МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (Diuretica, син.: диуретические средства, диуретики) — лекарственные средства, увеличивающие выделение почками ионов натрия и воды и вызывающие в связи с этим уменьшение содержания жидкости в тканях и серозных полостях организма.

Общепринятой классификации Мочегонных средств нет. Их классифицируют по разным признакам (в зависимости от хим. строения, особенностей вызываемого эффекта и механизма действия).

По особенностям вызываемого эффекта Мочегонные средства делят на салуретики, калийсберегающие и осмотические. Салуретики усиливают выделение из организма ионов натрия, калия и др. К ним относят: 1) производные сульфамоилантраниловой к-ты, напр. лекарственных растений (см.) — хвоща полевого, ортосифона, толокнянки и др.

Основным и практически важным эффектом М. с. является увеличение выделения ионов натрия (табл.). Высокоэффективные М. с. (фуросемид и этакриновая к-та) увеличивают выделение ионов натрия до 25% от профильтрованного в клубочках количества (фильтрационного заряда натрия), тогда как в норме экскретируемая фракция составляет менее 1% величины фильтрационного заряда этого иона. При введении внутрь действие этих М. с. развивается в течение первого часа и продолжается в течение 4—9 час. При внутривенном введении их действие развивается через несколько минут и продолжается в течение 1,5—3 час. Производные бензотиадиазина при приеме внутрь оказывают эффект через 1—2 часа и действуют в течение 10—12 час. Они увеличивают экскретируемую фракцию натрия до 8%. Натрийуретический эффект у хлорталидона более длителен, чем у бензотиадиазинов. Клопамид по натрийуретическому эффекту превышает бензотиадиазины и по эффективности близок к фуросемиду. Ртутные диуретики увеличивают экскретируемую фракцию натрия до 20%. Однако в настоящее время они почти утратили свое практическое значение в связи с высокой токсичностью.

Одновременно с выделением натрия М. с. способствуют выделению других ионов. Так, многие салуретики усиливают выведение из организма ионов калия, что может приводить к явлениям гипокалиемии (см.). При этом усиление калийуреза происходит в результате пассивных процессов в дистальном канальце: большое количество нереабсорбированного натрия достигает дистального канальца и обменивается на секретируемый в просвет канальца калий. Кроме того, нек-рые М. с. повышают отрицательный электрический потенциал в просвете канальца. Вследствие этого положительно заряженные ионы калия переходят из внутренней среды канальцевых клеток в просвет нефрона, имеющий повышенный отрицательный потенциал, и, т. о., потери калия с мочой возрастают. Калийсберегающие диуретики уменьшают выделение калия с мочой, и в связи с этим их часто применяют в сочетании с фуросемидом и бензотиадиазинами для устранения нежелательного гипокалиемического действия последних.

Все М. с. в той или иной степени усиливают выделение ионов хлора и при длительном применении могут способствовать развитию гипохлоремического ацидоза (см.) и ослаблению диуретического эффекта.

Нек-рые М. с., в частности производные бензотиадиазина, активно секретируются клетками канальцевого эпителия и конкурентно тормозят секрецию мочевой к-ты. При этом также повышается ее реабсорбции в канальцах. В результате содержание мочевой к-ты в крови может возрастать. Действие бензотиадиазинов, а также фуросемида может сопровождаться гипергликемией. Большинство М. с. увеличивает активность ренина плазмы крови вследствие уменьшения объема внеклеточной жидкости, а также, вероятно, вследствие стимуляции зоны плотного пятна (macula densa) в дистальном канальце большим количеством проходящих по нефрону ионов хлора и натрия. Оба механизма приводят к повышенному выбросу ренина в кровь клетками юкстагломерулярного аппарата почки. Таким эффектом обладают фуросемид, этакриновая к-та, органические соединения ртути, бензотиадиазины, спиронолактон. Маннит снижает секрецию ренина почками.

Механизмы действия М. с. можно рассматривать в трех аспектах: с точки зрения действия препаратов на различные отделы нефрона, по влиянию на биохим, процессы в почке и с точки зрения влияния на проницаемость отдельных клеточных мембран стенки канальца и межклеточных промежутков, к-рые определяют потоки ионов через стенку канальца.

Так наз. петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая к-та) действуют на всем протяжении толстого восходящего отдела петли Генле, расположенного в корковом и мозговом слое почки. В петле Генле эти препараты угнетают активный транспорт ионов хлора, что является причиной диуретического эффекта, т. к. вместе с ионами хлора выделяется большое количество ионов натрия. Другие М.С. тоже могут влиять на реабсорбцию ионов в петле Генле, но они действуют либо не на всем ее протяжении, как бензотиадиазины, либо их эффект выражен слабее. Фуросемид и этакриновая к-та могут расширять сосуды почки и вызывать перераспределение почечного кровотока, что сопровождается уменьшением гипертоничности мозгового слоя. Тем не менее изменения гемодинамики не являются основной причиной натрийуреза. Предполагают, что нек-рые биохим, механизмы, напр, ингибирование Na+-, K+-зависимой аденозинтрифосфатазы и гликолиза в тканях почки, могут лежать в основе снижения активного транспорта ионов стенкой канальца.

Производные бензотиадиазина, клопамид и хлорталидон в отличие от фуросемида и этакриновой к-ты оказывают эффект лишь на кортикальный сегмент петли Генле, где подавляют транспорт ионов хлора и не оказывают влияния на отдел петли Генле в мозговом слое почки. Возможно, поэтому их диуретический эффект выражен слабее, чем у предыдущей группы М. с. Производные бензотиадиазина могут действовать и на проксимальный отдел нефрона, где они ингибируют карбоангидразу и за счет этого усиливают выделение с мочой гидрокарбонатов и фосфатов.

Ингибиторы карбоангидразы снижают реабсорбцию гидрокарбоната натрия в проксимальном канальце, понижают секрецию водородных ионов в просвет канальца, на к-рые в обычных условиях обмениваются реабсорбируемые ионы натрия. Ингибиторы карбоангидразы увеличивают выделение с мочой гидрокарбонатов и фосфатов. Секреция водородных ионов снижается в нек-рой степени и в дистальном канальце, что способствует развитию мочегонного эффекта. Механизм угнетения карбоангидразы этими препаратами окончательно не установлен. Предполагают, что диакарб и аналогичные ему соединения стимулируют аденилциклазу; это приводит к торможению карбоангидразы.

Органические соединения ртути действуют на толстый восходящий отдел петли Генле и уменьшают в нем активный транспорт ионов хлора. Однако этот эффект у ртутных диуретиков выражен слабее, чем у фуросемида и этакриновой к-ты. Значительный натрийуретический эффект ртутных диуретиков можно объяснить их действием на всем протяжении нефрона, включая проксимальный каналец. В этом отделе нефрона они увеличивают проницаемость стенки канальца для ионов и воды, очевидно, в результате повышения проницаемости межклеточных промежутков, что приводит к снижению реабсорбции. Биохим, механизм действия ртутных диуретиков состоит в блокировании сульфгидрильных групп ферментов, обеспечивающих активный транспорт ионов. Те же механизмы, очевидно, лежат и в основе токсического действия препаратов этой группы.

Ксантиновые диуретики вызывают умеренный натрийурез благодаря увеличению доставки натрия и воды из проксимального отдела нефрона в дистальный. Это может быть следствием увеличения клубочковой фильтрации, к-рое наблюдается при действии ксантинов, а также возрастания кровотока по перитубулярным капиллярам в проксимальном канальце. Т. о., основным в механизме действия М. с. данной группы следует считать их влияние на кровообращение в почке, хотя нельзя исключать и их прямого ингибирующего эффекта на реабсорбцию натрия в проксимальном канальце. Очевидно также, что ксантиновые диуретики могут действовать на процессы транспорта ионов путем блокирования фермента фосфодиэстеразы.

Калийсберегающие М. с. действуют в области собирательных трубок. Они усиливают выделение натрия с мочой, одновременно снижая выделение ионов калия и водорода. По механизму действия эти М. с. разделяют на две группы. В одну из них включают спиронолактон, к-рый является структурным аналогом и конкурентным антагонистом альдостерона (см.). Он конкурентно ингибирует рецепторы альдостерона в протоплазме клеток собирательных трубок, в связи с чем действие альдостерона прекращается и проницаемость для натрия обращенной в просвет канальца (люменальной) клеточной мембраны снижается. Ионы натрия не могут входить в канальцевую клетку и реабсорбироваться. Калийсберегающие М. с. другой группы (триамтерен, амилорид) являются неконкурентными антагонистами альдостерона и непосредственно уменьшают проницаемость люменальной клеточной мембраны для натрия. В отличие от спиронолактона их эффект сохраняется при отсутствии альдостерона. Уменьшение выделения ионов калия и водорода с мочой происходит в результате снижения отрицательного внутриканальцевого потенциала.

Осмотические диуретики, профильтровавшись в клубочках и накапливаясь в канальцах, повышают в них осмотическое давление и препятствуют реабсорбции воды гл. обр. в проксимальном канальце. Кроме того, в проксимальном канальце увеличиваются межклеточные промежутки и возрастает поток жидкости из интерстиция внутрь канальца. Снижение секреции ренина юкстагломерулярным аппаратом почки при действии этих М.С. приводит к расширению приводящих артериол и повышению давления в клубочках, вследствие чего фильтрация увеличивается. Повышается кровоток через мозговой слой.

Диуретический эффект могут вызывать нек-рые вещества, не относящиеся к М. с. Так, напр., при отеках, обусловленных сердечной недостаточностью, диуретический эффект вызывают сердечные гликозиды. Повышение диуреза наблюдается также под влиянием веществ (альбумин, декстраны), способствующих развитию гиперволемии.

Показания и противопоказания к применению.

М. с. применяют при застойных явлениях в малом и большом круге кровообращения, обусловленных сердечно-сосудистой недостаточностью, при нефритах, циррозах печени с явлениями портальной гипертензии и при других состояниях, сопровождающихся развитием отечного синдрома. Поскольку при развитии отечного синдрома задержке воды предшествует задержка натрия, мочегонные средства, первично повышая выделение натрия, вторично способствуют выведению воды и уменьшают отеки.

М. с. применяют также для лечения гипертонической болезни и симптоматических гипертоний. С этой целью применяют гл. обр. производные бензотиадиазина, калийсберегающие препараты и М. с., действующие в области петли Генле. Их гипотензивный эффект обусловлен снижением периферического сосудистого сопротивления вследствие понижения содержания натрия и воды ' в сосудистой стенке и уменьшения степени ее гидратации. Другой причиной снижения АД является гиповолемия, наступающая вследствие потери натрия и воды. В качестве гипотензивных средств используют гл. обр. бензотиадиазины и антагонисты альдостерона.

Высокоактивные и быстродействующие М. с. (напр., фуросемид) используют для форсированного диуреза при острых отравлениях различными лекарственными препаратами и ядами. Применение М.С. показано после операций с искусственным кровообращением и гемодилюцией.

Нек-рые М. с., напр, блокаторы карбоангидразы, производные бензотиадиазина и мочевину, применяют для лечения глаукомы. Для лечения острого отека мозга в качестве средств дегидратационной терапии (см.) используют осмотические диуретики и фуросемид. Для профилактики острой почечной недостаточности, особенно при ишемии почки, применяют маннит и фуросемид, к-рые вызывают усиление тока жидкости по канальцам и тем самым препятствуют обструкции просвета канальца продуктами распада ишемизированных клеток. Производные бензотиадиазина применяют для лечения несахарного диабета, т. к. они уменьшают жажду и способствуют уменьшению полиурии. Механизм этого парадоксального явления еще не вполне ясен.

М. с. противопоказаны при гипотонии, явлениях дегидратации и гиповолемии. Прочие противопоказания к назначению М. с. во многом индивидуальны для отдельных групп препаратов. Так, блокаторы карбоангидразы противопоказаны при явлениях ацидоза, а калийсберегающие М. с.— при явлениях гиперкалиемии и т. д. Большинство М. с. нельзя применять при выраженных поражениях печени. При тяжелой почечной недостаточности, сопровождающейся резким снижением клубочковой фильтрации, не применяют ртутные М. с., тиазидовые производные, верошпирон, мочевину.

Побочное действием, с. связано в основном с их способностью усиливать экскрецию тех или иных ионов. Так, многие препараты, особенно из числа салуретиков, вызывают гипокалиемию, к-рая проявляется гл. обр. мышечной слабостью, изменениями ЭКГ. При выраженной гипокалиемии возможны также аритмии сердца, нарушения функций почек. Для профилактики и купирования явлений гипокалиемии следует назначать препараты калия. Кроме того, для профилактики гипокалиемии следует назначать диету, богатую калием (картофель, морковь, свекла, абрикосы и др.), и салуретики в комбинации с калийсберегающими М.С. Нек-рые М. с. могут вызывать гипохлоремический алкалоз, при развитии к-рого назначают аммония хлорид и калия хлорид. При длительном применении фуросемида и производных бензотиадиазина возможно обострение латентно протекающей подагры вследствие повышения содержания мочевой к-ты в крови, а также декомпенсация сахарного диабета. При применении калийсберегающих М.С. возможны явления гиперкалиемии, к-рая устраняется чередованием приемов препаратов этой группы с салуретиками.

Таблица. Изменение ионного состава мочи и максимальная экскреция натрия при действии основных мочегонных средств

Библиография:

Берхин Е. Б. Мочегонные средства, М., 1967, библиогр.;

Виноградов А. В. Современные вопросы терапевтического применения мочегонных средств, Кардиология, т. 14, № 7, с. 97, 1974; Лебедев А. А. и Кантария В. А. Диуретики, Куйбышев, 1976, библиогр.; Наточин Ю. В. Клеточные механизмы действия диуретиков, Кардиология, т. 13, № 8, с. 5, 1973, библиогр.; Jacobson H. R. а. Коkkо J. P. Diuretics, Ann. Rev. Pharm. Toxicol., v. 16, p. 201, 1976; The pharmacological basis of therapeutics, ed. by L. S. Goodman a. A. Gilman, p. 817, N. Y. a. o., 1975.

А. А. Лебедев.