ШЕГРЕНА БОЛЕЗНЬ

Основные изменения выявляются в слюнных и слезных железах. Характерна инфильтрация ткани желез лимфоидными, плазматическими и ретикулярными клетками (рис. 1). Строма желез обычно сохраняется, дольковая структура их не нарушена (это позволяет проводить дифференциальную диагностику с поражением желез при лимфомах). Отмечаются дистрофические изменения эпителиальных клеток, выстилающих протоки слюнных и слезных желез, в просветах протоков определяется уплотненный секрет. Протоки частично расширены. Наблюдается пролиферация корзинчатых (миоэпителиальных) клеток, что приводит к окклюзии протоков и образованию так называемых миоэпителиальных «островков». Встречаются также и эозинофильные лейкоцитарные инфильтраты, появление которых связано с присоединением вторичной инфекции. В поздних стадиях заболевания может наблюдаться полная атрофия ацинусов с замещением слюнных и слезных желез жировой тканью. Как правило, существует параллелизм между лимфоцитарной инфильтрацией и атрофией ацинусов, хотя иногда выраженная инфильтрация может сочетаться с почти нормальным состоянием ацинусов и, напротив, значительная атрофия ацинусов — с почти полным отсутствием лимфоцитарной инфильтрации. Аналогичные изменения обнаруживаются в железах слизистой оболочки носоглотки, бронхов, желудка, влагалища и потовых железах.

Клиническая картина

Клинические проявления Шегрена болезни можно разделить на две категории: симптомы, связанные с гипофункцией экзокринных желез (сухость слизистых оболочек полости рта, носоглотки, трахеи, глаз, влагалища, желудочно-кишечного тракта); системные проявления (например, рецидивирующий неэрозивный артрит, миозит, интерстициальный нефрит, геморрагический васкулит).

Наиболее постоянным симптомом Шегрена болезни является сухой кератоконъюнктивит (см. Конъюнктивит), обусловленный снижением секреции слезной жидкости. Больные часто жалуются на ощущение жжения или жгучей боли, описываемые ими как «царапина» и «песок» в глазах; эти ощущения усиливаются при движении век. Нередко отмечается зуд век, покраснение, скопление вязкого белого отделяемого в углах глаз. Позднее появляется светобоязнь, сужение глазных щелей и снижение остроты зрения. В тяжелых случаях сухого кератоконъюнктивита развиваются обширные язвы роговицы, что может привести к перфорации или к стойкому помутнению роговицы (бельмо) с полной потерей зрения. Уменьшение количества или отсутствие слезной жидкости и снижение в ней содержания лизоцима, а также изменение состава ведет к постоянному присутствию микрофлоры в конъюнктивальных мешках, чаще Staphylococcus aureus, с развитием рецидивирующего или хронического бактериального конъюнктивита. Увеличение слезных желез встречается при Шегрена болезни редко. У ряда больных, особенно в ранней стадии, жалобы могут отсутствовать и дистрофические изменения эпителия конъюнктивы и роговицы выявляются только при целенаправленном осмотре окулиста.

Вторым основным и постоянным признаком Шегрена болезни является поражение слюнных желез, приводящее к развитию хронического паренхиматозного Дисфагия) и осиплость голоса.

Третье место по частоте среди симптомов Шегрена болезни занимает поражение суставов. Артралгии, скованность по утрам, рецидивирующие артриты и болевые сгибательные контрактуры, преимущественно мелких суставов кистей, выявляются у 70—80% больных. Характерны частые рецидивы и полное исчезновение артрита на второй, третий день после назначения кортикостероидных препаратов и, главное, отсутствие рентгенологических признаков эрозивного процесса в пораженных суставах.

У большинства больных Шегрена болезнью отмечаются признаки поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся дисфагией и желудочной диспепсией (см.). При гистологическом изучении слизистой оболочки желудка, полученной при биопсии, больных Шегрена болезнью выявляется хронический атрофический гастрит (см.). Частота и выраженность отдельных симптомов желудочной диспепсии, таких как чувство тяжести и дискомфорта в эпигастральной области после еды, тошнота, отрыжка, снижение аппетита, нарастают с увеличением тяжести ксеростомии. Реже отмечаются боли в эпигастральной области. Характерно снижение кислото- и пепсинообразующих функций желудка с развитием в ряде случаев ахлоргидрии, устойчивой к пентагастрину. У многих больных Шегрена болезнью отмечаются клинические признаки (чаще неяркие) панкреатита (см.). При исследовании сока поджелудочной железы после стимуляции секретином выявляется снижение его объема и концентрации бикарбонатов.

Сухость слизистой оболочки трахеи и бронхов при Шегрена болезни является предрасполагающим моментом для присоединения легочных инфекций. У больных развиваются рецидивирующие трахеобронхит (см. пневмония (см.). При Шегрена болезни также может развиться интерстициальная лимфоцитарная пневмония и в некоторых случаях фиброзирующий альвеолит вследствие отложения иммунных комплексов по ходу альвеолярно-капиллярных мембран. При детальном исследовании функции внешнего дыхания у многих больных, даже при отсутствии клинических признаков поражения респираторного тракта, выявляются нарушения рестриктивного типа (см. Спирография), При рентгенографии обнаруживаются плевродиафрагмальные, плевроперикардиальные спайки и утолщение междолевой плевры, однако яркие клинические признаки сухого плеврита при Шегрена болезни развиваются сравнительно редко.

Частыми признаками Шегрена болезни являются сухость и шелушение кожи. Потоотделение может отсутствовать даже при высокой температуре окружающей среды. При Шегрена болезни может наблюдаться васкулит кожи в виде точечных инфарктов ногтевых валиков, геморрагических высыпаний по типу пурпуры, реже язвеннонекротических изменений кожи с образованием трофических язв. Геморрагические высыпания чаще наблюдаются на коже голеней. У больных с длительно рецидивирующей пурпурой обычно развивается гиперпигментация кожи вследствие отложения гемосидерина. У ряда больных Шегрена болезнью наблюдается синдром Рейно (см. Рейно болезнь), при этом преобладают стертые его формы; у 5— 10% больных Шегрена болезнью — миалгии, умеренный миозит, сопровождающийся повышением уровня трансаминаз и креатинфосфокиназы в крови.

У всех больных Шегрена болезнью отмечается регионарная лимфаденопатия (увеличение подчелюстных, шейных, затылочных, надключичных лимфатических узлов); у трети больных — генерализованная лимфаденопатия. Нередко наблюдается увеличение печени и селезенки. Частота появления этих признаков возрастает с развитием геморрагического васкулита, а также лимфопролиферативных заболеваний.

У 4—5% больных Шегрена болезнью после 10—15-летнего течения болезни развиваются лимфопролиферативные заболевания, чаще лимфомы различных типов и макроглобулинемия Вальденстрема (см. В алъденстрема болезнь). Следует помнить, что рентгенотерапия слюнных желез резко увеличивает риск развития лимфом при Шегрена болезни. В некоторых случаях обнаруживаются признаки псевдолимфомы. В материале, полученном при биопсии лимфатических узлов, легких и других органов, обнаруживаются опухолевидные скопления лимфоидных клеток без гистологических признаков злокачественности, синтезирующих большое количество поликлональных иммуноглобулинов. При развитии злокачественной лимфомы отмечается продуцирование моноклонального IgM, что указывает на развитие лимфом при Шегрена болезни из В-лимфоцитов.

При Шегрена болезни выявляются поражения почек, чаще канальцевого аппарата, — канальцевый ацидоз (см.), генерализованная уремии (см.). Значительно реже при Шегрена болезни наблюдается диффузный гломерулонефрит мембранозно-пролиферативного или мембранозного типа. Как показали Мутсопулос (H. М. Moutsopoulos) и сотр. (1978), гломерулонефрит при Шегрена болезни является иммунокомплексным.

Нередко наблюдаются нарушение чувствительности дистальных отделов конечностей по типу «носков» и «перчаток» и парестезии; иногда развиваются тяжелые полиневриты (см.). Могут выявляться невриты лицевого и тройничного нервов (см. Лицевой нерв, Тройничный нерв).

При Шегрена болезни часто поражаются апокриновые железы наружных половых органов. Кожа и слизистая оболочка наружных половых органов и влагалища становятся сухими и атрофичными, что сопровождается жгучими болями и появлением зуда.

Клинические признаки поражения щитовидной железы (см. Тиреоидит) встречаются у 10—14% больных. Аутоантитела к тиреоглобулину и ткани щитовидной железы выявляются в крови значительно чаще.

При Шегрена болезни часто наблюдаются аллергические реакции, причем поливалентная лекарственная аллергия выявляется у половины больных.

Диагноз

Диагностика Шегрена болезни базируется на выявлении одновременного поражения глаз (сухой керато-конъюнктивит) и слюнных желез (паренхиматозный паротит, сопровождающийся ксеростомией). Диагноз сухого кератоконъюнктивита подтверждается снижением слезовыделения, а также данными офтальмоскопий с применением методов окраски эпителия конъюнктивы и роговицы (бенгальской розовой и флюоресцеином), при которой выявляется типичная для кератоконъюнктивита клиническая картина (см. Кератит, Конъюнктивит). Уменьшение выделения слезной жидкости (см. Сцинтиграфия). Дополнительное значение имеет биопсия слюных желез (обычно малых, расположенных в области нижней губы).

При лабораторных исследованиях у трети больных выявляется умеренная нормохромная анемия, редко гемолитическая анемия и тромбоцитопения. Лейкопения обнаруживается у большинства больных, лейкопоэз при этом не угнетен. У части больных наблюдается эозинофилия и лимфоцитоз. У большинства больных отмечается значительное ускорение РОЭ (30—80 мм /час), гиперпротеинемия с умеренной гипоальбуминемией и значительной гипергаммаглобулинемией за счет повышения содержания иммуноглобулинов всех классов. В некоторых случаях может иметь место моноклональная гаммапатия. Часто повышена вязкость крови вследствие наличия в ней криоглобулинов или циркулирующих IgG-ревматоидного фактора и антител к нему. Практически у всех больных выявляются высокие титры ревматоидного фактора в сыворотке крови. Антинуклеарные антитела гомогенного и крапчатого типов свечения, так же как преципитирующие антитела к тканевым ядерным антигенам (SS-A и SS-B), обнаруживаются у 65—70% больных, причем антитела, по данным Элспо (Т. A. Alspaugh, 1976) и сотрудники, являются высокоспецифичными для Шегрена болезни и не обнаруживаются при других заболеваниях. Столь же часто выявляются иммунные комплексы. Различные органоспецифические антитела— антитела к эпителию протоков поджелудочной и слюнных желез, тиреоглобулину, микросомальной фракции щитовидной железы, гладкой и поперечнополосатой мускулатуре, париетальным клеткам желудка, клеточным мембранам печени и т. п.— выявляются у четверти больных Шегрена болезнью LE-клетки и антитела к нативной ДНК обнаруживаются исключительно редко. При исследовании слюны выявляется повышенное содержание серомукоидных белков и бета-2-микроглобулина, а также появление иммуноглобулинов трех классов и ревматоидного фактора. В слезной жидкости больных Шегрена болезнью определяется значительное снижение или полное отсутствие лизоцима. Подтверждением диагноза является обнаружение в крови специфичных для болезни Шегрена SS-A и SS-B антител к тканевым ядерным антигенам.

Дифференциальный диагноз следует проводить с ревматоидным артритом (см.), системной красной волчанкой (см.), аутоиммунными гепатобилиарными заболеваниями (см. Гепатит, Цирроз печени). У больных Шегрена болезнью в отличие от больных ревматоидным артритом не развиваются деформации, несмотря на длительное течение суставного синдрома и постоянное наличие ревматоидного фактора в крови, на рентгенограммах не обнаруживаются признаки эрозивного поражения суставов; артрит при Шегрена болезни обычно полностью исчезает на 2—3-й день после назначения небольших доз кортикостероидов. Для системной красной волчанки в отличие от Шегрена болезни характерны эритематозные высыпания в виде «бабочки», эндокардит, экссудативные плеврит и перикардит, наличие в крови LE-клеток и антител к нативной ДНК. При хроническом активном гепатите, билиарном циррозе печени в отличие от Шегрена болезни часто наблюдаются нарушения функциональных проб печени, в крови обнаруживаются маркеры вируса сывороточного гепатита, в том числе HBs Ag, в материале, полученном при биопсии печени — характерные морфологические изменения, не наблюдаемые при Шегрена болезни. Отдельные симптомы, имеющие место при Шегрена болезни, могут наблюдаться при большом числе различных заболеваний. Так, увеличение слюнных желез отмечается при первичных опухолях слюнных желез, злокачественных лимфо-мах, саркоидозе, туберкулезе, сифилисе, актиномикозе, остром бактериальном и вирусном сиаладените, хроническом паренхиматозном паротите, гиперлипидемии, сахарном диабете, истощении. Уменьшение выделения слезной жидкости может явиться следствием старческой атрофии слезных желез, воспалительных состояний (саркоидоз, туберкулез) и опухолевых процессов. Керато-конъюнктивит (однако без характерного для Шегрена болезни снижения слезной секреции) может встречаться при пузырчатке, эпидемическом керато-конъюнктивите, вирусном, грибковом, бактериальном, нейрогенном поражении глаз, при авитаминозах. Отличить эти заболевания от Шегрена болезни позволяет отсутствие при них содружественного поражения слюнных и слезных желез, протекающего со снижением выделения их секрета, отсутствие или нетипичный характер «внежелезистых» проявлений.

Лечение

Лечение сухого кератоконъюнктивита заключается в назначении заместительной терапии (инстилляции 0,5% раствора метилцеллюлозы, полиглюкина, солевых растворов, приготовляемых из 0,1 г гидрокарбоната натрия и 0,1 г хлорида натрия на 10 мл дистиллированной воды), глазных капель, содержащих витамины (катахром, раствор цитраля с рибофлавином), противовоспалительных капель (растворы цитраля, фурацилина, левомицетина и сульфацил-натрия), а также средств, уменьшающих дистрофию и улучшающих регенерацию эпителия конъюнктивы и роговицы (капли, приготовленные из донорской сыворотки, метилурациловая, солкосериловая и тиаминовая мази). Частота использования капель зависит от тяжести течения сухого кератоконъюнктивита. Имеются данные, указывающие на эффективность прижигания слезных протоков. При тяжелых формах кератоконъюнктивита для защиты конъюнктивы используются мягкие контактные линзы.

В комплексном лечении хронического паротита при Шегрена болезни применяют препараты, снижающие проницаемость протоков: глюконат кальция, аскорбиновую кислоту, новокаиновые блокады околоушных слюнных желез, а также аппликации 30% раствора димексида. Наиболее трудно поддается лечению ксеростомия. Для увлажнения полости рта применяют слабые солевые растворы. При начальных и умеренных формах ксеростомии положительный эффект наблюдается от полосканий 1 % раствором пилокарпина (1—3 капли), карамели с декамином и внутримышечных введений 0,5% раствора галантамина гидробромида. Использование масел (персикового, шиповника, облепихи), давая временное улучшение, в дальнейшем только усиливает сухость рта. При сухости слизистой оболочки носа применяют частые аппликации солевыми растворами. Использования масляных растворов следует избегать из-за возможности развития аспирационной пневмонии. Сухость влагалища уменьшается при регулярном смазывании йодисто-калиевым желе. В случае присоединения вторичной инфекции с развитием гнойного сиаладенита, афтозного или грибкового стоматита, синусита, отита, трахеобронхита, пневмонии применяются соответствующие химиотерапевтические средства. Имеются данные, указывающие на высокую эффективность кортикостероидов и особенно цитотоксических иммунодепрессантов в лечении поражений полости рта и глаз при Шегрена болезни, однако вопрос о применении этих препаратов в терапии поражения экзокринных желез пока не решен. Кортикостероиды (обычно преднизолон в начальной дозе 15—20 мг в день) или кортикостероиды в сочетании с иммунодепрессантами (обычно хлорбутин в начальной дозе 4—6 мг в день), как правило, назначают больным Шегрена болезнью при наличии «внежелезистых» (системных) проявлений. Лечение этими средствами проводится длительно, годами, с постепенным (по мере уменьшения выраженности клинических проявлений) снижением первоначальных доз и подбором поддерживающих. Имеются сообщения о хорошем эффекте применения кортикостероидов совместно с циклофосфаном или хлор-бутином при развитии интерстициального нефрита, лимфоплазмоцитарной инфильтрации легких, гломерулонефрита, криоглобулинемической пурпуры и полиневрита. При выраженном суставном синдроме и обострении паренхиматозного паротита показаны нестероидные противовоспалительные препараты в комплексе с кортикостероидами.

Прогноз

Прогноз при Шегрена болезни для жизни благоприятный. При своевременно начатом лечении заболевание приобретает более доброкачественное длительное течение с последующим восстановлением трудоспособности больных. Поздно начатое лечение приводит обычно к быстрому развитию тяжелых офтальмологических, стоматологических, системных проявлений заболевания и инвалидности. Прогноз становится неблагоприятным при развитии злокачественных лимфом и других лимфопролиферативных заболеваний.

Профилактика

Профилактика не разработана. Предупреждение обострений и прогрессирования заболевания предусматривает раннюю диагностику, своевременное назначение заместительной терапии, активное лечение в стационаре, а в дальнейшем диспансерное наблюдение за больными. Некоторые больные нуждаются в переводе на инвалидность или трудоустройстве с ограничением физических нагрузок и нагрузок на органы зрения, а также с исключением аллергизирующих факторов. Больным Шегрена болезнью абсолютно противопоказаны вакцинации, с большой осторожностью должны применяться физиотерапевтические и тепловые процедуры, особенно в период высокой активности заболевания, а также назначаться любые новые лекарственные средства. Необходима своевременная санация и протезирование зубов.

Библиогр.: Васильев В. И. и др. Лимфопролиферативные заболевания и синдром Съегрена, Тер. арх., т. 50, № 9, с. 108, 1978; Васильев В. И.и др. Варианты течения болезни Шегрена, там же, т. 54, № 6, с. 41, 1982; Ромачева И. Ф. и Симонова М. В. Синдром Шегрена в клинике коллагеновых болезней, Стоматология, т. 59, № 2, с. 46, 1980; Савельев Г. В. и др. Биопсия слизистой оболочки нижней губы с целью диагностики синдрома Сьегрена, Арх. патол., т. 40, № 1, с. 44, 1978; Abdel-Khalek L. М. R., Williamson J. a. Lee W. R. Morphological changes in the human conjunctival epithelium, Brit. J. Ophthal., v. 62, p. 800, 1978; Hughes G. R. V. Connective tissue diseases, Philadelphia, 1977; Кassan S. S. a. Gardу M. Sjogren’s syndrome, Amer. J. Med., v. 64, p. 1037, 1978; Manthоrpe R. a. o. Sjogren’s syndrome, Allergy, y. 36, p. 139, 1981; Moutsopoulos H. M. a. o. Sjogren’s syndrome (Sicca syndrome), Ann. intern. Med., v. 92, pt 1, p. 212, 1980; Rheumatology and immunology, ed. by A. S. Cohen, p. 279, N. Y. a. o., 1979; Sjogren H. Zur Kenntnis der Keratoconjunctivitis sicca (Keratitis filiformis bei Hypofunktion der Tranendriisen), Acta ophthal., Suppl. 2, S. 1, 1933; Textbook of rheumatology, ed. by W. N. Kelley a. o., v. 1, p. 971, Philadelphia a. o., 1981.

В. И. Васильев.