КОМПЛЕКСОНЫ

КОМПЛЕКСОНЫ — органические вещества, образующие с катионами многих металлов прочные комплексы; сочетают в молекуле основный (чаще атом азота, реже трехвалентного фосфора) и кислотный (как правило, —COOH, —PO₃H₂) центры. Комплексоны используют в медицине в качестве антидотов при отравлениях солями тяжелых металлов и лантанидов (редкоземельных элементов) и в некоторых других случаях, а также в качестве антиоксидантов при хранении лекарственных препаратов, витаминов и донорской крови, в качестве элюантов при разделении смесей лантанидов и других близких им по свойствам элементов. Комплексоны применяют для отмывки технологического оборудования от нерастворимых отложений и в текстильной промышленности.

Термин «комплексоны» впервые был предложен в 1945 г. швейцарским химиком Шварценбахом (G. Schwarzenbach) для органических лигандов (лиганды — нейтральные молекулы или ионы противоположного заряда, координирующиеся вокруг центрального иона; иногда их называют аддендами) группы полиаминополиуксусных к-т, таких как нитрилтриуксусная, этилендиаминтетрауксусная и др. Позже К. стали называть также полиаминополифосфоновые, оксиалкилидендифосфоновые к-ты и родственные им соединения.

Обычная номенклатура органических соединений применима и к Комплексонам. Однако в научной, а тем более в технической литературе часто встречаются тривиальные и фирменные названия. Так, нитрилтриуксусная к-та обозначается также НТА, трилон А, комплексон I, титриплекс I; этилендиаминтетрауксусная к-та — ЭДТА, комплексон II, версен; ее динатриевая соль — трилон Б, комплексон III, этилендиаминдиизопропилфосфоновая к-та — фосфицин.

К. представляют собой кристаллические вещества, как правило, нерастворимые в спирте и в большинстве органических растворителей; они растворимы в к-тах и щелочах, реже в воде. Так же, как и аминокислоты, большинство К. находятся в р-ре и в твердом виде в бетаиновой форме (бетаинами называют внутримолекулярные соли четвертичных оснований: аммониевых, оксониевых и сульфониевых). Кислотная диссоциация полиосновных к-т осуществляется последовательно: до pH 5,0—6,0 происходит, как правило, диссоциация кислотных групп, при pH > 7,0 — бетаиновых групп.

Главным отличительным свойством К. является их способность образовывать высокопрочные комплексные соединения (см.) с большинством катионов металлов, устойчивые в водных средах, в т. ч. и с катионами щелочноземельных металлов; менее характерно их взаимодействие с катионами щелочных металлов. Комплексообразование осуществляется при помощи донорных атомов (азота, кислорода, реже серы, фосфора-III), способных предоставлять неподеленные пары электронов свободным орбиталям катиона металла. В зависимости от числа донорных атомов различают трехдентатные, четырехдентатные и т. д. комплексообразующие реагенты (лиганды). Соответственно, в образуемом комплексе замыкаются два, три и т. д. числа циклов с металлом (металлоциклы). Подобные комплексные соединения, образуемые полидентатными лигандами и содержащие несколько металлоциклов, называются хелатами или клешневидными соединениями. Чем большее число циклов замыкается в образуемом комплексе, тем он устойчивее. Так, ЭДТА является шестидентатным лигандом, комплекс кобальта содержит пять металлоциклов.

Прочность образуемого комплекса характеризуется константой устойчивости (К). В простейшем случае К = [ML]/([M][L]) где [ML] — концентрация комплекса в р-ре, [М] — концентрация свободного металла, [L] — концентрация свободного лиганда. Прочность образующихся комплексов в большинстве случаев повышается в следующей последовательности: Be< Mg < Ca < Fe²⁺ < Mn< Co < Cd < Pb < Fe³⁺.

К 70-м гг. 20 в. синтезировано более 200 соединений класса К. Детальное изучение их комплексообразующих свойств позволило выявить влияние строения молекулы на специфику комплексообразования и создать лиганды с требуемыми свойствами. Так, фосфорсодержащие К. (фосфицин и др.), содержащие вместо карбоксильных групп фосфоновые, обладают рядом уникальных свойств: они способны, в отличие от карбоксилсодержащих аналогов, к комплексообразованию при низких значениях pH, образуют прочные комплексы с переходными элементами, практически не взаимодействуя с кальцием, что весьма важно для их применения в медицине (табл.); их комплексы с катионами малого и большого атомного объема (бериллий, германий, уран) отличаются большой устойчивостью. К., содержащие оксиалкильные и оксиарильные радикалы, проявляют избирательность к металлам, соли которых легко гидролизуются, особенно к железу, образуя с ним весьма прочные комплексы, устойчивые даже при высоких значениях pH.

К. ароматического ряда, содержащие высокосопряженные системы связей (фталеины, нафталины, стильбены), обладают способностью изменять окраску или интенсивность люминесценции при взаимодействии с катионами. Это происходит в результате сопряжения донорных атомов азота (либо кислорода) с системой двойных связей, что обусловливает изменение электронного состояния молекулы в процессе комплексообразования. Подобное свойство К. позволяет использовать их в качестве аналитических реагентов, какими являются, напр., комплексонометрические металлоиндикаторы — ксиленоловый оранжевый, фталексон и т. д. (см. Комплексонометрия).

Новые возможности открывает область смешанного комплексообразования. При этом катион-комплексообразователь одновременно взаимодействует с молекулой К. и с молекулой дополнительного лиганда — галоида, амина, аминокислоты. Образующиеся смешанные (тройные) комплексы отличаются прочностью и рядом специфических свойств.

В организме человека К. образуют с ионами двух- и трехвалентных металлов (свинец, кадмий, ртуть, медь и др.) комплексные соединения, которые трудно диссоциируют, хорошо растворимы в воде, сравнительно быстро выводятся с мочой и относительно мало токсичны. Основные количества комплексных соединений выводятся из организма почками. Эффективность применения К. при интоксикации металлами зависит как от строения К. и их физ.-хим. свойств, так и от сложных процессов циркуляции, депонирования ионов токсичных металлов и путей их выведения из организма. Большое значение имеют конкурентные отношения между К. и содержащимися в организме биолигандами, фиксирующими металлы, такими, как белки, нуклеиновые к-ты, аминокислоты и др. Наибольший эффект К. оказывают при острых интоксикациях металлами, т. e. в условиях, когда еще нет прочной связи между ионами токсичного металла и биолигандами в организме; эти ионы фиксированы в депо — в костях и паренхиматозных органах в сравнительно небольших количествах. К. в организме могут связывать также ионы кальция, концентрация которых в крови относительно высока. В определенных случаях этот эффект имеет положительное значение, приводя к выведению из организма избытка кальция.

Основными представителями К., используемыми в качестве лекарственных средств, являются производные полиаминополикарбоновых к-т: ЭДТА, ее кальций-динатриевая соль (см. Пентацин). Близкими по механизму действия к К. являются производные диметилцистеина (D-пеницилламин) и дефероксамин. Для лечения хрон, отравлений металлами используют D-пеницилламин, который назначают только per os.

D-пеницилламин применяют для связывания меди при патол, повышении ее содержания в организме и, в первую очередь, для лечения гепатоцеребральной дистрофии (болезнь Вильсона — Коновалова). Препарат при длительном применении вызывает значительное повышение экскреции меди, уменьшает остроту клин, симптомов и улучшает функционирование печени. Препарат оказывает также терапевтический эффект при гемосидерозе, повышая выделение железа, и при нефролитиазисе, регулируя обмен кальция. В связи с угнетающим влиянием на синтез коллагена D-пеницилламин применяют для лечения склеродермии и некоторых форм ревматических заболеваний (напр., ревматоидного полиартрита).

Специфическим антидотом при отравлении солями железа является дефероксамин. Этот препарат вводят внутривенно и per os.

Дефероксамин избирательно выводит избыток железа из различных железосодержащих белков — ферритина, гемосидерина и др., в связи с чем его применяют при первичном и вторичном гемохроматозе, включая трансфузионных гемосидероз, при некоторых видах анемии и при порфирии.

Для ускорения выведения радиоактивных изотопов используют гл. обр. пентацин.

Динатриевую соль ЭДТА в связи с ее способностью удалять из организма кальций применяют при нарушениях ритма сердечных сокращений (при дигиталисных тахиаритмиях, желудочковых экстрасистолах и атриовентрикулярной блокаде). В этих случаях препарат является средством экстренной помощи больным, т. к. внутривенное введение препаратов калия чрезвычайно опасно или противопоказано. Быстрый антиаритмический эффект К. позволяет предотвратить нарастание расстройств гемодинамики и выиграть время для регулирования электролитного баланса организма путем назначения солей калия per os. Препарат показан также для лечения заболеваний, связанных с патологически избыточным отложением в организме солей кальция: патол, окостенением скелета, артритах с отложением кальциевых солей и др., а также для расширения корневых каналов зуба путем декальцинации оксиапатита дентина.

К. являются относительно мало-токсичными веществами. Однако они могут вызывать довольно тяжелые побочные эффекты, связанные с тем, что К. образуют комплексные соединения не только с теми металлами, которые нужно вывести из организма, но и с другими, необходимыми для него. В связи с этим возможны проявления гипокальциемии (особенно при использовании Na₂ЭДТА), гипокупремии и др. Образование комплексных соединений с ионами металлов может вызвать раздражение стенки вены при инфузии или слизистой оболочки жел.-киш. тракта, что приводит к ряду местных и общих явлений: болезненности по ходу вены, ощущению жара, головокружению, рвоте и др. Быстрое внутривенное введение К. может вызвать коллапс. При длительном введении К. иногда наблюдаются обострение клин, проявлений интоксикации, изменения свертывающей системы крови, белой крови, содержания гемоглобина и др. Особо следует отметить нарушения со стороны почек, через которые происходит выделение основных количеств комплексных соединений; при применении D-пеницилламина и дефероксамина могут появиться явления сенсибилизации и токсикодермии.

Для профилактики возможных побочных эффектов следует строго придерживаться инструкций по применению препаратов, являющихся К.

Таблица. Фармако-клиническая характеристика лекарственных средств, являющихся комплексонами

Библиография:

Альберт Э. Избирательная токсичность, пер. с англ., с. 282, М., 1971;

Архипова О. Г., 3орина Л. А. и Соркина Н. С. Комплексоны в клинике профессиональных болезней, М., 1975, библиогр.; Ашбель С. И. и др. О профилактике профессионального меркуриализма у рабочих производства гранозана новым советским антидотом - Д-певицилламином, Гиг. труда и проф. заболев., № 7, с. 25, 1974, библиогр.; Дятлова Н. М., Темкина В. Я. и Колпакова И. Д. Комплексоны, М., 1970; Кабачник М. И. и др. Фосфорорганические комплексоны, Усп. химии, т. 43, в. 9, с. 1554, 1974, библиогр.; Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 2, с. 124 и др., М., 1977; Химия и применение фосфорорганических соединений, под ред. М. И. Кабачника, с. 497, М., 1972, библиогр.; Шварценбах и Флашка Г. Комплексонометрическое титрование, пер. с нем., М., 1970, библиогр.; Ruiz-Torres A. Zur Pharmakokinetik und zum Stoffwechsel von D und L Penicillamin, Arzneimittel-Forsch., Bd. 24, S. 914 u. a., 1974, Bibliogr.

H. М. Дятлова, B. Я. Темкина; Я. И. Хаджай (фарм., табл.).