СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Сульфаниламидные препараты — химиотерапевтические средства широкого спектра действия из группы производных амида сульфаниловой кислоты (сульфаниламида) с общей формулой:

Амид сульфаниловой к-ты синтезирован Гельмо (P. Gelmo) в 1908 г. Однако применение этого вещества в медицинской практике было начато только в 1935 г. В 1932—1935 гг. исследованиями Г. Домагка была установлена высокая активность пронтозила (сульфаниламидоортохризоидина) при экспериментальной стрептококковой инфекции. Пронтозил был синтезирован в качестве азокрасителя в 1932г. Митчем и Кларером (F. Mietzsch, J. Klarer). В СССР аналогичное соединение было синтезировано в 1935 г. О. Ю. Магидсоном и М. В. Рубцовым и получило название «красный стрептоцид». В 1935 г. супругами Трефуэль (J. Trefouel, J. Trefouel), Нитти (F. Nitti) и Д. Бове было показано, что в результате биотрансформации пронтозила в организме образуется его активный метаболит — амид сульфаниловой к-ты, к-рый определяет антимикробную активность пронтозила. В связи с этим было предложено применять в мед. практике вместо пронтозила амид сульфаниловой к-ты, к-рый в СССР получил название «белый стрептоцид» (см. Стрептоцид).

Синтезировано более 10 тыс. различных производных сульфаниламида, из к-рых св. 130, начиная с 1935 г., применялись в мед. практике. В современной медицине используется ок. 40 химиотерапевтических препаратов данного ряда. Синтез производных сульфаниламида осуществлялся по линии получения соединений, замещенных по водороду сульфамидной группы (R1, производные по N1) или по водороду аминогруппы (R2, производные по N4). Установлено, что для проявления антимикробного действия С. п. необходимо наличие у них незамещенной аминогруппы в пара-положении к сульфамидной, т. e. у N4. Введение нек-рых гетероциклов (пиримидина, пиридазина, пиразина и др.) вместо водорода сульфамидной группы, т. е. в положение у N1 (R1), существенно повышает степень активности С. п. Замещение водорода аминогруппы у N4 (R2) сопровождается значительным снижением и даже полной утратой антимикробной активности соединений. Такого рода соединения проявляют антимикробную активность в организме только в том случае, если в процессе биотрансформации они подвергаются гидролитическому или восстановительному расщеплению с образованием свободной аминогруппы в положении N4. Эту закономерность используют в целях получения специальных препаратов для лечения кишечных инфекций. К числу таких С. п. относятся, напр., фтазин (см.) и другие N4 — замещенные С. п., к-рые характеризуются отсутствием или крайне низкой антибактериальной активностью in vitro, плохой растворимостью и незначительной степенью всасывания из жел.-киш. тракта. Однако такие препараты в кишечнике гидролизуются и превращаются в активные метаболиты со свободной в положении N4 аминогруппой, чем обусловлена их эффективность при кишечных инфекциях.

Сульфаниламидные препараты — белые или желтовато-белые кристаллические порошки без запаха, нек-рые из них имеют горьковатый вкус. Окрашенными являются С. п. из числа производных, среди к-рых практическое значение имеют так наз. салазосульфаниламиды, напр., салазодиметоксин (см.). С. п. в виде оснований плохо растворимы в воде. Хорошо растворимы в воде их натриевые и метилглюкаминовые соли, к-рые используют для приготовления растворов С. п. и в т. ч. инъекционных.

Сульфаниламидные препараты имеют широкий спектр антимикробного действия. К ним чувствительны грамположительные и грамотрицательные бактерии, нек-рые простейшие (плазмодии малярии, токсоплазмы), хламидии, актиномицеты, микобактерии лепры. На чувствительные микроорганизмы С. п. действуют бактериостатически. Бактерицидный эффект они могут оказывать только в высоких концентрациях, в к-рых они не накапливаются в организме при применении в терапевтических дозах.

Механизм антимикробного действия Сульфаниламидных препаратов обусловлен тем, что они блокируют синтез дигидрофолиевой к-ты на стадии образования дигидроптериновой к-ты, т. к. благодаря структурному сходству с ПАБ К — парааминобензойной кислотой (см.), участвующей в синтезе дигидроптериновой к-ты, С. п. вытесняют ПАБК из соответствующей ферментной системы и одновременно ингибируют фермент, к-рый катализирует эту стадию синтеза. Угнетение образования дигидрофолиевой к-ты под влиянием С. п. приводит к нарушению биосинтеза нуклеотидов, что сопровождается задержкой развития и размножения микроорганизмов. При избытке в среде ПАБ К и ее производных, напр., новокаина, анестезина и др., а также метионина, фолиевой к-ты, пуриновых и пиримидиновых оснований антимикробная активность С. п. снижается. Уменьшение активности С. п. в присутствии гноя и раневого отделяемого связано с высоким содержанием в этих субстратах ПАБ К и других антагонистов С. п.

В соответствии с особенностями фармакокинетики и применения среди С. п. различают соответствующие подгруппы. Напр., выделяют подгруппу С. п. хорошо всасывающихся из жел.-киш. тракта. Такие С. п. используют для системного лечения инфекций и с этой целью назначают внутрь и парентерально. В зависимости от скорости их выделения среди Сульфаниламидных препаратов данной группы различают:

1) препараты короткого действия (время полувыведения менее 10 час.) — Сульфанилмочевина) и др.;

2) препараты средней продолжительности действия (время полувыведения 10—24 час.) — сульфазин (см.), сульфаметоксазол, сульфафеназол, метилсульфазин и др.;

3) препараты длительного действия (время полувыведения от 24 до 48 час.) — сульфамонометоксин (см.), сульфаперин и др.;

4) препараты сверхдлительного действия (время полувыведения более 48 час.) — сульфален, сульфадоксин, сульфакломид.

Сульфаниламидные препараты пролонгированного действия отличаются от С. п. короткого действия более высокой липофильностью и в связи с этим в значительных количествах (до 50—90%) ре-абсорбируются в почечных канальцах, вследствие чего они медленнее выводятся из организма.

К подгруппе плохо всасывающихся из жел.-киш. тракта С. п. относятся сульгин (см.), фталазол и фтазин. Эти препараты используют для лечения кишечных инфекций.

В подгруппу С. п., предназначенных для местного применения, обычно включают растворимые соли (напр., натриевые) препаратов, хорошо всасывающихся из жел.-киш. тракта, напр., норсульфазол-натрий, этазол-натрий, стрептоцид растворимый и др. Препараты данной подгруппы применяют местно для лечения гнойных инфекций кожи и слизистых оболочек, инфицированных ран и т. п.

Кроме того, среди С. п. выделяют так наз. салазосульфаниламиды — азокрасители, синтезированные на основе нек-рых С. п. системного действия и салициловой кислоты (см.). К их числу относятся: салазодиметоксин (см.) и сульфасалазин, к-рые применяются для лечения неспецифического язвенного колита.

В современной клинической практике широко применяются также комбинированные препараты, содержащие сульфаниламиды и нек-рые производные диаминопиримидина (напр., триметоприм), к-рые потенцируют действие С. п. путем нарушения синтеза тетрагидрофолиевой к-ты за счет ингибирования фермента дигидрофолатредуктазы. К числу таких комбинированных препаратов относится бисептол (син.: бактрим, котримоксазол, септрин и др.), содержащий сульфаметоксазол и триметоприм (в отношении 5:1). В отличие от С. п. бисептол действует бактерицидно, имеет более широкий спектр антимикробной активности и эффективен в отношении штаммов, устойчивых к С. п.

В практике используются и другие сочетания С. п. с производными диаминопиримидина. Напр., для лечения лекарственно-устойчивых форм малярии применяют комбинации сульфалена или сульфадоксина с хлоридином (см.), а для лечения токсоплазмоза — комбинации сульфазина с хлоридином.

Сульфаниламидные препараты применяют для лечения инфекций, вызванных чувствительными к этим препаратам микроорганизмами. Выбор препаратов производят с учетом особенностей их фармакокинетики. Так, при системных инфекциях (бактериальные инфекции дыхательных путей, легких, желче-и мочевыводящих путей и т. д.) используют С. п., хорошо всасывающиеся из жел.-киш. тракта. Для лечения кишечных инфекций назначают С. п., плохо всасывающиеся из жел.-киш. тракта (иногда в комбинации с хорошо всасывающимися С. п.).

Разовые и курсовые дозы Сульфаниламидных препаратов, а также схемы их назначения устанавливают в соответствии с продолжительностью действия препаратов. Так, С. п. короткого действия применяют в суточных дозах 4—6 г, назначая их в 4—6 приемов (курсовые дозы 20—30 г); С. п. средней продолжительности действия — в суточных дозах 1—3 г, назначая их в 2 приема (курсовые дозы 10— 15 г); С. п. длительного действия назначают в один прием в суточной дозе 0,5—2 г (курсовые дозы до 8 г). С. п. сверхдлительного действия назначают по двум схемам: 1) ежедневно в начальной дозе (в первый день ) 0,8—1 г и в дальнейшем в поддерживающих дозах по 0,2 г 1 раз в сутки; 2) по 1 разу в неделю в дозе 1,5 — 2 г. Детям дозы уменьшают в соответствии с возрастом.

Побочное действие С. п. проявляется диспептическими расстройствами, аллергическими реакциями, невритами, нарушениями со стороны ц. н. с. (головная боль, головокружение и др.), лейкопенией, метгемоглобинемией и др. Следует также иметь в виду, что вследствие плохой растворимости в воде С. п. и продукты их ацетилирования в организме могут выпадать в почках в виде кристаллов и вызывать кристаллурию (особенно при закислении мочи). Для профилактики этого осложнения при приеме С. п. целесообразно рекомендовать обильное щелочное питье.

Сульфаниламидные препараты противопоказаны при наличии в анамнезе данных о токсико-аллергических реакциях на какие-либо препараты данной группы.

Библиография: Кивман Г. Я., Рудзит Э. А. и Яковлев В. П. Фармакокинетика химиотерапевтических препаратов, М., 1982; Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 2, с. 217,М., 1977; Падейская E. Н. и Полухинa Л. М. Новые сульфаниламидные препараты длительного действия для лечения инфекционных заболеваний, М., 1974; Experimental chemotherapy, ed. by R. J. Schnitzer a. F. Hawking, v. 2, pt 1, p. 169, 249, N. Y.—L., 1964; Klinische Pharmakologie und Pharmakotherapie, hrsg. v. H. P. Kuemmerle u. a., Munchen, 1976; The pharmacological basis of therapeutics, ed. by A. G. Gilman a. o., N. Y., 1980.

E. H. Падейская.