МУТАГЕНЫ

МУТАГЕНЫ (лат. muta[re] изменять, менять + греч, gennao рождать, производить) — физические, химические и биологические факторы, способные вызвать наследственные, не связанные с явлением рекомбинации, изменения, т. е. мутации. Действие М. универсально для всех живых организмов. Биол, эффекты М. подразделяются на эффекты в соматических клетках, приводящие к возникновению синдромов поражения органов и тканей, и эффекты в зародышевых клетках, в результате чего возникают несущие мутацию гаметы. Следует отметить, что большое количество М. обладает канцерогенной активностью.

Эффективность мутагена зависит от его дозы и особенностей организма. Она количественно определяется путем сравнения с естественной частотой мутаций.

К физическим М. относят все виды ионизирующих излучений, УФ-из-лучение, температуру и др. Первое доказательство того, что физические факторы окружающей среды могут вызывать мутации, было получено в СССР в 1925 г. Г. А. Надсоном и Г. С. Филипповым, к-рые показали влияние рентгеновского излучения на наследственную изменчивость у дрожжей. В 1927—1928 гг. Меллер (Н. J. Muller) на Мутация). Эффект ионизирующего облучения зависит от фазы клеточного деления и интенсивности облучения.

УФ-излучение обладает значительно меньшей энергией, чем ионизирующее, и не способно вызывать ионизацию. Поэтому УФ-лучи легко поглощаются поверхностными тканями организмов и плохо проникают в глубоко лежащие ткани. Лишь у одноклеточных они легко достигают ядра клетки. Частота мутаций, вызываемых УФ-излучением, зависит от дозы, но только до определенного уровня, выше к-рого остается постоянной или даже снижается. Наибольшей мутагенной активностью обладают УФ-лучи с длиной волны 250—280 нм, т. е. в диапазоне волн, поглощаемых нуклеиновыми к-тами. Часть УФ-спектра способна вызывать эффект фотореактивации, состоящий в подавлении мутагенной эффективности активной его части или даже ионизирующих видов излучения. Мутагенное действие УФ-излучения при длине волны 250— 280 нм заключается в димеризации соседних тиминовых оснований или гидратации урацила и цитозина.

Помимо этих нарушений, УФ-лучи могут вызывать разрыв водородных связей между комплементарными нитями ДНК, появление внутри-и межмолекулярных сшивок в ДНК или между ДНК и белком. Увеличение частоты мутаций наблюдали и при УФ-облучении культуральной среды микроорганизмов, причем такая среда сохраняла свое мутагенное действие на протяжении нескольких часов после облучения. Это явление объясняют образованием свободных радикалов, активных соединений типа перекиси водорода и органических перекисей.

Способность хим. соединений вызывать генетические повреждения была установлена в 1942 г., когда И. А. Раппопорт в СССР и Ауэрбах (С. Auerbach) в Великобритании представили доказательства высокой мутагенной активности формалина, этиленимина и иприта, после чего мутагенная активность была обнаружена у многих хим. соединений. Высокой мутагенной активностью обладают нитросоединения: нитраты, нитриты, нитрозоамины. Мутагенная активность азотистой к-ты (HN02) обусловлена гл. обр. вызываемым ею дезаминированием аденина (А), гуанина (Г) и цитозина (Ц), что в конечном счете приводит к замене в молекуле ДНК одной комплементарной пары азотистых оснований на другую (Г — Ц^А — Т). Помимо этого, азотистая к-та способна вызывать аномальные сшивки в молекуле ДНК. В свою очередь, нитриты, вступая во взаимодействие со вторичными аминами, образуют высокотоксичные нитрозоамины. За высокую мутагенную активность многие нит-розосоединения — ]Ч-метил-]\т1-нитро-N-нитрозогуанидин, иприт, N-нитро-зо-1Ч-(метил)этил-мочевина, N-нит-розометилуретан, метилазооксимета-нол, диэтилнитрозоамин, нитрозоме-тилоксиамид, диэтилоксибутан, уретан — называют супермутагенами.

Высокой мутагенной активностью обладают соединения, способные переносить на молекулу ДНК алкильные группировки (метиловые, этиловые, пропиловые). Однако обладая высокой реакционной способностью, эти соединения легко реагируют с внеклеточными компонентами, и поэтому внутрь клетки попадает небольшое их количество по сравнению с содержанием этих алкилирующих агентов во внеклеточной среде. По числу активных группировок алкилирующие соединения делят на монофункциональные (этил-метансульфонат, диметилсульфат, этиленимин и др.), бифункциональные (азотистые и серные иприты) и полифункциональные (дихлорди-этил, метилдихлордиэтиламин).

В молекуле ДНК, кроме азотистых оснований, могут также алкилиро-ваться фосфатные группы рибонуклеотидов, вызывая тем самым разрывы хромосом и их структурные перестройки. По характеру генетического эффекта алкилирующие соединения относят к радиомиметикам, т. е. к соединениям, чей мутагенный эффект напоминает мутагенный эффект ионизирующего излучения.

Мутагенная активность перекисей определяется концентрацией в среде свободных радикалов: —OH, —H, — HO₂. Мутагенный эффект перекисей может быть усилен действием облучения светом видимой части спектра, УФ-облучением, кислородом, что способствует появлению в водной среде свободных радикалов. Фермент каталаза (КФ 1.11.1.6) снижает мутагенную активность перекисей, проявляя тем самым антимутаген-ные свойства. Однако природа мутагенной активности многих хим. соединений еще не установлена.

К М. относятся различные производные пуриновых и пиримидиновых оснований — бромурацил, ами-нопурин, аминоптерин, производные фолиевой к-ты. Ошибочно включенные в полинуклеотидную цепь аналоги азотистого основания в силу своей способности образовывать комплементарные пары, могут в конечном счете привести к искажению последовательности нуклеотидов в кодирующем триплете и тем самым к искажению смысла кодона (см. Генетический код).

Мутагенная активность биол, факторов наименее изучена, хотя факты мутагенности вирусов известны давно. Способностью вызывать разрывы хромосом обладают вирусы оспы, кори, ветряной оспы, эпидемическо-кого паротита и др. Нек-рые вирусы вызывают мутации за счет подавления активности системы репарации (см.). В связи с мутагенной активностью вирусов проблема вакцинации стала рассматриваться шире, чем раньше. Мутагенной активностью могут обладать различные токсины биол, природы, а также различные метаболиты (напр., перекиси, свободные радикалы и др.), к-рые называют аутомутагенами. Значительно модифицировать частоту возникновения мутаций у человека могут паразитирующие организмы.

Особую актуальность приобретает проблема загрязнения окружающей среды различными хим. соединениями, и в первую очередь мутагенами (см. дефолианты (см.), нек-рые из к-рых обладают высокой мутагенной активностью. Многие из этих соединений чрезвычайно устойчивы к хим. и биол, превращениям, в результате чего М. в окружающей среде будут циркулировать даже в том случае, если производство и применение этих соединений будет прекращено.

Источниками азотсодержащих М. могут быть минеральные и органические удобрения, бытовые сточные воды, промышленные отходы. В нек-рых продуктах питания оказывается избыточное количество нитратов, к-рые под воздействием бактерий превращаются в нитриты. В кислой среде желудка из нитритов легко образуются нитрозоамины, обладающие как сказано выше, мутагенным эффектом.

Нек-рые способы консервирования и стерилизации пищевых продуктов приводят к увеличению контакта человека с такими М., как формалин, пропилен, гликоголь, гекса-метилентетрамин, нитраты натрия и калия, эпоксидные смолы и хи-ноны, пероксиды, гидроксиалк ил-пероксиды и др.

Нет сомнения в том, что обычные лекарственные средства — производные тиазинового ряда, нек-рые сульфаниламиды, нейрофураны и др., особенно применяемые в больших дозах, обладают мутагенной активностью. Из антибиотиков наиболее сильными М. являются азасерин и биомицин. К сильным М. относятся алкалоиды, получаемые из таких высших растений, как Senecio, Crotalaria, Heliotropium и др. М. оказались многие дезинфицирующие средства — дихлорэтан, окись этилена, фенол, хлорамин Б, мертиолат и др.

Ежегодно в почву, воду и атмосферный воздух, в основном с отходами дерево перерабатывающей и бумажной промышленности, поступает много металлической ртути, к-рая под воздействием микроорганизмов превращается в обладающие мутагенной активностью метил- и диметил-ртуть. Мутагенным эффектом обладают такие отходы производства, как хлордибензофуран, триметил-фосфат, гексахлорбутадиол. М. являются также триэтиленмеланин, используемый в производстве резины, смол, целлофана; эпоксидные смолы и акролеин, используемые в производстве пластификаторов и растворителей; ацетальдегид — в производстве к-т и консервантов; гидразин и его производные — в производстве консервантов, фотохимикатов и т.д.; этиленимины и перекись водорода— в производстве высокореактивного хим. сырья и т. д. С выхлопными газами автомашин в окружающую среду поступают такие М., как свинец, окислы азота, ароматические углеводороды, триметилфосфат, к-рый добавляют в бензин. Следует отметить, что немутагенные сами по себе промышленные отходы могут вступать во взаимодействие с другими М., такими как соли тяжелых металлов, образуя мутагенные комплексы и смеси в высоких концентрациях.

Из 169 изученных коммерческих красителей волос окислительного типа, производимых в США, 150 (ок. 89%) вызывали мутации у бактерий. Среди изученных красителей для волос, производимых в Японии, М. оказалось ок. 82% . Мутагенное действие этих красителей усугубляется тем, что кожа является всасывающей поверхностью, а перед окраской волосы обрабатывают другим мутагеном — перекисью водорода. Красителями для волос пользуется ОК. 10% населения во многих странах мира, причем основными потребителями являются женщины в детородном возрасте.

В тех средних концентрациях, в к-рых ныне находятся в окружающей среде гербициды и пестициды, а в продуктах питания — пищевые добавки (см.) и др., они не оказывают прямого отрицательного действия на экспериментальных животных и человека. Однако, вступая в различного рода взаимодействия с другими соединениями, они могут формировать активные мутагенные комплексы.

Промышленные отходы, попав в биосферу, становятся элементами, к-рые определяют уровень естественного мутагенеза (см.). Учитывая изменения в биосфере, происходящие под влиянием технического прогресса, для всех организмов, кроме естественных и экспериментальных мутаций, следует выделить еще один тип — условно-естественные мутации, вызываемые измененной средой, созданной деятельностью человека.

Библиография: Дубинин Н. П. и Пашин Ю. В. Мутагенез и окружающая среда, М., 1978, библиогр.

Н. Д. Дубинин, В. А. Гуменюк.