ИММУНОЛОГИЯ ЭМБРИОГЕНЕЗА

ИММУНОЛОГИЯ ЭМБРИОГЕНЕЗА (лат. immunis свободный, избавленный от чего-либо + греч, logos учение; греч, embryon вырастающий в другом, зародыш + genesis происхождение) — раздел иммунологии, изучающий процессы становления антигенной структуры тканей и органов в ходе эмбрионального развития, закономерности формирования иммунологической реактивности в онтогенезе и иммунологических взаимоотношений организма матери и плода. Экспериментальная эмбриология, главная задача к-рой — изучение механизмов регуляции процессов роста и дифференцировки тканей (см. Толерантность иммунологическая), не могут успешно развиваться без учета соответствующих иммуноэмбриол. исследований.

И. э. возникла и сформировалась в тесной связи с развитием общей (неинфекционной) иммунологии. Еще И. И. Мечников, изучая иммунол, отношения в развивающемся организме, установил, что они играют активную роль в процессах морфогенеза низших позвоночных. Дальнейшие попытки применить иммунол, методы к анализу процессов эмбрионального развития связаны с оригинальными исследованиями II. Л. Кричевского (1914), Е. С. Геронимус и сотр. (1937), Шехтмана (А. М. Schechtman, 1948), О. E. Вязова (1952), Вурдемана (М. W. Woerdeman, 1955), Тайлера (A. Tyler, 1955), П. Н. Косякова (1962), Г. И. Абелева (1963) и др. Постепенно иммунол, исследования, проводимые в экспериментально-эмбриол. аспекте, привели к накоплению большого фактического материала об антигенных свойствах тканей зародышей человека и животных, о динамике формирования антигенной структуры развивающихся органов и систем (антигенов сыворотки крови, сердца, печени, почки, легкого, мозга, тканей глаза и других органов), о процессах развития в эмбриогенезе способности отвечать на антигенное раздражение специфическими клеточными или гуморальными реакциями.

Генетическая детерминация процессов органо- и гистогенеза проявляется на уровне синтеза специфических белков, которые можно выявлять с помощью иммунол, методов. В связи с этим изучение последовательности возникновения в закладке органа специфических антигенов дает ценные сведения об общих закономерностях процессов активации (дерепрессии) тех генов, которые управляют развитием исследуемых систем тканей.

Единой, общепринятой классификации антигенов эмбриональных тканей и органов не существует. Б. В. Конюхов (1958) и О. Е. Вязов (1962) разделяют антигены развивающегося организма на три группы: видоспецифические антигены, присутствующие в тканях на всех стадиях развития и отражающие видовую специфичность исследуемых белков; органо-(ткане)спeцифические антигены, возникающие на определенных стадиях развития и сохраняющиеся на всех последующих стадиях; стадиоспецифические антигены, характерные только для определенных периодов развития и исчезающие в ходе дальнейшей дифференцировки. Наряду с термином «стадиоспецифический антиген» употребляются термины «транзиторные антигены» [Мак-Нейс и Кларк (G. W. Мс Nace, W. М. Clarke), 1958], «эмбриональные (эмбриоспецифические) антигены».

Для обозначения группы антигенов (см.), специфичных для многих органов, но отсутствующих в сыворотке крови, предложены термины «общеорганные антигены» (Шехтман, 1948), «межорганные антигены» (В. М. Барабанов, 1966) и «гетероорганные антигены» (Оленов, 1970).

Наиболее полно изучены в иммуноэмбриол. плане ткани глаза и почек, являющиеся удобной моделью для эмбриол, исследований. Полученные при этом данные в принципе аналогичны результатам изучения антигенных свойств других тканей и органов позвоночных, в т. ч. и человека.

Основная масса водорастворимых антигенов хрусталика глаза позвоночных представлена кристаллинами — высокомолекулярными белками, состоящими из субъединиц. Известно несколько классов кристаллинов (пре-α, α, β, γ, δ-кристаллины), гетерогенных по набору антигенов. Большинство кристаллинов относится к строго органоспецифическим антигенам хрусталика. В то же время в хрусталике глаза позвоночных в незначительном количестве выявляются межорганные антигены.

Формирование антигенов, специфичных для хрусталика, проанализировано в основном в опытах на зародышах амфибий и птиц. Хрусталик млекопитающих, в т. ч. и человека, менее изучен в этом отношении.

Органоспецифические антигены хрусталика обнаруживаются на ранних этапах органогенеза позвоночных — на стадии формирования хрусталикового пузыря или в начальный период образования первичных волокон. В ходе дальнейшего формирования хрусталика отмечается постепенное усложнение его антигенной структуры, протекающее в основном по типу анаболии. Наряду с возникновением в определенной последовательности все новых и новых антигенов хрусталика происходит закономерное усложнение набора составляющих их субъединиц. Характерно, что в ходе антигенной дифференцировки хрусталика первыми возникают не органоспецифические, а межорганные хрусталиковые антигены. Аналогичного рода данные были получены при изучении антигенов другой важной части глаза — сетчатки. Сетчатка кур отличается сложным антигенным составом и содержит сывороточные антигены, межорганные антигены широкой специфичности, антигены, свойственные только тканям глаза и мозга, и органоспецифический антиген.

Первыми в развивающейся сетчатке куриных эмбрионов возникают межорганные антигены широкой специфичности, свойственные многим тканям организма. Формирование этих антигенов совпадает по времени с периодом образования глазного яблока и предшествует гистогенезу сетчатки. Органоспецифический антиген сетчатки и антигены, характерные только для сетчатки, радужки и мозга, выявляются на более поздних этапах развития — в период выраженной гистол, дифференцировки этой ткани.

Существование органоспецифических антигенов почки окончательно доказано в 30-х гг. 20 в. В почке большинство антигенов относится к межорганным и лишь небольшое число обладает строгой органной специфичностью. Антигены мезонефроса появляются на стадии мало-дифференцированной нефрогенной ткани. Затем по мере развития мезонефроса в нем возникают все новые и новые антигены. Однако с началом физиол, деструкции мезонефроса количество и концентрация обнаруживаемых в нем антигенов резко уменьшаются. Следующий период органогенеза почки — стадия метанефроса — вновь характеризуется постепенным увеличением спектра тканевых почечных антигенов и повышением концентрации некоторых из них. В результате к концу эмбрионального развития в почке присутствуют почти все тканевые антигены, свойственные дефинитивному органу.

Как и в ходе развития других органов, при формировании почки прежде всего возникают межорганные антигены и лишь на значительно продвинутых стадиях гистол, дифференцировки тканей этого органа появляются органоспецифические антигены. На сравнительно ранних этапах эмбриогенеза (у человека на 7—10-й нед. внутриутробного развития) в развивающейся почечной ткани обнаруживаются также стадиоспецифические антигены, свойственные только определенным фазам органогенеза почки. Природа и точная локализация этих антигенов пока неизвестны.

Параллелизм в морфол, и антигенной дифференцировках, а также повышение степени органной специфичности в ходе органогенеза привели к предположению, что тканевые антигены, синтезирующиеся в развивающемся зачатке, оказывают определенное регулирующее влияние на дальнейший процесс формирования органа. О. Е. Вязовым и В. М. Барабановым (1973) была выдвинута гипотеза о том, что межорганные антигены с широким спектром тканевой специфичности создают в клетках развивающегося органа необходимые условия для активации (дерепрессии) генов, контролирующих формирование «очередных» морфол, структур и синтез высокоспецифичных для данного органа антигенов.

Особый интерес в изучении антигенных свойств организма зародыша представляют также исследования закономерностей формирования в эмбриогенезе человека и животных изоантигенов клеток и белков плазмы крови (см. Группы крови). Считают, что формирование изоантигенов известных генетических систем групп крови человека начинается в раннем эмбриональном периоде. Изоантигены (А и В) системы AB0 могут быть обнаружены в эритроцитах на 5—6-й нед. эмбрионального развития. Антигены А и В у новорожденных детей выражены слабее, чем у взрослых. После рождения активность этих антигенов постепенно увеличивается, достигая максимума к 5—10 годам. Формирование О(Н) антигена происходит на более поздних этапах эмбрионального развития по сравнению с антигенами А и В. Антигены (М и N) системы MNSs обнаруживаются в эритроцитах 7-недельных эмбрионов, однако агглютинабельные свойства этих эритроцитов менее выражены, чем у эритроцитов взрослых людей. Начиная с 3-месячного возраста, антигены М и N эритроцитов эмбриона не отличаются от М и N антигенов взрослого человека. Формирование антигенов системы резус также относится к раннему эмбриональному развитию.

В частности, антигены D, С и E четко выявляются у плодов человека на 10—14-й нед. развития. В этот же период эмбриогенеза возникают антигены других генетических систем крови человека; к концу 3-го мес. внутриутробной жизни большинство из них достаточно хорошо сформировано (П. Н. Косяков, 1965).

Изучение лейкоцитарных и тромбоцитарных антигенов у человека начато сравнительно недавно, и в литературе отсутствуют четкие сведения о формировании этих изоантигенов в эмбриогенезе. Очевидно, что возникновение ряда лейкоцитарных аллоантигенов приурочено к довольно раннему периоду развития. В частности, аллоантигены лейкоцитов системы HLA обнаружены в селезенке, печени, легких и почках плодов человека 3—5 лунных месяцев.

Длительное время существовало представление о полном отсутствии в развивающемся зародыше активного синтеза антител (специфических иммуноглобулинов). И действительно, в период эмбриогенеза у птиц и некоторых видов млекопитающих (кролики, свиньи) еще не развивается способность отвечать выработкой специфических антител на введение антигенов. Синтез антител у этих видов животных удается впервые обнаружить в раннем постнатальном периоде развития и только при условии введения им антигенов в комплексе с адъювантами. При этом характерно, что новорожденные крольчата, поросята, морские свинки если и синтезируют антитела к белковым антигенам, то в несравненно более слабой степени, чем взрослые животные.

В противоположность этим видам животных зародыши крупного рогатого скота, овец, опоссумов и приматов способны вырабатывать циркулирующие антитела уже в ходе внутриутробного развития. Способность отвечать синтезом специфических антител на введение антигена возникает у плодов овец, собак и обезьян на различных этапах эмбриогенеза и зависит от дозы и характера антигена. Не исключено, что характер иммунного ответа плодов на разные антигены определяется наличием или отсутствием у них соответствующих клонов лимфоидных клеток. У плодов млекопитающих и новорожденных детей, так же как у взрослых особей, в начале антителообразования появляются IgM и только позднее IgG. В частности, рожденные в срок или недоношенные дети уже обладают способностью образовывать антитела к определенным антигенам, причем эти антитела принадлежат к IgM. Имеются данные о том, что образование антител у плода человека может быть следствием внутриутробного за-ражения вирусом краснухи, сифилисом или токсоплазмозом.

Следовые количества IgG можно обнаружить в сыворотке крови плода человека в конце первой половины беременности. Концентрация их постепенно возрастает, достигая у новорожденных уровня, определяемого в сыворотке крови матерей, или даже превышая его. Показано, что у человека эти иммуноглобулины (IgG, но не IgM) проникают в кровь плода через плаценту от матери. Однако с помощью авторадиографических и иммунофлюоресцентных методов в культурах селезенки 20-недельных плодов человека обнаружен невысокий, но достоверный синтез собственных не только IgM, но и IgG. В крови плода в эти же сроки развития было выявлено нек-рое количество IgG- и IgM-положительных (в реакции иммунофлюоресценции) клеток. Интенсивность процесса синтеза иммуноглобулинов в организме плода незначительна, и основное количество IgG новорожденного поступает трансплацентарно от матери, а главным источником IgM служит молозиво.

Антитела матери при их трансплацентарном переходе к плоду ингибируют у него способность к выработке собственных антител. Этим, возможно, объясняется трудность обнаружения способности плода к самостоятельному антителообразованию. Механизм такого ингибирования до сих пор неясен. Возможно, введенные в организм антитела (как и накапливающиеся во время антителообразования) регулируют синтез собственных антител через механизм обратной связи.

У некоторых видов животных (куры, мыши, крысы) клеточные реакции иммунитета формируются ко времени вылупления или рождения. С другой стороны, у человека новорожденные и недоношенные дети уже способны проявлять выраженную реакцию отторжения аллотрансплантата. Аналогичного рода способность была обнаружена и у плодов кролика после 22-го дня внутриутробного развития. Плоды овец способны отторгать аллотрансплантаты уже на 80-й день беременности, т. е. в самом начале второй ее половины. Пересадка трансплантата до этого срока не приводила к развитию определяемой иммунол, реакции у плодов. Существенно, что у плодов овец способность реагировать против аллотрансплантатов развивалась после приобретения ими способности вырабатывать антитела к нек-рым антигенам. Плоды обезьян (Масаса rhesus) способны отторгать аллотрансплантаты в еще более ранние сроки развития, чем плоды овец. Так, ряд авторов отмечал отторжение клеток костного мозга и кожи взрослых обезьян плодом М. rhesus на 58—63-й день беременности (при продолжительности беременности 165 дней). При этом у плода может развиваться сенсибилизация к аллотрансплантату матери и, напротив, могут отсутствовать нарушения нормальных иммунол, взаимоотношений организма матери и плода.

Т. о., организмам, находящимся на относительно ранних этапах онтогенеза, уже присуща способность отвечать гуморальными и клеточными иммунол, реакциями на антигенное раздражение.

Исследования по И. э., проводимые в медико-биологическом плане, позволили накопить обширный материал о процессах, которые обеспечивают выполнение генеративной функции человека. Методы И. э. применяются при анализе гормональной регуляции репродуктивного цикла и беременности, а также механизмов оплодотворения и имплантации яйцеклетки, взаимодействий плода и организма матери. В компетенцию И. э. входит изучение патогенеза врожденных заболеваний, обусловленных нарушениями иммунол, взаимоотношений в системе «мать — плод».

Разработка и успешное применение чувствительных и высокоспецифичных радиоиммунол. методов позволили получить принципиально важные данные о роли отдельных гормонов гипофиза в регуляции функции мужских и женских половых желез. В частности, с помощью радиоиммунол. методов установлено, что продукция фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов гипофиза контролируется одним и тем же рилизинг-фактором гипоталамуса. Метод блокирования ФСГ и ЛГ специфическими антителами позволил существенно углубить наши представления о значении этих гормонов в регуляции функций гонад человека (см. Сперматогенез).

Все большую актуальность в медико-биологическом аспекте приобретают исследования антигенов половых клеток и их роли в возникновении различных форм мужского и женского бесплодия. В сперматозоидах человека обнаружены видоспецифические, межорганные, органоспецифические антигены и антигены групп крови. Некоторые из этих антигенов ответственны за образование у женщин специфических спермоиммобилизирующих антител. Наличие в сыворотке крови антител, вызывающих иммобилизацию сперматозоидов, находится в тесной корреляционной связи с бесплодием не установленной этиологии у женщин.

Как было выявлено в опытах на морских свинках, спермоиммобилизирующие антитела могут переходить из сыворотки крови в секреты полового тракта самок. Антитела к сперматозоидам были также обнаружены в сыворотке крови овец и крупного рогатого скота. Титры таких антител значительно выше в сыворотке крови у бесплодных самок.

С другой стороны, анализ антигенной структуры яичников и яйцеклеток позволил идентифицировать специфический антиген zona pellucida. Блокада этого антигена соответствующими антителами ведет к невозможности оплодотворения яйцеклетки сперматозоидами или к нарушению нормальной имплантации уже оплодотворенной яйцеклетки. Эти данные, а также результаты исследования тканеспецифических антигенов плаценты и матки беременных вплотную приблизили нас к созданию эффективного иммунол, метода прерывания беременности [Дицфалуши (E. Diczfalusy), 1974].

Одним из важных практических вопросов, в разработке которых принимают участие иммуноэмбрнологи, является проблема иммунол, взаимоотношений матери и плода. Практически во всех случаях беременности мать и плод отличаются друг от друга по своим изо антигенам и между ними могут возникать иммунол. взаимоотношения типа реакции реципиента против аллотрансплан-тата. Однако в большинстве случаев иммунол, взаимоотношения, складывающиеся в процессе беременности между организмами матери и плода, не перерастают в иммунол, конфликт. Причина этого иммунол, парадокса пока не выяснена. В связи с этим высказываются следующие предположения: организм плода незрел в антигенном отношении; организм матери иммунологически инертен в период беременности; матка является иммунол. привилегированным местом в организме матери; защита плода от воздействия иммунол. факторов организма матери связана с наличием барьера между матерью и плодом. Наибольшим признанием пользуется гипотеза «биологического барьера», роль к-рого выполняет плацента (JI. С. Волкова, 1970; О. Е. Вязов, М. Ш. Вербицкий, 1972). Некоторые исследователи считают, что приблизиться к пониманию роли плаценты в осуществлении указанной функции поможет анализ изоантигенной (AB0) дифференцировки ткани плаценты, плодных оболочек и амниотической жидкости (Л. С. Волкова, 1970). Несмотря на нек-рую противоречивость данных, можно считать установленным, что децидуальная оболочка содержит А- и B-антигены, характерные для крови матери; амнион и амниотическая жидкость — AB0 изоантигены плода. В ткани хориона групповых антигенов, имеющихся в крови плода и в амнионе, не обнаружено. Предполагается, что антигены амниона и амниотической жидкости связывают антитела матери и не допускают их в организм плода в случаях несовместимой беременности.

Роль иммунол, барьера, который предотвращает иммунизацию матери трансплантационными изоантигенами плода или защищает плод от реакции матери, направленной против этих антигенов, может выполнять трофобласт. Однако вопрос об изоантигенной дифференцировке трофобласта изучен недостаточно. В литературе имеются лишь единичные сообщения о наличии изоантигена Rh(D) в синцитиальном слое ворсинок хориона и об отсутствии некоторых изоантигенов HLA в синцитиотрофобласте плаценты человека.

Нормальная плацента не является барьером, совершенно не проницаемым для клеток, и у человека происходит некоторый обмен клетками между организмами матери и плода. Накоплено большое число наблюдений с использованием различных маркеров о переходе эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов матери к плоду и в обратном направлении — клеток крови плода в организм матери. Переход клеток плода к матери может вызвать у нее состояние изоиммунизации или толерантности к антигенам плода отцовского происхождения. Какое из этих состояний разовьется, зависит от ряда причин, среди которых определенное значение имеет количество проникших к матери клеток плода.

Т. о., несмотря на то что между матерью и плодом существует биол, барьер, оберегающий их от взаимного повреждения, между ними могут возникать в течение беременности иммунол, взаимодействия. Не исключено, что иммунол, реакции принимают участие в обеспечении нормального хода процессов имплантации и родов, а извращение этих реакций может приводить к нарушению беременности.

В результате иммунол, конфликта между организмами матери и плода возникают такие формы акушерской и педиатрической патологии, как привычные выкидыши, преждевременные роды, гемолитическая болезнь новорожденных, токсикозы беременности и т. д. Наряду с акушерами и педиатрами иммуноэмбриологи принимают непосредственное участие в изучении патогенеза, методов лечения и профилактики этой группы заболеваний. Одним из наиболее хорошо изученных проявлений иммунол. конфликта в системе мать — плод является гемолитическая болезнь новорожденных (см.). У человека гемолитическая болезнь новорожденных возникает в связи с несовместимостью матери и плода по изоантигенам групп крови, и чаще всего в условиях Rho(D)- и AB0-несовместимости. Предложен метод иммунопрофилактики R h гемолитической болезни новорожденных, который позволяет предотвращать развитие резус-сенсибилизации у первородящих резус-отрицательных женщин путем введения им в послеродовом периоде антирезусного иммуноглобулина — анти-Rho(D) IgG. Применение этого метода в клинике показало, что при повторных беременностях у женщин, «защищенных» после первых родов препаратом антирезусного глобулина, не вырабатываются резус-антитела и рождаются здоровые резус-положительные дети без признаков гемолитической болезни новорожденных.

В связи с тем, что у резус-отрицательных женщин, сенсибилизированных ранее в результате переливания Rho-положительной крови или предыдущих беременностей, этот метод профилактики гемолитической болезни новорожденных не может быть применен, были начаты исследования по разработке адекватных экспериментальных моделей гемолитической болезни новорожденных, на которых можно было бы апробировать новые методы лечения и профилактики этого заболевания.

В Советском Союзе впервые разработаны модели гемолитической болезни новорожденных на крысах и обезьянах (павианах-гамадрилах), позволившие апробировать метод превентивного лечения гемолитической болезни новорожденных. В основу положен принцип создания в амниотической жидкости плода искусственного барьера из гаптенов, которые связывают поступающие к плоду изо антител а матери, предотвращая разрушение эритроцитов и других клеток развивающегося организма. Гаптенами служат фосфатиды (эритрофосфатиды), выделенные из эритроцитов крови павианов-гамадрилов (М. Ш. Вербицкий и др., 1972). Успешные результаты апробирования данного метода на обезьянах позволяют надеяться, что он будет в дальнейшем использован для антенатального лечения гемолитической болезни новорожденных у человека.

См. также Эмбриология.

Библиография: Аверкина Р. Ф. и Вязов О. Е. Изучение антигенной структуры тканей почки человека, Бюлл. Эксперим, биол, и мед., № 6, с. 92, 1969; Брондз Б. Д. Клеточные основы иммунологического распознавания, Предшественники антиген-связывагощих T- и B-лимфоцитов и закономерности их созревания, Онтогенез, т. 8, № 3, с. 211, 1977, библиогр.; Косяков П. Н. Изоантигены и изоантитела человека в норме и патологии, М., 1974, библиогр.; Основы иммуноэмбриологии, под ред. О. Е. Вязова и В. М. Барабанова, М., 1973, библиогр.; Туманов А. К. Сывороточные системы крови, М., 1968, библиогр.; В о u г s J. Isoelectric focusing of lens crystalline, в кн.: Progr, isoelectric focusing and isotachophoresis, ed. by P. G. Righetti. p. 235, N. Y., 1975; Clayton R. M. Problems of differentiation in the vertebrate lens, в кн.: Current topics develop, biol., ed. by A. A. Mos-cona a. A. Monroy, v. 5, p. 115, N. Y.— L., 1970, bibliogr.; Clayton R. M. Comparative aspects of lens proteins, в кн.: The eye, ed. bv H. Davson a. L. Graham, v. 5, p. 400, N. Y.— L., 1974; Cooper E. L. Comparative immunology, L., 1976; Immunological approaches to fertility control, ed. by E. Diczfalusy, p. 13, Copenhagen, 1975.

О. E. Вязов, А. Т. Михайлов.