ИНДУКТОРЫ ИНТЕРФЕРОНА

Дальнейший механизм образования интерферона также еще не ясен. Однако предполагают, что в результате трансляции образовавшейся иРНК (см. Трансляция) синтезируется предшественник интерферона — прединтерферон, который в процессе функционирования ряда ферментов превращается в интерферон (схема). При этом накопление интерферона в свою очередь индуцирует дерепрессию так наз. регуляторного гена, вследствие функционирования к-рого обеспечивается синтез «регуляторного» белка, чьей «обязанностью» является прекращение превращения прединтерферона в интерферон. Возможно, существует и иной механизм ингибирования синтеза интерферона. Так, образовавшийся ингибитор интерферонообразования нарушает в этом процессе этап трансляции, причем он либо действует как PHК-аза, либо как-то соединяется с иРНК для интерферона и в силу этого угнетает ее эффективность в процессе трансляции. Подавление синтеза «регуляторного» белка, напр., путем обработки клеток актиномицином D и циклогексимидом после уже начавшегося процесса синтеза интерферона приводит к увеличению продукции интерферона в 100 и даже 1000 раз (феномен супер-индукции в продукции интерферона).

Начавшийся синтез интерферона длится определенное время, а затем заканчивается, несмотря на то что в клетках продолжает оставаться его индуктор. Повторное воздействие в этот период И. и. не приводит к возобновлению синтеза интерферона. Этот феномен неспособности клеток и тканей как в организме, так и вне его отвечать выработкой интерферона на повторное воздействие И. и. получило название рефрактерности к индукции интерферона.

В основе механизма рефрактерности лежит резкое угнетение клеточного генома, дерепрессию к-рого используемый индуктор не в состоянии обеспечить.

Способность к продукции интерферона восстанавливается по прошествии определенного времени. Так, в организме животного индукция интерферона снова начинает приводить к его продукции спустя 72 часа, полная же утрата рефрактерности происходит лишь через 5—7 дней. В культуре клеток утрата рефрактерности присуща лишь растущим культурам, когда имеет место деление клеток. По-видимому, как сам феномен рефрактерности, так и его утрата связаны с соответствующей динамикой изменения количества регуляторного белка для продукции интерферона. Феномен рефрактерности по всей вероятности может оказаться достаточно серьезным препятствием на пути практического использования И. и. и в мед. практике.

Различные клетки обладают неодинаковой способностью отвечать на индукцию интерферона. Наиболее активными продуцентами интерферона по сравнению с другими типами клеток организма оказались лейкоциты. Это послужило основанием для использования лейкоцитов крови доноров при производстве интерферона (человеческого). В качестве И. и. в этом случае обычно берут инактивированные вирусы ньюкаслской болезни или Сендай. Следует заметить, что моно- и полинуклеары перитонеального экссудата служат более активными продуцентами интерферона, нежели лейкоциты, полученные непосредственно из крови.

Влияние на индукцию интерферона оказывают самые различные факторы. Достаточно хорошо известно об увеличении продукции интерферона, индуцированной вирусами, в условиях более высокой температуры, низкого уровня pH, наличия в среде культивирования сыворотки крови. Повышается эффективность индукции интерферона и после предварительной обработки клеток-продуцентов экзогенным интерфероном ("прайминг - эффект"). Продукция интерферона зависит от возраста человека и животных, эмбрионов кур, а также от длительности культивирования in vitro клеточных культур. Исследование, проведенное В. Д. Соловьевым и Т. А. Бектемировым, показало, что если среди взрослых людей не было обнаружено индивидуумов, неспособных к продукции интерферона (хотя величина этой продукции была подвержена значительным индивидуальным колебаниям), то большинство из обследованных детей в возрасте до 1 года оказалось слабыми продуцентами интерферона. Исключение составили новорожденные, продукция интерферона лейкоцитами которых выше, чем у детей более старшего возраста. С возрастом интерферонпродуцирующая способность повышалась, достигая максимума к 12—18 годам. По мнению авторов, именно незрелость или неполноценность такого защитного механизма, каким является интерферонообразование, и служит одним из факторов повышенной восприимчивости детского организма к вирусной инфекции и более тяжелого протекания респираторных вирусных инфекций у детей. У людей старше 60 лет интерферонообразование также резко снижено.

Большое количество различных по своей природе И. и., высокая эффективность обусловливаемой ими продукции интерферона в организме реципиента позволили поставить вопрос о возможности использования этих индукторов в клинике. Поскольку интерферон обладает выраженной видовой специфичностью защитного действия относительно хозяина (продуцента) и к тому же эффективность использования интерферона во многом зависит от его концентрации и сохранности в месте проявления его антивирусной активности, возник вопрос о замене экзогенного интерферона эндогенным, т. е. образующимся в том самом организме, в к-ром должна проявляться его антивирусная активность. Благодаря изучению большого числа различных И. и. было сделано заключение, что наиболее вероятным для использования в клинике препаратом может стать сополимер полиинозиновой и полицитидиловой к-т — поли(И)— поли(Ц). Это соединение оказалось высокоэффективным в опытах на грызунах при интраназальном, подкожном и внутрибрюшинном способах его введения.

Следует, однако, подчеркнуть, что интерферониндуцирующая способность не является абсолютной. Так, тилорон, индуцирующий синтез интерферона в организме грызунов, не обладал этой способностью при введении обезьянам и человеку. Поли (И) — поли(Ц) — один из наиболее эффективных И. и. в клеточных культурах (в том числе клеток человека) и у грызунов — оказался весьма слабым И. и. у человека и приматов. Например, в наблюдениях на добровольцах сравнительно невысокий защитный эффект поли(И) — поли(Ц) был выявлен при риновирусной инфекции и еще меньший при инфицировании вирусом гриппа А2 (Гонконг) 68; при этом интерферон удавалось обнаружить в сыворотке крови людей после глубокой ингаляции поли(И) — поли(Ц).

Высокоэффективными И. и. у приматов оказались комплексы поли (И) — поли(Ц) с поли-l-лизином, получившие название экранированных полинуклеотидов. Роль поли-l-лизина в этом комплексе сводилась к защите поли(И) — поли(Ц) от разрушающего действия гидролаз, содержащихся в сыворотке крови людей и приматов.

Следует отметить, что сополимеру поли(И) — поли(Ц) присуща определенная токсичность: в результате его введения собакам нарушалась коагуляция крови, отмечались кровоизлияния в печени и некроз печеночных клеток. Однако, по мнению исследователей, это обстоятельство не является препятствием для клин, испытаний синтетических полирибонуклеотидов в качестве И. и., поскольку разница между токсическими и эффективными (интерферониндуцирующими) дозами достаточно велика. Кроме того, перед тем как перейти к широкому клин, использованию этих соединений, необходимо осуществить тщательное изучение влияния синтетических полирибонуклеотидов (по сути дела синтетических нуклеиновых к-т, т. е. чужеродной генетической информации) на генетический аппарат клетки. Особенно возрастает эта потенциальная опасность при введении экранированных полирибонуклеотидов, которые, как отмечалось выше, устойчивы к действию гидролаз.

Использование синтетических И. и. открывает новые направления в изучении интерферона и в развитии химиотерапии вирусных инфекций. Становится реальной возможность установления хим. структур, обусловливающих индукцию интерферона, возможность вскрытия молекулярных механизмов этой индукции. Для развития химиотерапии вирусных инфекций получение синтетических И. и. означает создание нового типа противовирусных химиотерапевтических препаратов, которые смогут обеспечить быстрое развитие высокоэффективной защиты практически против любых вирусов в силу чрезвычайно широкого спектра противовирусной активности образовавшегося интерферона. И. и. оказывают также стимулирующее действие и на другие (помимо интерферонообразования) проявления иммунного ответа организма.

Библиография: Бектемиров Т. А. и Бектемирова М. С. Искусственные индукторы интерферона, Вопр, вирусол., № 2, с. 131, 1973, библиогр.; Косяков П. Н. иРовнова 3. И. Противовирусный иммунитет, М., 1972; Образование и действие интерферона, под ред. М. К. Индулена и др., Рига, 1972; С о-ловьев В. Д. и Баландин И. Г. Клетка и вирус, М., 1973, библиогр.; Соловьев В. Д. и Бектемиров Т. А. Интерферон в теории и практике медицины, М., 1970, библиогр.; Но М. a. Armstrong J. A. Interferon, Ann. Rev. Microbiol., v. 29, p. 131, 1975.

И. Г. Баландин.