ГИПОПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ
Описание
Гипопластическая анемия (греч. hypo- + plasis формирование, образование; анемия; син.: апластическая анемия, арегенераторная анемия, геморрагическая алейкия, миелопарез, миелофтиз, панмиелофтиз, прогрессирующая гипоцитемия) — заболевание системы крови, характеризующееся угнетением кроветворной функции костного мозга и проявляющееся недостаточным образованием эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов (пангемоцитопенией) или только одних эритроцитов (парциальная Гипопластическая анемия, эритробластофтиз).
Содержание
Классификация
Различают врожденные (конституциональные) и приобретенные формы Гипопластической анемии. Врожденные Гипопластические анемии встречаются сравнительно редко. В зависимости от характера угнетения кроветворения выделяют формы с поражением всех трех ростков (истинная Г. а.) или только эритропоэза (парциальная Г. а.). Иногда выделяют Г. а. с гемолитическим компонентом, но некоторые авторы считают, что она представляет собой гипопластическую стадию пароксизмальной ночной гемоглобинурии (см. Гемолитическая анемия).
История
В 1888 г. П. Эрлих описал заболевание у молодой женщины, при к-ром остро развилась кровоточивость, лихорадка, глубокая анемия и лейкопения (тромбоциты в то время не подсчитывали); на вскрытии отсутствовали признаки кроветворения в костном мозге, что П. Эрлих объяснял первичным угнетением его функции. Термин «апластическая анемия» впервые предложил Шоффар (А. М. Chauffard, 1904). В дальнейшем была выделена апластическая анемия типа Эрлиха, при к-рой наряду с неуклонно прогрессирующей панцитопенией, нередко осложненной сепсисом, резко выраженными геморрагиями и некротическими явлениями, гистологически в костном мозге не выявлялись признаки кроветворения; болезнь наблюдалась у лиц в возрасте от 18 до 20 лет. Сходное заболевание под названием «геморрагическая алейкия» описал Франк (Е. Frank, 1915). С введением в практику в 1927 г. М. И. Аринкиным пункционного исследования костного мозга появилась возможность отличать истинные Гипопластические анемии от панцитопений, обусловленных лейкозным или метастатическим поражением костного мозга. В отечественной литературе первые описания Г. а. под названием «клинико-гематологический синдром» принадлежат Г. П. Хосроеву (1913). Г. а. как отдельной нозологической форме посвящены работы X. X. Владоса (1937), Е. А. Кост (1952), И. А. Кассирского и Г. А. Алексеева (1962), Ф. Э. Файнштейна (1965), Г. С. Мухамедзяновой (1970) и др.
Статистика детально не изучена. По статистическим данным московских прозектур, частота Г. а. составляла в 1928—1932 гг. 0,009%, в 1945—1950 гг. 0,13%, в 1951 — 1956 гг. 0,25%. В США (по данным штата Калифорния, 1967) заболеваемость Г. а. составляла 2 случая на 1 млн. чел., или 1:400000 — 1 : 700 000. Выраженной зависимости заболеваемости от пола, возраста и этнической принадлежности не установлено.
Этиология
Гипоплазия кроветворения может быть обусловлена воздействием разнообразных внешних факторов, которые принято делить на две группы: 1) факторы с облигатным миелотоксическим эффектом, пропорциональным величине дозы,— ионизирующая радиация, бензол и его производные (развивается бензольная анемия), противоопухолевые препараты (хлорэтиламины; фосфорамиды; антиметаболиты — антагонисты фолиевой к-ты, аналоги пуринов, пиримидинов и др.; антимитотические средства — колхицин, алкалоиды барвинка; антибиотики — брунеомицин, рубомицин, адриамицин, карминомицин), неорганические соединения мышьяка, эстрогены и др.; 2) факторы с факультативным миелотоксическим эффектом, обнаруживаемым лишь в единичных случаях — антибактериальные, противосудорожные, антитиреоидные, антигистаминные препараты, транквилизаторы (развивается апластическая постмедикаментозная анемия), инсектициды и др.; прямой связи развития Г. а. с дозой и длительностью применения препарата в этих случаях не отмечается. Ко второй группе должны быть отнесены сравнительно редкие случаи развития Г. а. при туберкулезе, беременности. Г. а., связанная с приемом в пищу перезимовавшего зерна (см. Алейкия алиментарно-токсическая), практически не встречается.
Из факторов с факультативным миелотоксическим эффектом наиболее опасен антибиотик левомицетин (хлорамфеникол). По данным Валлерштейна с сотр. (R. О. Wallerstein, 1969), у лиц, принимающих левомицетин (см.), возможность заболеть Г. а. в 13 раз выше, чем у населения в целом. Реже описывают Г. а. в связи с приемом органических соединений мышьяка (мафарсен и др.), противомалярийных препаратов, производных гидантоина, фенилбутазона, солей золота.
Гипопластическую анемию, вызванную воздействием различных внешних факторов, называют миелотоксической анемией. Примерно в 50% случаев Г. а. выявить причину заболевания не удается — так наз. идиопатическая форма.
Этиология конституциональной Г. а. (синдрома, или анемии, Фанкони, парциальной Г. а. Джозефса — Даймонда — Блекфена и семейной Г. а. Эстрена — Дамешека) связана скорее всего с наследованием гена от одного из родителей по рецессивному типу. При цитогенетическом исследовании Блум (G. Е. Bloom) с сотр. (1966) обнаружили у больных разнообразные хромосомные аберрации в кроветворных клетках. Описаны случаи заболевания детей, родившихся от межродственных браков. Некоторые авторы отмечают сходство синдрома Фанкони с талидомидом (см.).
Патогенез
Развитие Гипопластической анемии может быть связано либо с повреждением стволовой клетки, родоначальной для грануло-, эритро- и тромбоцитопоэза, либо с дефектом ее микроокружения (см. Кроветворение), препятствующим нормальной жизнедеятельности этой клетки. Обнаружение хромосомных аберраций при врожденной Г. а., лечебная эффективность трансплантации костного мозга от однояйцовых близнецов, а также малое количество стволовых клеток, выявляемое при культивировании костного мозга больных, подтверждают первое предположение. Редкость возникновения Г. а. под влиянием перечисленных факультативных факторов говорит о роли индивидуального, возможно наследственного, предрасположения. Участие аутоиммунных механизмов предполагается только при парциальной Г. а., при к-рой Крантц (S. В. Krantz, 1973) и Л. И. Идельсон с сотр. (1976) обнаружили антитела к ядрам эритроцитов. Ок. 50% случаев парциальной Г. а. развивается у больных, страдающих доброкачественной тимомой; причины этого пока неясны. При Г. а. дефицита факторов кроветворения не наблюдается. Напротив, содержание их в крови даже повышено вследствие неполного использования уменьшенной по объему эритропоэтической ткани.
Геморрагические проявления при Г. а. обусловлены нарушением гемостаза в результате глубокой тромбоцитопении и поражения сосудистой стенки. Повышенная проницаемость сосудистой стенки носит вторичный характер и связана с гипоксией, недостатком серотонина. Гистохим, и иммуноморфо л. исследования выявляют глубокие структурные нарушения в сосудистой стенке.
Патологическая анатомия
На вскрытии обнаруживают признаки малокровия и дистрофии внутренних органов, обильное отложение жира в подкожной клетчатке, эпикарде, сальнике, множественные геморрагии в коже, слизистых оболочках, серозных покровах, внутренних органах. Иногда отмечают массивные кровоизлияния в головной мозг или мышцу сердца, являющиеся непосредственной причиной смерти. Костный мозг плоских костей бледно-розового или желтоватого цвета, иногда с темнокрасными участками кровоизлияний. При сдавлении кости с поверхности разреза стекает кровянистая жидкость, богатая жиром. Среди жирового костного мозга могут наблюдаться участки сохранившейся кроветворной ткани. Размеры селезенки и лимфатических узлов часто уменьшены.
При микроскопическом исследовании костного мозга (см.) выявляется различная степень его опустошения. В случае аплазии в жировом костном мозге находят лишь небольшие скопления лимфоцитов, плазматических клеток и недифференцированных элементов, единичных гранулоцитов и нормобластов. При гипоплазии несколько чаще обнаруживают участки кроветворной ткани. Характерна неравномерность распространения очагов кроветворения не только в различных участках скелета, но и в пределах одной и той же кости. Структура костной ткани чаще сохранена. Как для ранних, так и для поздних фаз болезни характерно отложение гемосидерина в селезенке, печени (рис. 1) и костном мозге, реже в почках (рис. 2), лимф, узлах.
К частым осложнениям Гипопластической анемии относят фибринозно-геморрагические пневмонии и некротические изменения в слизистых оболочках и серозных покровах, коже, внутренних органах.
Течение и симптомы
Заболевание может протекать остро, подостро или хронически. В острых случаях процесс начинается с бурного геморрагического диатеза (см. тромбоцитопении (см.) возникают кровоизлияния на коже, слизистых оболочках и глазном дне, носовые, десневые, маточные, кишечные, почечные и другие кровотечения. При прогрессировании процесса может иметь место неврологическая симптоматика, обусловленная геморрагиями в головной мозг. При парциальной Г. а. кровоточивость отсутствует. Размеры лимфатических узлов, селезенки и печени не изменяются.
Картина крови. Анемия носит нормохромный, нормоцитарный, реже макроцитарный характер. Полихроматофилия отсутствует, число ретикулоцитов нормально или снижено. Лейкопения может достигать 1000 клеток в 1 мкл и менее; она обусловлена в основном гранулоцитопенией и сопровождается относительным лимфоцитозом. Абсолютное число лимфоцитов при резкой лейкопении также снижено. Отмечается тромбоцитопения с удлинением Свертывающая система крови) не изменяются. Содержание сывороточного железа повышено, общая железосвязывающая способность сыворотки чаще повышена.
Парциальная Г. а. характеризуется хрон, нормоцитарной анемией, часто без лейко- и тромбоцитопении, с глубокой ретикулоцитопенией.
Пунктат костного мозга, как правило, скудный, ядерные элементы представлены в основном лимфоцитами, немногочисленными гранулоцитами и нормобластами. Мегакариоциты чаще отсутствуют. Иногда, несмотря на явную панцитопению, пунктат оказывается довольно богатым; это связано с попаданием иглы в очаг сохранившегося кроветворения. Помимо чисто количественного дефицита эритробластических элементов, при Г. а. отмечают признаки качественной их патологии (дизэритропоэз), мегалобластоидность, атипичные митозы, многоядерность (см. Дизэритропоэтическая анемия). При парциальной Г. а. пунктат костного мозга богат ядерными элементами, лейко-тромбоцитопоэз не нарушен, но число клеток красного ряда нередко резко уменьшено или они полностью отсутствуют.
Трепанобиопсия подвздошной кости выявляет резкое преобладание жирового костного мозга над кроветворным (рис. 3), иногда отсутствие последнего.
Исследование с радиоактивным железом 59Fe дает наиболее точную суммарную оценку эритропоэза: клиренс изотопа из плазмы замедлен, он накапливается в основном в печени, включение метки в эритроциты резко замедлено.
Осложнения
Основными осложнениями и непосредственной причиной смерти больных являются кровотечения и инфекционно-воспалительные процессы. Геморрагии выявляются при снижении числа тромбоцитов ниже критического уровня (20 000—30 000 в 1 мкл), могут провоцироваться даже незначительными травмами (подкожные инъекции и т. д.). Инфекции (пневмонии и др.) развиваются при достаточно длительном и выраженном (менее 500 в 1 мкл) снижении числа нейтрофилов.
Всякая лихорадка у больных Г. а., как правило, связана с наличием инфекционного очага; описано немало случаев развития у них острого лейкоза. Лейкозы на фоне гипоплазии лучевого или бензольного происхождения относятся к группе миелобластных или миеломонобластных и являются, видимо, поздним результатом лейкемогенного действия фактора, вызвавшего анемию. Значительно реже наблюдается присоединение к Г. а. пароксизмальной ночной гемоглобинурии, хотя некоторые авторы трактуют в этих случаях Гипопластическую анемию как гипопластическую стадию данной формы гемолитической анемии.
Диагноз
Диагноз основывается на наличии панцитопении и бедного ядерными клетками пунктата или трепаната костного мозга при отсутствии увеличения лимф, узлов, селезенки и печени. Г. а. следует дифференцировать гл. обр. с панцитопениями другого происхождения. Обнаружение в крови молодых клеток белого или красного ряда, даже незначительное увеличение селезенки всегда должны вызывать сомнение в диагнозе Г. а. В этих случаях можно предположить наличие алейкемических форм лимфогранулематоза (см.) панцитопения сопровождается лихорадкой, нет резкого лимфоцитоза, в трепанате костного мозга иногда удается обнаружить клетки Березовского — Штернберга. Панцитопения вследствие гиперспленизма сопровождается, как правило, увеличением селезенки.
Лечение
Методов радикального излечения Гипопластической анемии не существует, однако лечебные мероприятия способствуют удлинению продолжительности жизни больных. При выявлении этиол, фактора необходимо прекратить дальнейшее его воздействие. Для борьбы с анемией показаны трансфузии крови или эритроцитарной массы; эта мера не должна преследовать цель полной нормализации показателей красной крови — достаточно поддержание их на уровне, совместимом с сердечно-сосудистой компенсацией. Число трансфузий должно быть минимальным для уменьшения опасности трансфузионного сидероза (при переливании 450 мл крови в организм вводится 200—250 мг железа), гепатита и других осложнений. Во избежание изосенсибилизации антигенами лейкоцитов и тромбоцитов целесообразно переливать отмытые эритроциты. При многократных гемо-трансфузиях нередко развитие изосенсибилизации антигенами эритроцитов; в этих случаях кровь для трансфузии подбирают по непрямой пробе Кумбса (см. Кумбса реакция).
В случае сочетания анемии с геморрагическим диатезом показаны переливания свежецитратной крови или прямые гемотрансфузии в разовой дозе не менее 500 мл. Более выраженным гемостатическим эффектом обладают тромбоцитарные концентраты, получаемые с помощью сепаратора клеток крови от одного донора или путем центрифугирования большого числа доз крови, взятых от различных доноров. Кровоостанавливающее действие тромбоконцентратов проявляется в том случае, если число тромбоцитов у больного удается повысить хотя бы до 15 000 —20 000 в 1 мкл крови. При многократных переливаниях тромбоцитарных концентратов, особенно полученных из крови разных доноров, неизбежно развивается изосенсибилизация к тромбоцитарным антигенам и отмечается снижение терапевтической эффективности трансфузий. Поэтому желательно в качестве доноров использовать ограниченное число лиц, лучше родственников, максимально совместимых по антигенам системы HL — А (см. Группы крови, лейкоцитарные антигены).
Среди лекарственных препаратов свойством стимулировать эритропоэз обладают лишь анаболические стероиды (см.). Необходимым условием достижения терапевтического эффекта считают длительность применения гормонов в достаточно высокой дозе (напр., метилтестостерон или неробол по 1—2 мг на 1 кг веса тела в день внутрь в течение 3—4 мес.) [Мак-Креди (К. В. McCredie), 1969]. Первым проявлением леч. эффективности препаратов может быть улучшение показателей периферической крови. При появлении признаков побочного действия (задержка жидкости, поражение печени) гормоны отменяют. Для лечения Г. а. применяют также кортикостероиды (преднизолон 0,5—1,0 мг на 1 кг веса тела или эквивалентные дозы других стероидов) гл. обр. с целью гемостатического действия (понижение сосудистой проницаемости); для этого используют и другие, так наз. сосудоукрепляющие средства — аскорбиновую к-ту, рутин, препараты кальция. С целью уменьшения гемосидероза органов и тканей можно назначать препараты типа десферала.
Многочисленные попытки пересадки больным донорского костного мозга, предпринимавшиеся без должного иммунологического подбора (только по основным эритроцитарным антигенам), оказались безуспешными, т, е. завершились отторжением трансплантата вследствие биол, несовместимости. Случаи подлинной трансплантации немногочисленны. Томас (E. D. Thomas) с сотр. (1974) осуществили у четырех больных Г. а. успешную пересадку сингенного костного мозга, полученного от однояйцевых близнецов больных, приведшую к полному выздоровлению; операция проводилась без специальной подготовки ввиду антигенной идентичности реципиентов и доноров. Однако подобная возможность является казуистической. Аллогенные пересадки (от доноров, совместимых по системе Hl—А ) требуют сложной подготовки реципиентов для предотвращения отторжения трансплантата (общее облучение или введение циклофосфан с целью иммунодепрессии), а также послеоперационного применения цитостатиков для подавления иммунол, реакции «трансплантат против хозяина» (см. полового хроматина (см.). У больных, получивших ранее многочисленные гемотрансфузии, шансы на приживление трансплантата в связи с образованием изоантител снижаются. Сложность методики пересадки костного мозга делает ее доступной лишь для отдельных специализированных учреждений.
Вопрос об эффективности спленэктомии окончательно не решен. При выраженных геморрагиях операция противопоказана в связи с высокой летальностью. Вероятно, более целесообразна спленэктомия (см.) у больных с повышенной секвестрацией тромбоцитов и эритроцитов в селезенке, доказанной радиоизотопным методом, и при сохранности очагов нормального кроветворения в костном мозге.
Прогноз
Прогностически неблагоприятным признаком считают острое начало болезни. Формы с острым течением обычно устойчивы к терапии и через несколько недель заканчиваются смертью. Чаще течение болезни затяжное, многомесячное и даже многолетнее. Возможно длительное отсутствие клин, проявлений заболевания, однако у больных сохраняются признаки неполноценного костномозгового кроветворения.
Профилактика
Лица, профессионально связанные с воздействием миелотоксических факторов (источники ионизирующей радиации, бензольное производство), должны находиться под постоянным диспансерным наблюдением. Проведение цитостатического лечения по поводу опухолей и других заболеваний требует регулярного контроля состава крови и своевременного прекращения при угрозе гипоплазии кроветворения. Применение потенциально опасных препаратов, в первую очередь Лейкопения) рекомендуется подавление кишечной аутофлоры неабсорбируемыми антибиотиками, больных следует содержать в асептических или близких к ним условиях, следить за соблюдением личной гигиены.
Гипопластическая анемия у детей
Приобретенные формы Г. а. у детей протекают так же, как у взрослых. Наряду с ними в детском возрасте встречаются и некоторые врожденные (конституциональные) формы болезни.
Анемия Фанкони (син.: синдром Фанкони, врожденная панцитопения). Описана в 1927 г. под названием «семейная детская пернициозоподобная анемия». С тех пор опубликовано ок. 200 наблюдений. Анемия, как правило, выявляется в первые годы жизни, изредка позже. Мальчики болеют в 2 раза чаще девочек. Характерно сочетание панцитопении и гипоплазии костного мозга с другими врожденными дефектами — коричневой пигментацией кожи в связи с отложением меланина, атрофией почек и селезенки, отсутствием или недоразвитием I пястной или лучевой костей, Задержкой умственного, физ. и полового развития, микроцефалией, микроофтальмией. При культивировании лимфоцитов и фибробластов кожи больных выявляются многочисленные хромосомные аберрации. У родственников больных часто отмечают лейкозы.
Лечение — назначают систематические переливания крови (эритроцитарной массы). Прогноз неблагоприятный.
Семейная гипопластическая анемия Эстрена — Дамешека впервые была описана в 1947 г. Ей свойственны те же изменения со стороны кроветворения, которые наблюдаются при анемии Фанкони, но аномалий развития скелета и внутренних органов не наблюдается.
Врожденная парциальная гипопластическая анемия Джозефса — Даймонда — Блекфена описана в 1936 г. Джозефсом (W. Н. Josephs) и в 1938 г. Даймондом и Блекфеном (L. К. Diamond, К. D. Blackfan). Генетический дефект, лежащий в основе болезни, не выяснен. Развитие болезни у нескольких детей, родившихся от разных матерей, но от одного отца, свидетельствует о доминантном характере наследования. Развернутая картина болезни обычно обнаруживается уже на 1-м году жизни: анемия различной степени сочетается с глубокой эритро- и нормобластопенией на фоне уменьшения количества миелокариоцитов (на начальных этапах развития болезни количество миелокариоцитов костного мозга может быть не изменено). У части больных выявляют другие врожденные дефекты (задержка полового и физ. развития), но аномалии развития почек не встречаются. Вследствие многократных гемотрансфузий нередко развивается гемосидероз с портальным циррозом печени (см. Циррозы печени).
Лечение — систематические переливания крови (эритроцитарной массы) в сочетании с кортикостероидными гормонами и витамином B12. При помощи систематических гемотрансфузий удавалось довести больных детей до 8—15 лет, после чего наступало спонтанное улучшение.
См. также Анемия.
Библиография: Идельсон Л. И., Дидковский Н. А. и Ермильченко Г. В. Гемолитические анемии, М., 1975, библиогр.; Кассирский И. А. и Алексеев Г.А. Клиническая гематология, М., 1970; Мухамедзянова Г. С. Гипопластические анемии у детей, М., 1970, библиогр.; Томас Е. Д. и др. Проблемы трансплантации костного мозга, в кн.: Новое в гематол., под ред. А. И. Воробьева и Ю. И. Лорие, с. 242, М., 1974, библиогр.; Файнштейн Ф. Э. Апластические и гипопластические анемии, М., 1965, библиогр.; Bloom G. E. а. о. Chromosome abnormalities in constitutional aplastic anemia, New Engl. J. Med., v. 274, p. 8, 1966; Diamond L. K. a. BlackfanK.D. Hypoplastic anemia, Amer. J. Dis. Child., v. 56, p. 464, 1938; Ehrliсh P. tJber einen Fall von Anamie, mit Bemerkungen tiber regenerative Veranderungen des Knochenmarks, Charite-Ann., 1886, t. 13, p. 300, 1888; Fanconi G. Familiare infantile perniziosaartige Anamie (pernizioses Blutbild und Konstitution, Jb. Kinderheilk., Bd 117, S. 257, 1927; Josephs H. W. Anaemia of infancy and early childhood, Medicine (Baltimore), V. 15, p. 307, 1936; McCredie K. B. Oxymetholone in refractory anaemia, Brit. J. Haemat., v. 17, p. 265, 1969; Wintrobe М. М. а. о. Clinical hematology, Philadelphia, 1974, bibliogr.
Ю. И. Лорие, Ф. Э. Файнштейн.