МОРФИН

Морфин (Morphinum) — наркотический анальгетик; алкалоид опия. C₁₇H₁₉NO₃;

В медицинской практике обычно применяют морфина гидрохлорид (Morphini hydrochloridum; син.: Morphine hydrochloride, Morphinum hydrochloricum; ГФХ, сп. A); C₁₇H₁₉NO₃-HCl-3H₂O.

Белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок, слегка желтеющий при хранении; мол. масса 375,85. Медленно растворим в воде, трудно растворим в 95% этиловом спирте, очень мало растворим в хлороформе и эфире; не совместим со щелочами.

Основным эффектом Морфина является болеутоляющее действие, к-рое развивается при сохранении сознания. Под влиянием Морфина изменяется субъективная оценка боли и отношение к ней. При этом наблюдается изменение ряда параметров, характеризующих болевую реакцию: удлиняется период переносимости боли, ослабляются эмоционально-поведенческие реакции на боль; по нек-рым данным увеличивается порог восприятия боли. Аналгезия сопровождается изменениями в психической сфере: снижается самоконтроль, усиливается воображение; в ряде случаев возникает эйфория. При введении Морфина лицам, не испытывающим боль, чаще наблюдается дисфория (см.). Иногда развивается сонливость. Морфин более эффективен при продолжительных тупых болях, чем при острых, внезапно возникающих.

Болеутоляющий эффект М. обусловлен изменениями деятельности нейрональных систем разных уровней ц. н. с., принимающих участие в формировании ноцицептивных (болевых) реакций. Так, М. подавляет активность вставочных нейронов задних рогов спинного мозга, участвующих в проведении ноцицептивных афферентных сигналов. Этот эффект является результатом как прямого угнетающего влияния вещества на сегментарном уровне, так и изменения нисходящих влияний за счет действия М. на уровне продолговатого и среднего мозга, в частности на структуры центрального серого вещества и систему ядер шва. Изменения, происходящие под влиянием М. на лимбико-диэнцефальном уровне, могут служить причиной подавления эмоционально-негативной окраски боли и повышения ее переносимости. Изменения деятельности ц. н. с. под влиянием М. в значительной степени обусловлены его взаимодействием с опиатными рецепторами, эндогенными лигандами к-рых могут служить эндорфины и энкефалины (см. Опиаты эндогенные). Определенную роль в проявлении болеутоляющего эффекта М. играют моноаминергические системы мозга. Так, при снижении содержания катехоламинов и серотонина в ц. н. с. анальгетическое действие М. ослабляется.

У человека, а также у обезьян, собак и кроликов в действии Морфина на поведение преобладают явления угнетения, однако при этом повышаются реакции на тактильные, звуковые и световые раздражения, усиливаются сухожильные и вестибулярные рефлексы. У нек-рых животных (кошки, свиньи, овцы, лошади, льва, тигра, медведя, коровы, козы, осла) общая картина действия М. носит характер возбуждения.

Морфин оказывает угнетающее влияние на дыхание, при этом эффект возрастает пропорционально вводимой деве вещества. В терапевтических дозах М. вызывает нек-рое уменьшение минутного объема дыхания в основном за счет снижения его частоты, в то время как объем одиночного дыхания существенно не изменяется. Максимальное угнетение дыхания развивается через 7— 20 мин. после внутривенного введения терапевтической дозы М., а после внутримышечной и подкожной инъекции соответственно через 30 и 90 мин. Минутный объем дыхания остается сниженным в течение 4—5 час. При введении токсических доз М. наблюдается резкое сокращение легочной вентиляции, дыхание становится очень редким и поверхностным, развивается периодическое дыхание типа Чейна — Стокса.

Нарушение дыхания связано с прямым угнетающим влиянием М. на активность инспираторных нейронов дыхательного центра, понижением чувствительности этих нейронов к углекислоте, а также с изменением активирующего влияния ретикулярных структур на нейроны дыхательного центра и нарушением процессов кортикальной регуляции дыхания.

После введения М. наблюдается миоз, к-рый развивается в результате активации нейронов ядер глазодвигательных нервов, по-видимому, вследствие уменьшения нисходящих тормозных влияний на эти ядра. Атропин и другие м-холиноблокаторы устраняют миотический эффект М. Резкое сужение зрачков является дифференциально-диагностическим признаком острого отравления М. Однако при развитии глубокой гипоксии миоз сменяется расширением зрачков.

В ряде случаев Морфин может вызвать тошноту и рвоту. Эти явления обусловлены стимуляцией хеморецепторов пусковой зоны рвотного центра в продолговатом мозге. Рвотное действие М. предупреждается или купируется специфическими антагонистами наркотических анальгетиков, а также нейролептиками, обладающими выраженной способностью блокировать дофаминорецепторы. Существуют значительные различия в индивидуальной чувствительности к рвотному действию М.: у нек-рых лиц тошнота и рвота вообще не возникают, в то время как у других эти явления наблюдаются после каждого введения М. Наряду со стимулирующим влиянием на хеморецепторы пусковой зоны М. оказывает прямое угнетающее влияние на рвотный центр, в связи с чем рвотные средства при остром отравлении М. назначать нецелесообразно. В механизме возникновения тошноты и рвоты под влиянием М. определенную роль играют, очевидно, вестибулярные влияния. В частности, показано, что стимуляция вестибулярного аппарата у людей повышает частоту возникновения тошноты и рвоты после введения М. По-видимому, по этой причине М. вызывает тошноту и рвоту значительно чаще у пациентов, находящихся на амбулаторном режиме, чем у пациентов, находящихся на постельном режиме.

После однократного введения М. в терапевтической дозе температура тела у человека снижается.

Морфин стимулирует выделение антидиуретического гормона и в связи с этим понижает мочеотделение. Влияние М. на высвобождение адренокортикотропного гормона непостоянно. М. угнетает выделение фолликулостимулирующего, лютеинизирующего и тиреотропного гормонов. На выделение гормона роста практически не влияет. М. в терапевтических дозах вызывает гипергликемию.

При подкожном или внутримышечном введении Морфин в терапевтических дозах не вызывает существенных изменений АД и частоты сердечных сокращений у человека. Нек-рые гемодинамические эффекты, наблюдаемые после введения М., обычно связаны со снижением двигательной активности и развитием сна. При внутривенном введении М. наблюдается расширение резистивных сосудов при незначительном изменении АД. Сосудодвигательный центр обладает значительной устойчивостью к М. по сравнению с центром дыхания. М. не оказывает прямого влияния на мозговое кровообращение. Однако увеличение напряжения CO₂ в крови в связи с угнетением дыхания обусловливает расширение мозговых сосудов и повышение давления цереброспинальной жидкости. Последнее не отмечается в том случае, если нормальный уровень CO₂ поддерживается за счет искусственной вентиляции легких.

Под влиянием М. повышается тонус гладкой мускулатуры внутренних органов, что обусловлено взаимодействием вещества с рецепторами гладких мышц, чувствительными к М. Наблюдается сокращение сфинктеров жел.-киш. тракта (пилорического, илеоцекального, анального), повышение тонуса мускулатуры антральной части желудка, тонкого и толстого отделов кишечника вплоть до периодических спазмов, сопровождающихся нарушением перистальтических движений кишечника. Это ведет к резкому замедлению продвижения химуса по жел.-киш. тракту. Такая задержка, способствующая более полному всасыванию воды в кишечнике, а также уменьшение отделения желудочного и панкреатического соков и желчи приводят к уменьшению объема содержимого кишечника и увеличению его вязкости, что в свою очередь влечет за собой еще большее ослабление перистальтики кишечника. Результатом является развитие запора, к-рому способствует также подавление нормальных позывов к дефекации вследствие центрального действия М.

Морфин вызывает спазм мускулатуры желчевыводящих путей и сфинктера Одди, в связи с чем давление в общем желчном протоке может возрасти в 10—15 раз. М. повышает тонус и амплитуду сокращений мочеточников, особенно в нижней их трети, а также вызывает спазм сфинктера мочевого пузыря, что ведет к затруднению мочеиспускания.

М. в терапевтических дозах может повышать тонус мускулатуры бронхов; при наклонности к бронхоспазму это может вызывать нарушение вентиляции легких.

Влияние Морфина в анальгетической дозе на сократительную активность мускулатуры матки выражено мало. Ослабление сокращений и тонуса миометрия обычно наблюдается в случаях их чрезмерного повышения, напр, в результате применения маточных средств.

М. усиливает действие средств для наркоза, снотворных и местноанестезирующих средств.

При внутримышечном введении 0,01 г М. максимальная концентрация его в плазме отмечается через 10—20 мин. и составляет 0,08— 0,09 мкг /мл.

При приеме внутрь 0,01 г М. его концентрация в плазме в 5—7 раз ниже, чем при парентеральном введении. При внутривенном введении концентрация М. в плазме очень высока, однако вследствие энергичного связывания, перераспределения и выведения через 15 мин. содержание М. в плазме становится ниже, чем при подкожном или внутримышечном введении его в той же дозе. Время полувыведения М. из организма при внутривенном введении составляет ок. 1,5 час. Умеренная аналгезия наблюдается при концентрации свободного М. в плазме 0,05 мкг/мл.

В плазме М. находится в ионизированной форме. Нек-рое количество его связано с гамма-глобулинами, более значительное — с альбуминами. При низком содержании в плазме белков в связанной с ними форме находится ок. 9% М., при высоком содержании — ок. 35%. У лиц, толерантных к М., количество связанного с белками М. увеличивается. При недостаточной функции почек и печени количество связанного М. меньше. Снижение pH плазмы сопровождается уменьшением связывания М. с белками и наоборот. У лиц старше 55—60 лет наблюдается более высокое содержание свободного М. в плазме, что может служить одной из причин большей чувствительности пожилых людей к М.

Свободный Морфин быстро покидает кровяное русло и накапливается в основном в паренхиматозных органах — почках, легких, печени, селезенке. Концентрация М. в скелетных мышцах ниже, однако, представляя значительную массу, скелетные мышцы также являются одним из основных депо М.

В мозговой ткани содержание М. невелико. Так, при внутривенном введении концентрация М. в мозге кролика в период аналгезии составляет ок. 1/20 от концентрации в плазме, что свидетельствует об относительно невысокой проницаемости М. через гематоэнцефалический барьер. Возможно также, что он быстро выводится из мозговой ткани.

Через плацентарный барьер М. проникает легко. Через 24 часа после введения М. его концентрация в тканях значительно снижается. Однако, используя высокочувствительные методы, можно обнаружить М. или его метаболиты в моче даже через несколько дней после введения.

Основным путем инактивации М. в организме является конъюгация с гиалуроновой к-той с образованием морфин-3-глюкуронида. Нек-рые количества М. подвергаются также N-деметилированию.

Морфин выводится из организма гл. обр. путем клубочковой фильтрации через почки преимущественно в виде морфин-3-глюкуронида, частично — в свободном виде. В течение суток выделяется ок. 90% от введенной дозы. В условиях эксперимента установлена активная секреция дегидроморфина в проксимальной части почечных канальцев. Нек-рое количество конъюгатов М. обнаруживается в желчи. 7—10% от введенной дозы М. выделяется через жел.-киш. тракт, поступая в просвет кишечника в основном с желчью.

Применяют Морфин в качестве болеутоляющего средства при травмах и заболеваниях, сопровождающихся сильными болями (инфаркт миокарда, злокачественные новообразования и др.), при подготовке к операциям и в послеоперационном периоде. В анестезиологической практике М. иногда используют для обезболивания во время хирургических операций, вводя его внутривенно в больших дозах (0,001—0,01 г/кг) при искусственной вентиляции легких. Для обезболивания родов М. обычно не применяют, т. к. он проникает через плацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания у новорожденного.

М. применяют для купирования сильной одышки, возникающей при острой левожелудочковой недостаточности и отеке легких.

В рентгенологической практике Морфин используют для повышения тонуса, усиления перистальтики и ускорения опорожнения желудка при исследовании желудка и двенадцатиперстной кишки, а также для повышения тонуса сфинктера Одди при исследовании желчного пузыря.

Назначают М. подкожно и внутримышечно по 1 мл 1% р-ра, внутрь — по 0,01—0,02 г на прием. Иногда М. вводят внутривенно. Детям старше 2 лет назначают в зависимости от возраста по 0,001—0,005 г на прием. Высшие дозы для взрослых (внутрь и под кожу): разовая 0,02 г, суточная 0,05 г. Детям в возрасте до 2 лет М. не назначают.

При применении М. возможны угнетение дыхания, тошнота, рвота, запор. При повторном назначении М. развиваются явления привыкания, или толерантности (см. Морфинизм).

Клиническая картина острого отравления Морфином и принципы оказания помощи при нем такие же, как и при отравлении другими наркотическими анальгетиками (см. Аналгезирующие средства).

Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,01 г и ампулы, содержащие по 1 мл 1% р-ра. Хранят порошок в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла, таблетки и ампулы — в защищенном от света месте.

Морфин в судебно-медицинском отношении

Суд.-мед. экспертиза производится при острых отравлениях и морфинизме. Острые отравления М. встречаются при его передозировке, ошибочном введении вместо других лекарственных средств или в суицидальных целях.

Смертельная доза М. для взрослого 0,1—0,5 г. При морфинизме вследствие развития привыкания смертельные дозы могут возрастать до 3—4 г (в сутки). При суд.-мед. исследовании трупа в случае отравления М. наблюдаются разлитые обильные сине-багрового цвета трупные пятна, сужение зрачков (сохраняется не всегда), венозное полнокровие внутренних органов, цианоз слизистых. При гистологическом исследовании внутренних органов также отмечаются признаки циркуляторных расстройств (явления полнокровия, субсерозные кровоизлияния и т. д.).

Морфин длительное время не разрушается в тканях и органах, поэтому при судебно-химическом исследовании его можно обнаружить даже через несколько месяцев после захоронения. На судебно-химический анализ направляют желудок, части тонкого кишечника с содержимым, печени, селезенки, почки, легких, головного и спинного мозга, кровь и мочу.

Качественное обнаружение М. в биол, материале производится с помощью ряда реактивов, дающих с М. цветные реакции. Реактив Марки (для алкалоидов опия) — р-р формальдегида в конц. серной к-те — дает с М. красно-фиолетовое окрашивание; этой реакцией удается обнаружить до 0,05 мкг вещества в пробе. Реактив Манделина, представляющий р-р ванадата натрия в конц. серной к-те, дает с М. фиолетовое окрашивание, переходящее в бледно-розовое. Для отличия М. от кодеина и других морфиноподобных веществ (кроме героина) можно использовать реакцию с хлоридом окисного железа; при добавлении этого реактива к нейтральным р-рам исследуемых веществ в случае наличия в них М. появляется синее окрашивание. Количественное определение М. производится методом колориметрии (см.).

Библиография: Вальдман А. В. Нейрофармакология наркотических анальгетиков, Л., 1972; Вальдман А. В. и Игнатов Ю. Д. Центральные механизмы боли, Л., 1976; Клиническая фармакология, под ред. В. В. Закусова, с. 126, М., 1978; Швайкова М. Д. Токсикологическая химия, с. 203, М., 1975; Agonist and antagonist action of narcotic analgesic drugs, ed. by Kosterlitz a. o., Baltimore, 1973; LasagnaL. The clinical evaluation of morphine and its substitutes as analgetics, Pharmacol. Rev., v. 16, p. 47, 1964; Lewis J. W., Bentley K. W, a. Cowan A. Narcotic analgesics and antagonists, Ann. Rev. Pharmacol., v. 11, p. 241, 1971; Narcotic drugs, ed. by D. H. Clouet, N. Y., 1971; The pharmacological basis of therapeutics, ed. by L. S. Goodman a. A. Gilman, p. 245, N. Y., 1975; Reynolds A. K. a. Randall L. D. Morphine and allied drugs, Toronto, 1957.

B. В. Чурюканов; E. 3. Бронштейн (суд. мед.).