ГИПОТАЛАМИЧЕСКИЕ НЕЙРОГОРМОНЫ

Гипоталамические нейрогормоны (лат. hypothalamicus; нейрогормоны) — группа гормонов пептидной природы, секретируемых гипоталамусом в портальные сосуды аденогипофиза и стимулирующих или угнетающих выделение тройных гормонов гипофиза. Гипоталамические нейрогормоны участвуют в регуляции всех жизненно важных биол, функций (рост и развитие организма, деятельность желез внутренней секреции) и, кроме того, обеспечивают взаимодействие высших отделов ц. н. с. и эндокринной системы. Гипоталамические нейрогормоны называют также рилизинг-факторами или рилизинг-гормонами (англ. release освобождать). Для обозначения отдельных представителей этой группы гормонов чаще используют название «рилизинг-фактор» (напр., Гипоталамический нейрогормон, стимулирующий освобождение тиреотропного гормона гипофиза, называют тиреотропин-рилизинг-фактором). В 1974 г. предложены новые термины для обозначения этих гормонов: «либерины» — для стимуляторов освобождения и «статины» — для ингибиторов освобождения гипофизарных гормонов.

Классификация Гипоталамических нейрогормонов основана на так наз. унитарной концепции, к-рая заключается в том, что один Г. н. стимулирует (или угнетает) освобождение одного соответствующего гормона гипофиза. Получены доказательства наличия в гипоталамусе семи стимуляторов и трех ингибиторов секреторной функции гипофиза: АКТГ-рилизинг-фактор (КРФ) — кортиколиберин; тиреотропин-рилизинг-фактор (ТРФ) — тиролиберин; рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (ЛРФ) — люлиберин; рилизинг-фактор фолликулостимулирующего гормона (ФСГ-РФ)— фоллиберин; соматотропин-рилизинг-фактор (ЦРФ) — соматолиберин; пролактин-рилизинг-фактор (ПРФ)— пролактолиберин; рилизинг-фактор меланоцитстимулирующего гормона (МРФ) — меланолиберин; пролактин-ингибирующий фактор (ПИФ)— пролактостатин; ингибирующий фактор меланоцитстимулирующего гормона (МИФ) — меланостатин; соматотропин-ингибирующий фактор (СИФ)— соматостатин.

Исследования химической природы Г. н., начатые более 20 лет назад, привели к выяснению структуры только трех гормонов этой группы: ТРФ, ЛРФ и СИФ (соматостатина). Указанные соединения, получаемые синтетическим путем, представляют собой олигопептиды, состоящие из 3, 10 и 14 аминокислот:

Структуры ТРФ и ЛРФ имеют общие черты: на N-конце этих пептидов находится остаток пироглутаминовой к-ты, а на C-конце амидная группировка. В отличие от ТРФ и ЛРФ, N- и C-концевые группы соматостатина свободны. Остальные Г. н. получены лишь в частично очищенном виде, поэтому их хим. природа полностью не установлена. Трудности выделения и изучения Г. н. связаны с ничтожно малым (нанограммовым) содержанием этих веществ в гипоталамусе и недостаточной специфичностью методов определения биол, активности некоторых из них. Обычно об активности Г. н. судят по количеству определяемого радиоиммунологически гипофизарного гормона, который освобождается в среду или кровь в ответ на введение Г. н. in vitro или in vivo. Сверхчувствительные радиоиммунол. системы используются для определения содержания самих Г. н. в крови и моче.

Установление пептидной природы Гипоталамических нейрогормонов помогает выяснению механизма их образования и распада. Относительно ТРФ известно, что этот трипептид синтезируется в гипоталамусе нерибосомальным путем из аминокислотных предшественников в присутствии АТФ и специфического SH-фермента, названного ТРФ-синтетазой, или системы ферментов. Аналогичные данные получены и в отношении образования ЛРФ, СРФ и ПРФ. Однако вопросы ферментативного механизма образования Г. н. и его регуляции мало изучены и нуждаются в дальнейших исследованиях. Предполагается, что местом образования этих гормонов могут служить нервные окончания («синаптосомы»), в которых обнаружены также биогенные амины, стимулирующие выделение указанных гормонов из нейросекреторных клеток в капилляры портальной системы. Биогенные амины наряду с гормонами периферических эндокринных желез, действующих на гипоталамус по принципу обратной связи, рассматривают как регуляторы секреции и синтеза Г. н. Мало еще известно об основных путях, посредством которых Г. н. инактивируются и выводятся из организма. Быструю потерю активности ТРФ под действием плазмы человека и некоторых животных связывают гл. обр. с ферментативным отщеплением C-концевой амидной группы. К ферментам метаболизма Г. н. (в зависимости от особенностей их структуры) можно отнести как классические экзо- и эндопептидазы, так и протеолитические ферменты особой специфичности (напр., пироглутамилпептидазу, к-рая отщепляет N-концевой остаток пироглутаминовой к-ты в ТРФ и ЛРФ, инактивируя их).

Г. н., как правило, видонеспецифичны. Под действием этих гормонов (in vivo) у человека и различных животных происходит быстрое и значительное увеличение концентрации соответствующих гормонов в плазме. Так, после внутривенного введения нанограммовых доз ТРФ и ЛРФ крысам, предварительно обработанным эстрогенами и прогестероном, стимулирующий эффект обнаруживается уже через 3 мин., через 5—10 мин. достигает максимума (увеличения в 3—20 раз) и через 40—60 мин. исчезает. В различных системах in vitro Г. н. активны при концентрации 10^-6 — 10^-8 моля. Действие этих гормонов направлено непосредственно на аденогипофизарные клетки, причем их интактность — необходимое условие для проявления гормонального эффекта; стимуляции освобождения гормонов из изолированных клеточных гранул и гомогената гипофиза не происходит. Исследования, проведенные с синтетическими препаратами Г. н., показали, что ТРФ вызывает увеличение освобождения не только тиротропина, но и пролактина, ЛРФ — выделение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, СИФ угнетает секрецию соматотропина и тиротропина и, кроме того, обладает способностью ингибировать освобождение гормонов поджелудочной железы — инсулина и глюкагона. Эти данные противоречат унитарной концепции. Возможно, что множественный характер действия Г. н. является следствием определенного функционального состояния аденогипофизарных рецепторов, к-рое в свою очередь зависит от экспериментальных или патологических условий (особенно от концентрации циркулирующих в крови гормонов). По-видимому, именно функциональное состояние рецепторов определяет ответ гипофиза на тот или иной стимул.

Установлено влияние Г. н. не только на секрецию гипофизарных гормонов, но и на их биосинтез. Предполагается, что Г. н. избирательно взаимодействуют с элементами рецептора, локализованного в плазматических мембранах аденогипофизарных клеток. В результате такого взаимодействия происходят конформационные изменения в гормоно-рецепторном комплексе, его перестройка или диссоциация, приводящие в дальнейшем к изменению активности некоторых ферментных систем мембраны, в т. ч. и аденилциклазы. Активизация указанных ферментных систем может вызвать диссоциацию связанного с мембранами комплекса ионов Ca²⁺ — АТФ, что приводит к освобождению ионов Ca²⁺ и субстрата аденилциклазы— АТФ. Образующийся циклический АМФ (цАМФ) служит посредником в дальнейшей передаче гормонального сигнала, направленного скорее всего одновременно на изменение освобождения и синтеза соответствующего гормона гипофиза. цАМФ действует через активацию цАМФ-зависимых протеинкиназ, осуществляющих фосфорилирование различных структур. Так, фосфорилирование белков рибосом может приводить к ускорению синтеза секретируемого гормона. Фосфорилирование некоторых структур мембран секреторных гранул и плазматических мембран, которые немедленно включаются в секреторный процесс, сопровождается слиянием указанных мембран и освобождением секреторного белка посредством экзоцитоза. Можно предположить, что в результате модификации клеточных мембран, происходящей под действием Г. н., увеличивается внутриклеточная концентрация ионов кальция либо за счет усиления экзогенного проникновения их в клетку, либо за счет освобождения этого иона из его мембранных комплексов. Ионам кальция отводится решающая роль в запуске секреторных процессов. По-видимому, механизм ингибиторного действия соматостатина на секрецию некоторых пептидных гормонов в двух различных эндокринных структурах (гипофизе и поджелудочной железе) включает устранение из секреторного процесса иона кальция посредством связывания его с тетрадекапептидом или вследствие существования антагонизма между ионом кальция и этим пептидом.

Изменение секреции Г. н. влияет на биосинтез и выделение передней долей гипофиза соответствующих тройных гормонов. Это находит свое клин, выражение в развитии ряда заболеваний — гипотиреоза (см.) и др.

Исследования биологических и фармакологических свойств Г. н. показали, что эти гормоны являются мощными и нетоксичными стимуляторами выделения аденогипофизарных гормонов. Препараты ТРФ и ЛРФ применяются в основном как средство для оценки функционального состояния гипофиза, а также с целью дифференциальной диагностики: для выяснения локализации нарушений на уровне гипофиза или гипоталамуса. Кроме того, определение динамики секреции гипофизарных гормонов под действием Г. н. позволяет получать дополнительные характеристики функций периферических эндокринных желез. Эффективность использования Г. н. в качестве лечебного средства окончательно не установлена. Побочного действия Г.н. не выявлено.

Особое внимание уделяется поискам синтетических аналогов ЛРФ, являющихся конкурентными ингибиторами этого Гипоталамического нейрогормона. Предполагается, что с помощью этих соединений окажется возможным подавление овуляции у человека и тем самым осуществление контроля за рождаемостью.

См. также Гипофиз.

Библиография: Юдаев Н. А. и Евтихина 3. Ф. Современные представления о гипоталамических рилизинг-факторах, в кн.: Совр. вопр, эндокринол., под ред. Н. А. Юдаева, в. 4, с. 8, М., 1972, библиогр.; Pоlkers К. а. о. Chemistry and biosynthesis of the hypothalamic releasing and inhibiting neurohormones, Angew. Chemie, v. 12, p. 255, 1974; Sсhallу A. V., Arimura A. a. Kastin K. J. Hypothalamic regulatory hormones, Science, v. 179, p. 341, 1973, bibliogr.; Vale W. a.o. Effects of somatostatin on the secretion of thyrotropin and prolactin, Endocrinology, v. 95, p. 968, 1974, bibliogr.

3. Ф. Утешева.