ФАРМАКОКИНЕТИКА

ФАРМАКОКИНЕТИКА (греческий pharmakon лекарство + kinetikos относящийся к движению) — составная часть фармакологии, изучающая закономерности всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственных средств. Исследование этих закономерностей основано на математическом моделировании указанных процессов.

Как самостоятельный раздел фармакологии фармакокинетика сформировалась в 30-х годах 20 века, но рассматривалась в качестве сугубо академической дисциплины вплоть до середины 60-х годов, когда на основе фармакокинетических принципов была разработана математическая модель оптимального режима применения сульфаниламидов (см. Сульфаниламидные препараты). С этого времени фармакокинетика стала интенсивно развиваться в нескольких направлениях (разработка новых фармакокинетических моделей, анализ связи между фармакокинетическими параметрами: изучение закономерностей распределения существующих и внедряемых в практику лекарственных средств и определение оптимальных режимов их назначения; исследование проблем биологической доступности и др.)- В современных условиях опреределение фармакокинетических характеристик новых лекарственных веществ является важной частью их доклинического и клинического испытания.

Основные фармакокинетические процессы. Каждое лекарственное вещество подвергается в организме всасыванию, распределению и выделению. Подавляющее большинство лекарственных веществ подвергается в организме также метаболическим превращениям.

Всасывание лекарственных веществ осуществляется за счет разных механизмов. Так, липофильные вещества всасываются главным образом путем пассивной диффузии через мембраны (см. Мембраны биологические). Гидрофильные вещества с невысоким молекулярным весом (массой) проникают путем фильтрации через поры биол. мембран. Многие вещества всасываются за счет активного транспорта их молекул с помощью транспортных систем клеточных мембран. Вещества белковой природы всасываются, очевидно, путем пиноцитоза (см.).

Распределение лекарственных веществ оценивается фармакокинетическими методами преимущественно по экстрацеллюлярной жидкости, включающей плазму крови, цереброспинальную жидкость, внутриглазную жидкость и жидкое содержимое желудочно-кишечного тракта. В норме объем экстрацеллюлярной жидкости у человека весом 70 кг принимается равным 15 л при общем количестве воды в организме около 40 л. Общий объем экстрацеллюлярной жидкости увеличивается при выпотах в брюшную и грудную полости, отеках и т. п., что может отражаться на распределении лекарств в организме.

Распределение лекарственных средств в организме обеспечивается системой кровообращения. Равномерному распределению лекарств препятствуют мембраны органов, клеток и клеточных органелл. При переносе лекарственного средства через мембраны возможно его частичное связывание с ингредиентами биологических жидкостей по обе стороны мембраны. Существуют разные типы связывания лекарственных средств, отличающиеся по степени специфичности. Наиболее универсально связывание лекарств на поверхности белковых молекул, главным образом альбуминов (см.) крови. Оно происходит за счет гидрофобного взаимодействия и характеризуется быстрой обратимостью. В картине общего распределения препаратов их связывание с белками крови имеет двоякое значение. С одной стороны, оно может сопровождаться понижением концентрации активного препарата и в соответствии с этим ослаблением эффекта; с другой стороны, связывание способствует депонированию препарата и тем самым продлевает его пребывание в организме. Так, медленное выведение и значительная продолжительность эффекта сульфаниламидов длительного действия и доксициклина во многом обусловлено высокой степенью связывания этих препаратов с белками крови.

Известно также специфическое связывание лекарств некоторыми тканями. Так, хорошо растворимые в липидах вещества, например, барбитураты (см.), депонируются в жировой ткани. При выходе из наркоза или при диализе по поводу отравления барбитуратами проявляется феномен так наз. вторичного сна, развивающийся вследствие мобилизации этих веществ из жировых депо. Другим примером специфического депонирования лекарств у человека является накопление тетрациклинов (см.) в растущей костной ткани и дентине зубов.

Наиболее важным участком связывания лекарственных веществ являются специфические рецепторы (см. Рецепторы, клеточные рецепторы). В области специфического рецептора концентрация лекарственного средства значительно превышает его концентрацию в окружающей биол. жидкости, но ввиду относительно малого размера рецептора это связывание обычно практически не отражается на общей картине распределения препарата в организме.

Лекарственные средства могут выделяться из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов. Препараты, слабо растворимые в липидах, выделяются преимущественно почками в неизмененном виде. Препараты, относительно хорошо растворимые в липидах, подвергаются в почках обратному всасыванию эпителием канальцев и поступают вновь в систему кровообращения. Такие вещества выделяются почками лишь после того, как они путем метаболических превращений образуют хорошо растворимые в воде (полярные) соединения. Метаболические превращения лекарств в организме условно делят на два вида процессов — биотрансформацию и конъюгацию. Под биотрансформацией подразумевают реакции (окисление, восстановление, гидролиз), при которых одна функциональная группа молекулы лекарственного средства превращается в другую или в неполярное соединение вводится полярная группа. К реакциям конъюгации относятся биосинтетические процессы соединения лекарственных средств с эндогенными веществами, например, с глюкуроновой, серной и уксусной кислотами, а также с а-аминокислотами или метильным радикалом.

Биотрансформация осуществляется в эндоплазматическом ретикулуме (см.) гепатоцитов и катализируется системой оксидаз (см.). Конъюгация происходит также преимущественно в печени, но вне эндоплазматической ретикулума — в митохондриях (см.) или в растворимой фазе. В результате биотрансформации и конъюгации повышается гидрофилъность (см.) лекарственных средств, в результате чего понижается степень их реабсорбции эпителием извитых канальцев почек. Глюкурониды (см.), кроме того, могут секретироваться желчью и кишечным эпителием. Таким образом, биологическое значение биотрансформации и конъюгации заключается в подготовке липидорастворимых лекарственных веществ к выведению из организма. При этом обычно происходит ослабление или наступает полная утрата фармакологической активности лекарственных веществ. Однако в процессе биотрансформации метаболиты некоторых препаратов могут становиться активнее исходных лекарств. Так, фтазин (см.) и фталазол (см.) в процессе метаболизма в организме образуют более активные молекулы норсульфазола (см.) и сульфапиридазина (см.). В ряде случаев в результате метаболизма лекарств могут образовываться и токсические продукты. Токсические метаболиты образуются, например, при биотрансформации изониазида (см.), парацетамола (см.), фуросемида (см.) и др.

Выведение лекарств из организма происходит не только через почки, но также со слюной и через легкие.

Выведение препаратов с желчью или через стенку желудочно-кишечного тракта можно рассматривать в качестве экскреции или инкреции в зависимости от того, выводится ли препарат с фекалиями или всасывается в кишечнике вновь. В последнем случае существует возможность того, что при вторичном прохождении через печень с кровью воротной вены некоторая часть препарата будет вновь выделяться с желчью. В итоге образуется так называемый гепатопортальный круг обращения препарата. Такой особенностью фармакокинетики отличаются дигитоксин (см.), рифампицин (см. Рифамицины) и ряд других препаратов.

Моделирование фармакокинетических процессов. Принципы моделирования основных процессов фармакокинетика можно рассмотреть на следующем примере, заимствованном из физической химии.

Сосуд, разделенный полупроницаемой мембраной на две части, заполняют жидкостью в равных объемах. Если вещество X растворено в камере А и может проникать через мембрану в камеру В (но не обратно), то скорость переноса молекул вещества X из камеры А в камеру В зависит в каждый данный момент от его количества (концентрации) в камере А. Из этого следует, что скорость переноса вещества X непостоянна. Если бы скорость переноса вещества X из камеры А в камеру В не зависела от его концентрации, то она выражалась бы уравнением элементарной алгебры:

^T=hV' , где МА — количество вещества в камере А в начальный момент, t — время, V — скорость, k — коэффициент пропорциональности.

Однако учитывая, что скорость переноса в каждый интервал времени (t, — tt) разная, уравнение записывают следующим образом: = (1) tj — l i

Естественно, что скорость в любой момент интервала времени (t, — f,) определяется тем точнее, чем меньше интервал. Это дает в пределе бесконечно малые величины, в связи с чем можно вывести дифференциальное уравнение следующего вида: = (2)

Решение уравнения (2) приводит к так наз. экспоненциальному уравнению: МдСО = М°е ~М, (3) А в котором, как и в уравнении (2), k — константа переноса, М° — количество препарата в камере в начальный момент времени, t — время, е — основание натуральных логарифмов.

Кривая, соответствующая экспоненциальной функции (3), соответствует изменению скорости переноса в зависимости от количества вещества X или его мгновенной концентрации.

При логарифмировании экспоненциальная функция (3) превращается в уравнение прямой линии классического вида: у = а-\-Ьх, (4) , а именно: 1пМа = 1пМа — ht. (5)

Приведенная физико-химическая модель переноса вещества X из камеры А в камеру В является одновременно простейшей одночастевой моделью фармакокинетики, в к-рой камера А принимается за целый организм, а камера В — за внешнюю среду, куда выводится препарат X. Данная модель применима только при том условии, что препарат вводится в организм одномоментно, то есть внутривенно.

При пероральном введении препарата модель значительно усложняется. Коэффициент пропорциональности k в фармакокинетической модели приобретает смысл важного параметра — константы элиминации, которую обозначают в виде индекса el.

Существует еще несколько параметров, которыми принято характеризовать фармакокинетические свойства разных препаратов. Одним из них является так наз. кажущийся объем распределения V. Этот параметр определяется как коэффициент пропорциональности между количеством вещества М и его концентрацией С. Таким образом, к истинному объему биологической среды, где растворен препарат, он отношения не имеет. Тем не менее, этот параметр очень важен, поскольку с его помощью можно получить математическое выражение зависимости скорости переноса от концентрации препарата: подставляя зависимость М от У в дифференциальное уравнение (2), получают собственно фармакокинетическое уравнение: -§ = kelc. (6) . Решением этого дифференциального уравнения является экспоненциальная функция (7), аналогичная функции (3): С(0 = С°е k*lU . Функция (7) посредством логарифмирования может быть приведена к виду прямой: In С = 1пС° — heit, аналогичной функции (5).

На основании одночастевой модели (а также более сложных моделей) о фармакокинетике препарата можно судить не только по данным концентрации его в крови, но и по данным кумулятивной экскреции препарата с мочой, со слюной и др. Для одночастевой модели скорость кумулятивной экскреции выражается уравнением, близким к уравнению (2), но с обратным знаком: dM dt ~

Это уравнение описывает накопление вещества в камере В. Метод кумулятивной экскреции менее точен, чем метод изучения концентрации препарата в крови, так как он не дает возможности установить концентрацию препарата в каждый момент времени, а позволяет выявить лишь среднюю концентрацию за определенный отрезок времени. Однако практические удобства этого метода очевидны. Особое значение имеет параллельное определение концентрации препарата в моче и крови, являющееся одним из приемов проверки адекватности одночастевой модели фармакокинетики.

Одночастевая модель отражает только конечную фазу пребывания препарата в организме, но не касается его распределения между тканями и органами. В связи с этим ее используют для анализа относительно несложных фармакокинетических процессов. Более совершенны так называемые многочастевые (многокамерные) модели разного типа.

Если правые части дифференциальных уравнений, описывающих перенос препарата из камеры в камеру, а также его выведение, представляют собой выражение прямой, то есть кривой первого порядка, как в уравнениях (2) и (6), то такие уравнения являются линейными, а модель, которую они описывают, относится к классу линейных. В классических многокамерных линейных моделях деление организма на камеры производят формально на основе анализа кривой выведения препарата, а не на основе анатомо-физиологического деления организма. Так, если при логарифмическом преобразовании эмпирических данных концентрации препарата в крови только часть кривой удовлетворительно приближенно выражается прямой линией, то это свидетельствует о том, что одночастевая линейная модель неадекватна реальному процессу выведения препарата. В таких случаях следует проверить степень приближения опытных данных с помощью двухчастевой или трехчастевой линейных моделей.

Причиной ошибочного принятия двухчастевой модели за одночастевую чаще всего является недостаточное число проб, взятых в самом начале фармакокинетического исследования.

Для выявления трехчастевой модели особенно важны ранние пробы. Трудность выполнения этого требования, возможно, объясняет причину, по которой трехчастевая линейная модель в фармакокинетике используется относительно редко.

Хотя выделение второй и далее камер основывается на формальном анализе кривой выведения препарата, существует некоторое предпочтительное отнесение определенных частей организма к первой, второй и третьей камерам. Обычно подразумевают, что к первой камере условно относится жидкая часть крови, интерстициальная жидкость и богато васкуляризированные органы (сердце, мозг, легкие, печень, почки и эндокринные железы); ко второй камере — все остальные ткани и органы. При использовании трехкамерной модели ко второй камере условно относят мышечную ткань, а к третьей — костную и жировую ткани.

В связи с развитием вычислительной техники особенно распространенной стала двухчастевая линейная модель. Большое число лекарственных средств, ранее изученных в рамках одночастевой модели, было изучено повторно с применением двухчастевой модели. В итоге были опубликованы уточненные значения фармакокинетических параметров и даны уточненные рекомендации относительно режима лечения.

Правая часть уравнений (2) и (6) иногда соответствует какой-либо кривой второго или даже высокого порядка. Такие модели называются нелинейными. Наиболее распространенным уравнением фармакокинетики второго порядка является выражение: dC VmaxC ~ dt~ Km 4- С ’, где Km и Vtnax — константы уравнения: Михаэлиса — Ментен (см. Кинетика биологических процессов).

Правая часть этого уравнения соответствует гиперболе. Она не может быть приведена к виду прямой ни в натуральных числах, ни путем логарифмического преобразования. Приближение к прямой имеет место только при условиях, когда значения концентрации препарата очень велики или очень малы по сравнению со значением константы Кт. Согласно кинетике второго порядка протекают все процессы выведения лекарственных средств путем метаболизма.

Особым классом фармакокинетических моделей являются так называемые перфузионные (физиологические) модели. Они основаны на предположении о пропорциональной связи между скоростью обратимого переноса препарата между кровью и тканями и интенсивностью кровоснабжения последних. Такой подход позволяет придать камерам модели реальное физиологическое содержание. Общий вид уравнений перфузионных моделей отличается от вида уравнений классических моделей тем, что вместо констант Ki} вводятся параметры скорости кровотока через органы, константы уравнения Михаэлиса — Ментен (в случае описания метаболизма препаратов), а также другие физиологические и биохимические константы.

Фармакокинетические параметры зависят от состояния организма. На них влияет характер питания, климат, курение и другие факторы. Некоторые значения параметров генетически детерминированы, напр, скорость ацетилирования изониазида. Выведение препаратов у новорожденных происходит значительно медленнее, чем у взрослых. Но в течение первых лет жизни скорость элиминации резко возрастает, превышая скорость элиминации у взрослых. В пожилом возрасте скорость элиминации замедляется. Среди различных факторов, влияющих на процессы фармакокинетики, можно назвать и биоритмы (см. Биологические ритмы). Однако-они до настоящего времени изучались преимущественно с точки зрения фармакодинамики (см.)

Среди патологических состояний, влияющих на фармакокинетику лекарственных средств, прежде всего следует отметить нарушение выделительной функции почек (см.). Для многих лекарственных средств найдены эмпирические коэффициенты зависимости между показателем выделительной функции почек, с одной стороны, и величиной дозы и интервалов ее введения — с другой.

Значение фармакокинетики для клинической медицины определяется ее практическими приложениями, важнейшими из которых являются: установление зависимости между степенью эффективности препарата и уровнем его в крови и основанная на этом оптимизация режима лечения; определение биол. доступности лекарственных средств из готовых форм; изучение взаимодействия лекарственных средств на путях их всасывания, распределения и элиминации (см. Несовместимость лекарственных средств). Знание Ф. каждого из применяемых в клинике лекарственных средств является одной из основ рациональной тактики лекарственного лечения (см. Фармакотерапия).

Библиогр.: К и в м а н Г. Я., Р у дз и т Э. А. и Яковлев В. П. Фармакокинетика химиотерапевтических препаратов, М., 1982, библиогр.; Л ак и н К. М. и Крылов Ю. Ф. Биотрансформация лекарственных веществ, М., 1981, библиогр.; Соловьев В. Н., Ф и р с о в А. А. и Филов В. А. Фармакокинетика, М., 1980; С и г-г у S. Н. Drug disposition and pharmacokinetics, Oxford a. o., 1980; N о tar i R. E. Biopharmaceutics and pharmacokinetics, N. Y., 1975; Pfeifer S.Biotransformation von Arznein;i t teln, Bd 1 — 3, B., 1975 —1979; Pharmacokinetics, ed. by T. Teorell а. о., N. Y.— L., 1974; W a g n e r J. G. Fundamentals of clinical pharmacokinetics, Hamilton, 1975. В. H. Соловьев.