МЕСТНЫЙ ИММУНИТЕТ И ЕГО НАРУШЕНИЯ У ДЕТЕЙ

МЕСТНЫЙ ИММУНИТЕТ И ЕГО НАРУШЕНИЯ У ДЕТЕЙ

Чл.-корр. АМН СССР Ю. Е. Вельтищев

Система местного иммунитета — часть иммунной системы, направленная на защиту кожи и слизистых оболочек, непосредственно контактирующих с антигенами окружающей среды. Основы учения о местном иммунитете заложены в 20-х гг. 20 в. трудами А. М. Безредки. Ему принадлежат также первые разработки принципов локальной иммунизации, развитые в дальнейшем в исследованиях А. А. Смородинцева и его последователей. В 60-х гг. 20 в. Биненсток и Томази (J. Bienenstock, Т. В. Tomasi, 1968), развивая положения А. М. Безредки, сформулировали концепцию единой и относительно автономной системы местного иммунитета.

Система местного иммунитета сформировалась в процессе эволюции; ее функциональное предназначение — локальное обезвреживание чужеродных агентов, их удаление в виде иммунных комплексов или путем фагоцитоза, а в конечном итоге — сохранение антигенного и структурного постоянства внутренней среды организма.

В слизистых оболочках содержатся различные лимфоидные образования. Множественные лимфоидные образования, напр, пейеровы бляшки слизистой оболочки тонкой кишки, содержат В-бласты, синтезирующие иммуноглобулины А, Е, в меньшей степени — иммуноглобулины М и способные к миграции по лимфатическим путям в другие органы и железы (молочную, слюнную). Солитарные лимфатические фолликулы, в отличие от мелких множественных образований, состоят главным образом из клеток-предшественников синтеза иммуноглобулинов G и М.

Особое значение для защиты тканей организма от притока антигенов имеет лимфатическое (лимфаденоид-ное) глоточное кольцо и лимфоидная ткань носоглотки в целом. Небные миндалины у взрослых относятся к образованиям, участвующим в формировании преимущественно местного иммунитета, т. к. в них преобладают плазматические клетки, секретирующие IgA. У детей эти образования выполняют двойную функцию: судя по клеточному составу, в них интенсивно протекают как общие системные реакции иммунитета, так и менее выраженные местные реакции. Об этом свидетельствует преобладание у детей плазматических клеток, продуцирующих IgG (более 40%), над клетками, синтезирующими IgA (18% клеток). Фолликулярные структуры носоглотки определяются визуально у детей между 2-м и 5-м месяцем жизни в виде «зернистых» образований. При лимфатико-гипопластическом диатезе у детей уже в этом возрасте наблюдается гиперплазия лимфоидной ткани. При недостаточности системы местного иммунитета начинает формироваться хронический тонзиллит, но выявляется он, как правило, позднее.

Весьма распространенными образованиями слизистых оболочек, свидетельствующими о нарушениях местного иммунитета, являются полипы. У детей особенно часто встречаются полипы носа. Условно их подразделяют на две группы: 1) полипы, инфильтрированные нейтрофила-ми и сочетающиеся с наличием носового секрета гнойного характера; преобладают в первые годы жизни; 2) полипы, строма к-рых богата эозинофилами или базо^ филами, т. е. имеющие аллергическую природу; чаще встречаются у детей старше 5 лет. «Нейтрофильные» полипы сочетаются с гнойным риносинуситом и обнаруживаются у 25% детей, страдающих муковисцидозом. «Эозинофильные» полипы характеризуются значительным содержанием гистамина и усиленным локальным синтезом lgE. Особенно часто они наблюдаются при аллергических состояниях, индуцированных ацетилсалициловой кислотой (аспирином). При исследовании мазков-отпечатков со слизистой оболочки полипов носа, кроме двух вышеуказанных типов, выявлен еще один вариант, характеризующийся наличием малодифференцированных клеточных элементов, снижением числа зрелых лимфоцитов и ростом числа фагоцитов, что рассматривается как выраженное проявление недостаточности системы местного иммунитета. Преобладание в мазках-отпечатках со слизистой оболочки носа зрелых лимфоидных элементов обычно свидетельствует о нормальной защитной функции системы местного иммунитета.

Лимфоидная ткань слизистых оболочек выполняет множество защитных функций, основной среди к-рых следует считать синтез димерных (двойных) молекул IgA в подслизистом слое. При прохождении через слой эпителиальных клеток к димеру IgA присоединяется секреторный SG-фрагмент и образуется сложная молекула секреторного IgA (SIgA). Секреторный компонент SC (по строению это гликопротеин) называют также транспортным фрагментом, обеспечивающим преимущественное продвижение иммуноглобулинов через мембраны клеток слизистых оболочек. Секреторный, или транспортный, фрагмент SC защищает IgA от воздействия микробных и собственных, главным образом макрофагаль-ных или пищеварительных, протеолитических фрагментов. SIgA препятствуют фиксации (адгезии) микроорганизмов на слизистых оболочках и не обладают свойствами опсонинов. Иммунные реакции с участием секреторных IgA, а также IgM не сопровождаются вовлечением системы комплемента, хотя допускается активация альтернативного пути крупными иммунными комплексами. Резистентность по отношению к ряду микробных, вирусных, пищевых антигенов в более высокой степени зависит от наличия антител SIgA в секретах, чем антител, циркулирующих в крови. Эта закономерность показана, в частности, в отношении защищенности организма от вирусов парагриппа, риновирусов, респираторного синцитиального вируса. Крайне важной функцией секреторных иммуноглобулинов следует считать их способность противодействовать массивному поступлению антигенов через слизистые оболочки. Проникшие под эпителий антигены встречают димерные молекулы IgA. Образующиеся при этом иммунные комплексы активно выносятся на поверхность слизистых оболочек после соединения с транспортным фрагментом. Этот процесс очищения, или иммунологического клиренса, дополняет систему фагоцитоза; он особенно выражен в желчных протоках. Пищевая антигенная перегрузка способствует напряжению секреторной функции печени.

Система секреторных иммуноглобулинов обеспечивает интенсивный, но непродолжительный иммунный ответ, не формирует иммунологической памяти. Она препятствует реакции антигенов с антителами класса G или М, к-рые вовлекают систему комплемента с образованием мембраноатакующего комплекса С5—С9. Это грозит опасностью цитолитического разрушения собственных тканей. Такой контакт становится возможным при поступлении антигенов в более глубокие (дистальные) формирования органов или под эпителий.

SIgA не определяются в секретах новорожденных. В слюне они обнаруживаются у детей в возрасте 2 мес., причем первым появляется свободный секреторный компонент SC и только позднее — полная молекула IgA. Возраст 3 мес. многие исследователи считают критическим. Именно в этом возрасте особенно важно изучение системы секреторных иммуноглобулинов для выявления врожденной или транзиторной недостаточности местного иммунитета. Содержание SIgA в слюне детей достигает уровня их содержания у взрослых (10 — 15 мг/100 мл) к 6—8 годам жизни, но при стимулировании выделения слюны (напр., лимонным соком) уровень, соответствующий их содержанию у взрослых, отмечается и у 3-летних детей.

Таким образом, в первые 3 мес. жизни система местного иммунитета функционирует ограниченно, однако и в последующие периоды (особенно в раннем детском возрасте) она остается незрелой. Напр., секреторные антитела к респираторному синцитиальному вирусу отсутствуют у детей первых 5 мес. жизни, к 10 годам они обнаруживаются еще не у всех детей. В течение первого года жизни в составе SIgA остается крайне низким титр антител против кишечной палочки.

Физиологическая недостаточность системы местного иммунитета в первые 3 мес. жизни ребенка компенсируется поступлением SIgA и других защитных факторов с женским молоком. При грудном вскармливании ребенок получает ежесуточно 1,5 г SIgA. В коровьем молоке содержание SIgA более чем в 30 раз ниже, чем в женском, поэтому в кишечнике у детей, вскармливаемых искусственно, система иммунологического клиренса почти бездействует. У 96% таких детей в крови обнаруживаются антитела к молочным белкам (в составе иммунных комплексов), тогда как у детей, находящихся на грудном вскармливании, частота обнаружения этих антител не превышает 8%. У детей, лишенных защитных факторов женского молока, прежде всего SIgA и лактоферрина, особенно часты проявления пищевой аллергии, к-рые следует отличать от атопического диатеза, имеющего многофакторное происхождение. Кроме того, дети, находящиеся на искусственном и раннем смешанном вскармливании, особенно подвержены дисбактериозу кишечника.

У детей старших возрастных групп попадание инфекционных агентов на слизистые оболочки различных органов вызывает ответную реакцию системы местного иммунитета в виде нарастания концентрации SIgA. При микробных инфекциях в секретах обычно увеличивается и содержание иммуноглобулинов, если ребенок не страдает наследственной, конституциональной либо приобретенной иммунной недостаточностью. Многие вирусы (напр., вирусы гриппа) оказывают депрессивное влияние на систему местного иммунитета, в результате чего возникают повторные острые респираторные вирусные инфекции.

Дети и взрослые с дефицитом плазматических и секреторных IgA подвержены рецидивирующим синобронхи-там и кишечным инфекциям. Кроме того, у них обнаруживаются циркулирующие антитела к пищевым антигенам, а также аутоантитела (напр., к ретикулину). Постоянный или транзиторный дефицит SIgA (особенно на

3-м месяце жизни) служит одним из ведущих факторов формирования атопических заболеваний (бронхиальной астмы, нейродермита и др.). Транзиторный дефицит, по-видимому, является одним из проявлений конституциональной иммунной недостаточности или «позднего старта» в развитии иммунной системы. Известны пока единичные описания дефицита (нарушения синтеза) секреторного компонента (SC). Этот дефицит проявлялся в основном рецидивирующими воспалительными заболеваниями кишечника. Нарушения барьерных функций слизистых оболочек при дефиците SC может быть одним из факторов, приводящих к внезапной смерти. Однако это скорее гипотеза, чем твердо установленный факт. Недостаточность SIgA может обусловливать и развитие нейротоксического синдрома при острых респираторных вирусных инфекциях. Исследования SIgA обоснованы у всех детей трехмесячного возраста, особенно из семей с повышенным риском рецидивирующих вирусных и бактериальных заболеваний, у более старших детей с повторными острыми респираторными вирусными инфекциями, синобронхитами, проявлениями пищевой аллергии и атопического диатеза. В нек-рых случаях дефицит IgA не проявляется какой-либо симптоматикой и вполне компенсирован.

Кроме SIgA и SIgM, защитные функции на слизистых оболочках выполняет IgE, первоначально предохранявший человека от многочисленных паразитарных заболеваний. Систему IgE считают филогенетически более древней по сравнению с системами других иммуноглобулинов. Организм новорожденных при первичном контакте с антигенами отвечает нарастанием IgE в крови и секретах. Подобно секреторным иммуноглобулинам, IgE не вовлекают систему комплемента и не обладают опсонизирующими свойствами; возможно, поэтому они играют немаловажную роль в системе местного иммунитета. В относительно высоких концентрациях IgE содержится в секретах слизистой оболочки носа, глаз, бронхов и кишечника, но практически отсутствует в женском молоке. Однако молочные железы секретируют пока не изученный фактор, регулирующий синтез IgE ребенка. Защитные функции IgE в слизистых оболочках определяются его участием в обеспечении иммунологического клиренса, т. е. удаления аллергенов в виде иммунных комплексов. Однако при атопическом диатезе взаимодействие IgE с аллергенами активирует тучные клетки и базофилы, проникающие на слизистые оболочки. Эти клетки высвобождают медиаторы аллергических реакций (гистамин, серотонин, лейкотриены и др.).

С участием IgE связано развитие псевдокрупа при па-рагриппозной инфекции у детей. Об этом свидетельствует существенное повышение титра специфического IgE в назофарингеальном секрете по сравнению с его содержанием у тех детей, парагриппозная инфекция у к-рых проявилась только признаками острой респираторной вирусной инфекции или инфекции мочевыводящих путей. Установлено достоверное повышение содержания IgE в плазме крови при парагриппе и инфекции, вызванной респираторным синцитиальным вирусом.

В лимфоидных образованиях слизистых оболочек наряду с плазматическими клетками содержатся Т-лимфо-циты, выполняющие регуляторные функции. Так, в пейеровых бляшках найдены Т-лимфоциты (хелперы), усиливающие продукцию IgA, но подавляющие секрецию IgG и IgM. Аналогичные функции свойственны Т-лимфоцитам лимфатического глоточного кольца, хотя их супрессорные влияния менее выражены. Небные миндалины способны синтезировать специфические IgG и IgM в ответ на введение антигена. В лимфатическом глоточном кольце содержится ок. 36% Т-лимфоцитов и 22%— В-лимфоцитов. Нарушение регуляторных функций Т-лимфоцитов может быть одной из причин недостаточного синтеза IgA. Известно, что Т-лимфоциты созревают под влиянием гормонов вилочковой железы, функции к-рой, в свою очередь, находятся под контролем гормона роста, по крайней мере в раннем возрасте. Нарушения синтеза гормона роста (родовая травма, гипоксия) влекут за собой развитие недостаточности вилочковой железы. Последняя сопровождается количественными и качественными изменениями Т-лимфоцитов, предрасполагающими к незавершенности воспалительных процессов. В частности, недостаточность функции вилочковой железы установлена при хронических неспецифических заболеваниях легких.

Т-лимфоциты и базофилы кожи играют ведущую роль в реализации реакций гиперчувствительности замедленного типа. Однако контактные дерматиты как проявления гиперчувствительности замедленного типа у детей встречаются редко. Стойкие нарушения регуляторных функций Т-лимфоцитов системы местного иммунитета, по-видимому, встречаются значительно чаще, чем распознаются. Так, при болезни Крона вследствие активации Т-хелперов иммунный ответ даже на нормальные иммунные стимулы оказывается чрезмерно интенсивным. Ги-периммунная реакция Т-лимфоцитов на нормальную микрофлору кишечника рассматривается как причина язвенного колита. Нек-рые продукты пищеварения, напр, простые сахара, L-фукоза и L-рамноза, могут подавить функции Т- и В-лимфоцитов системы местного иммунитета.

Макрофаги слизистых оболочек условно могут быть подразделены на мигрирующие клетки, находящиеся на поверхности, и на клетки, фиксированные в эпителии, к к-рым относятся клетки Лангерганса. В эндотелии печени фиксированы купферовские клетки (звездчатые ретикулоэндотелиоциты). Наибольшее внимание за последние годы было привлечено к изучению альвеолярных макрофагов, к-рые являются важнейшим компонентом местной защиты легких и обеспечивают стерильность альвеол. Поглощая и обезвреживая инфицированные частицы и пыль, альвеолярные макрофаги затем оседают в легких, поступают в лимфатические протоки или выводятся легочным «эскалатором»— колебательными движениями ресничек эпителия. Весьма важным считают участие альвеолярных макрофагов в процессах обновления сурфактанта легких, стабилизирующего поверхностное натяжение альвеол. Альвеолярные макрофаги поглощают и выводят денатурированный сурфактант, на смену к-рому поступает новый, синтезируемый аль-веолоцитами. По-видимому, одной из важнейших функций макрофагов слизистых оболочек является поглощение иммунных комплексов (антигенов с IgA) и их уничтожение. Альвеолярные макрофаги способны связывать молекулы IgE, а также реагины (IgE-антитела). При этом последующий контакт с аллергеном или анти-IgE-антителами сопровождается выходом из макрофагов лизосомальных ферментов, нейтральных протеаз, супер-оксиданиона, метаболитов арахидоновой кислоты и регуляторов иммунного ответа. У детей первых месяцев жизни альвеолярные макрофаги незрелые, содержат большое количество поглощенного сурфактанта, обладают пониженной хемотаксической и бактерицидной активностью. Воздействие респираторного синцитиального вируса сопровождается значительным и стойким подавлением пролиферации альвеолярных макрофагов. Полное их отсутствие в мазках-отпечатках со слизистой оболочки трахеи и бронхов и в промывных водах бронхов установлено у 22% детей с различными воспалительными заболеваниями легких. Дефицит альвеолярных макрофагов является одной из форм недостаточности местного иммунитета. Активными стимуляторами макрофагов являются эстрогены. При токсикозах беременных и других состояниях риска, развивающихся во время беременности, в биологических жидкостях организма беременной падает содержание эстрогенов, чем объясняется подверженность новорожденных воспалительным заболеваниям вследствие недостаточной стимуляции макрофагальной системы.

В эпителии кожи, слизистых оболочек полости рта, пищевода, миндалин, лимфатических узлов рассеяны отростчатые клетки Лангерганса, способные к пиноци-тозу и фагоцитозу. Их мембраны несут на своей поверхности HLA-антигены и рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулинов, СЗ компоненту комплемента, а также антигенный маркер незрелых лимфоцитов Т-6. С макрофагами клетки Лангерганса сближает также наличие лизосомных ферментов, высокая активность АТФ-аз. Осуществляя фагоцитоз и расщепление молекул (процессинг) антигена, клетки «Лангерганса передают обнаженные антигенные детерминанты Т-лимфоцитам, продуцирующим лимфокины. Нанесенный на кожу антиген в норме индуцирует хелперный (позитивный) Т-клеточ-ный иммунный ответ. При отсутствии функционально активных клеток Лангерганса преобладает супрессорный (негативный) ответ. Установлено также, что кера-тиноциты кожи, обеспечивая создание защитного кера-тинового слоя, вырабатывают гормоноподобные соединения, способные воздействовать на функции Т-лимфоцитов. В сущности, лимфоидная ткань кожи представляет собой многокомпонентную систему активации Т-клеточ-ного ответа на антиген. Следует отметить, что клетки Лангерганса кожи у детей особенно чувствительны к воздействию прямого ультрафиолетового облучения.

Система противовирусной защиты слизистых оболочек дополняется гуморальным фактором — интерфероном. Интерферон обнаруживают при острых респираторных вирусных инфекциях в промывных водах носа и глотки, в слюне, слезной жидкости, отделяемом наружного слухового прохода и цереброспинальной жидкости. Лейкоциты новорожденных способны к синтезу интерферона в такой же степени, как и у взрослых, однако после антигенной стимуляции продукция интерферона у новорожденных недостаточна. Описан синдром дефицита интерферона, частота к-рого у взрослых составила ок. 5% от общего числа страдающих повторными острыми респираторными вирусными инфекциями. Течение заболеваний при синдроме дефицита интерферона отличается особой тяжестью и в ряде случаев заканчивается летальным исходом. Назначение препаратов альфа-интерферона оказывает положительный лечебный эффект и в ряде случаев ведет к индукции синтеза интерферона лейкоцитами больных.

Определенные защитные функции в системе местного иммунитета выполняет лизоцим. Он секретируется слизистыми оболочками в небольшом количестве, к-рого вряд ли достаточно для обеспечения универсальной защиты. Однако в концентрированном виде лизоцим оказывает противомикробное действие в отношении грампо-ложительной (кокковой) микрофлоры. Наибольшее содержание лизоцима установлено в женском молоке, лейкоцитах, слезной жидкости. В слизистых оболочках лизоцим секретируется макрофагами. Содержание лизоцима в женском молоке почти в 3000 раз выше, чем в коровьем. На основании этого в Научно-исследовательском педиатрическом институте М3 РСФСР (г. Горький) предложены и успешно апробированы адаптированные молочные смеси, приготовленные на основе коровьего молока с добавлением лизоцима. Эти смеси могут оказаться перспективными для вскармливания недоношенных детей.

Кроме иммунных механизмов, существенным фактором роста условно-патогенной флоры на слизистых оболочках, особенно в кишечнике, служит связывание белками ионов железа, дефицит к-рых тормозит рост бактерий. Так, кишечная палочка синтезирует специальный белок — энтерохелин, предназначенный для захвата этих жонов. Конкурирующими белками человека за связывание ионов железа служат лактоферрин лейкоцитов и женского молока, а также трансферрин крови, причем ведущую роль в кишечнике играет именно лактоферрин, лишь частично насыщенный железом. Очищенный лактоферрин и IgA, каждый в отдельности, обладают слабым бактериостатическим эффектом, но в комбинации они резко, подавляют рост кишечной палочки.

Определенную защитную функцию выполняют сурфактант в легких, слизистые секреты и надмембранные слои гликокаликса, препятствующие прилипанию инфекционных агентов к мембранным рецепторам. Ворсинки эпителия, обеспечивающие механическое продвижение частиц за счет синхронных колебаний, легко утрачивают свои функции под влиянием вирусов, микробных токсинов. При синдроме неподвижных ресничек и синдроме Картагенера (см. Картагенера триада) отсутствует мукоцилиарный клиренс (очищение) в дыхательных путях. При муковисцидозе в крови больных появляется цилиотоксический фактор, нарушающий синхронные движения ресничек. Возможно, что таким фактором является продукт преобразования СЗ компонента комплемента. В кишечнике механическая очистка осуществляется путем направленной перистальтики и колебаний ворсинок.

Оценка состояния местного иммунитета у детей должна сочетаться с оценкой иммунного статуса в целом. Состояние местного иммунитета может быть оценено с помощью следующих методов: определение общих и секреторных IgA, SG-компонентов в слюне, носовом секрете, мокроте, дуоденальном содержимом. Выявление их в моче обосновано при затяжных и рецидивирующих цистоуретритах.

При определении уровня IgE в крови и секретах прогностически важны скрининг-тест на их содержание в пуповинной крови (напр., с помощью иммунофермент-ного метода), а также, независимо от возраста, установление уровня IgE в крови при высоком риске атопии. Необходимо и исследование содержания в крови IgG, IgM, IgA.

Важным является исследование мазков-отпечатков, взятых на поверхности небных миндалин, слизистой оболочки носа, с подсчетом и характеристикой клеточных элементов. Специальными методами микроскопии необходимо установить подвижность ресничек клеток слизистой оболочки. Проводятся также:

оценка опсонической активности крови, снижение к-рой часто обнаруживается у детей с повторными острыми респираторными вирусными инфекциями и недостаточностью местного иммунитета;

исследование циркулирующих иммунных комплексов при наличии признаков аллергического диатеза (пищевой аллергии), что важно для контроля за эффективностью проводимой терапии, в т. ч. элиминационной диеты;

исследование абсолютного количества лимфоцитов и субпопуляций Т-лимфоцитов в крови, выявление сдвигов в соотношении Т-хелперов (Т4) и Т-супрессоров (Т3), а также других признаков недостаточности Т-системы иммунитета, функциональное состояние В-лимфоцитов в крови имеет значение при гнойных процессах;

метод «кожного окна» для оценки клеточного состава и характеристики миграционных свойств нейтрофилов и лимфоцитов кожи;

исследование функций макрофагов в секретах, промывных водах (напр., при бронхиальном лаваже), дуоденальном содержимом (хемотаксис, образование супероксида-ниона).

При повторных заболеваниях детей первых месяцев жизни может быть обосновано исследование содержания

IgA и лактоферрина в женском молоке для выявления их недостаточной секреции.

У детей первых месяцев жизни, страдающих дисбактериозом кишечника, желательно исследовать кал для оценки состояния физиологической ацетатной буферной системы (с целью обоснования введения буферных смесей с пищевыми продуктами), а также для количественного определения SIgA.

В клинических условиях могут быть применены более сложные методы исследования специфических антител к вирусам и вакцинам, реакции биологической нейтрализации вирусов или определение содержания в крови отдельных компонентов всей системы, изучение продукции интерферона лейкоцитами и др.

Специальные исследования необходимы при подозрении на энтеропатический акродерматит. Это заболевание системы местного иммунитета имеет наследственную природу и, по-видимому, связано с недостаточностью синтеза транспортных белков для катионов цинка, от недостатка к-рого страдают Т-клеточные системы иммунитета и макрофаги. Вследствие дефицита цинка развиваются акродерматит, алопеция, хроническая диарея, синдром мальабсорбции. Применение солей цинка ведет к быстрому улучшению общего состояния больных, восстановлению клеточных иммунных реакций, повышению уровня тимопоэтина в крови. Решающее диагностическое значение имеет определение содержания этого катиона в волосах и плазме крови. При подозрении на наличие синдрома Кнаппа — Комровера (экзема, бронхиальная астма, энтероколит, психические нарушения) исследуют экскрецию метаболитов триптофана с мочой (повышенное выведение кинуренина). Тем не менее выявление отдельных иммунных или биохимических отклонений не всегда позволяет установить причинно-следствен-ные связи при нарушениях системы местного иммунитета. Так, недостаточность опсонизации дрожжей обнаруживается у 27% детей, часто болеющих острыми респираторными вирусными инфекциями, однако этот дефект клинически не всегда проявляется. Многие болезни, связанные с нарушением системы местного иммунитета, являются результататом сочетания незначительных (минорных) аномалий иммунитета или факторов неспецифической защиты. Так, при десквамативной эритродермии Лейнера у детей первых недель жизни наблюдается сочетание врожденного дефицита С 5 компонента комплемента, нарушения опсонизации дрожжей и, нередко, гп-погаммаглобулинемии. Многофакторная природа присуща атопическим заболеваниям (дефицит SIgA, низкая активность Т-супрессоров, повышенное содержание IgE).

Весьма сложен генез такого заболевания системы местного иммунитета, как целиакия, при к-рой имеется толерантность системы местного иммунитета к глиадину, но одновременно отмечается повышенное образование антител G-класса к этому белку и перекрестных антител к ретикулину. Многофакторную природу нарушений системы местного иммунитета имеет болезнь Кавасаки (острая респираторная вирусная инфекция, конъюнктивит, гипертермия, эритематозные высыпания на коже, пиурия, поражение желчного пузыря).

Оценка системы местного иммунитета имеет существенное значение для обоснованной тактики вакцинации детей. Доказано, что эффективность вакцинации (и ее безопасность) определяется исходным состоянием системы иммунитета. При этом наследственные факторы (помимо классических иммунодефицитных состояний и заболеваний) обусловливают конституциональную иммунологическую недостаточность по минорным факторам защиты. Наличие признаков такой недостаточности не всегда является основанием для освобождения ребенка от прививок. Даже самое яркое клиническое проявление слабости системы местного иммунитета — аллергический диатез (пищевая аллергия или атопия) не может считаться поводом для этого. Таким детям, особенно при склон-пости к обструктивным формам острой респираторной вирусной инфекции, может быть противопоказана лишь АКДС, но и в этом случае у многих детей речь идет только о переносе сроков вакцинации (если признаки аллергии подверглись регрессии).

Наличие нескольких признаков конституциональной недостаточности иммунитета (по данным анамнеза и лабораторным тестам) может служить основанием для отвода детей от прививок или проведения вакцинации вакциной АДС-М, содержащей более низкие титры антигенов. В этих случаях бывает показано применение простых адъювантов, таких как витамин А или лизоцим. Перед проведением вакцинации у детей с недостаточно-стыо системы местного иммунитета может быть проведена ее стимуляция.

При вакцинации детей с выраженным дисбактериозом следует иметь в виду, что эндотоксин кишечной палочки— весьма сильный адъювант (усилитель иммунного ответа). Адъювантами при атопической предрасположенности служат эндотоксины коклюшной палочки, к-рые, как и многие респираторные вирусы, усиливают иммунный ответ, опосредованный IgE.

Помимо известных осложнений, при вакцинации следует иметь в виду вероятность развития иммунологической толерантности, известной в литературе как феномен Сульцбергера — Чейса. Если антиген первоначально поступил per os, а потом был введен парентерально, может развиться состояние иммунного безразличия (толерантности) к данному антигену. Феномен связан с пролиферацией в слизистых оболочках супрессорных клеток по отношению к В-лимфоцитам, продуцирующим иммуноглобулины классов E, G, М, но не А. Поступление пищевых антигенов от матери через плаценту или через молоко ведет к снижению у ребенка иммунологической реактивности и развитию толерантности к ряду агентов. На этой основе разрабатываются методы индукции толерантности для предупреждения пищевой аллергии и атопических заболеваний, формирование к-рой во многом зависит от исходного состояния иммунной системы. На индукции толерантности (напр., при пищевой аллергии) основана пероральная гипосенсибилизация минимальными и постепенно возрастающими количествами антигена.

Значительная частота заболеваний у детей, так или иначе связанных с недостаточностью системы местного иммунитета, обусловила развитие клинических исследований по стимуляции этой системы. Стимулирующим эффектом в отношении системы местного иммунитета у новорожденных обладают клетки и факторы женского молозива; к последним относятся IgG и продукты их частичного гидролиза. Известно, что одним из продуктов ферментного расщепления молекулы иммуноглобулинов является тетрапептид тафтсин, оказывающий стимулирующее влияние на фагоцитоз. Это побудило начать поиск устойчивых аналогов тафтсина для иммуностимуляции (тафтсинил-тафтсин).

Оправдали себя и методы активации системы местного иммунитета дыхательных путей, основанные на введении лейкоцитарного альфа-интерферона. Интраназальное введение раствора интерферона в виде аэрозоля (дважды в неделю в течение 5 нед.) в 7 раз снизило заболеваемость гриппом в эпидемический период (по сравнению с контрольной группой). При этом содержание IgA и лизоцима в носовом секрете существенно повышалось. Нек-рые педиатры рекомендуют сочетать местное применение интерферона с введением его внутрь, а также с одновременным приемом метацила (метилурацила), нуклеината натрия. Большие надежды возлагаются на гамма-интерферон, получаемый методами генетической инженерии. Предлагается включать его в липосомы и использовать в таком виде, что позволит значительно повысить эффективность воздействия на системы местного иммунитета различных органов. Из биологических активаторов функций макрофагов находит применение бактериальный полисахарид продигиозан, к-рый стимулирует хемотаксис, поглощение, разрушение антигена, секрецию медиаторов, а также интерферона. Активирует макрофаги системы местного иммунитета белок плазмы — фибронектин. В женском молоке обнаружен также тетрасахарид со свойствами иммуномодулятора.

Витамин Е, назначенный внутрь в дозе 1,5—2 мг/кг на протяжении 4—6 нед., оказывает активирующее влияние на иммунную систему и может быть полезен при нарушениях системы местного иммунитета. Механизм этого влияния связывают с защитными антиокислитель-ными свойствами витамина Е по отношению к по линенасыщенным жирным кислотам. Продукты их перекисно-го окисления при дефиците витамина Е подавляют образование антител и функции Т-лимфоцитов. При недостаточности Т-лимфоцитов показано применение гуморальных факторов вилочковой железы — тимозина, тима л fi-на, Т-активина и др.

Аскорбиновая кислота, повышающая хемотаксис фагоцитов, несомненно, показана при острых респираторных вирусных и кишечных инфекциях, хотя не следует переоценивать ее протийовирусную активность. В основном ее действие направлено на активацию макрофагов. Применение аскорбиновой кислоты в повышенных дозах позволило добиться восстановления функций фагоцитов и, соответственно, улучшения состояния больных с синдромом Чедиака—Хигаси. При этом синдроме за счет наследственной недостаточности лизосомного аппарата лейкоцитов и дефицита IgM развивается тяжелая патология системы местного иммунитета (частые инфекции дыхательных путей, пневмония, лимфаденопатия, альбинизм, сепсис). В качестве стимулятора системы местного иммунитета используют прополис (пчелиный клей) — препарат с высоким содержанием флавоноидов, подобных рутину, кверцетину и др. Аэрозоли раствора прополиса в оливковом масле оказались эффективны для предупреждения повторных заболеваний дыхательных путей и хронического аденоидита. Известны стимулирующие систему местного иммунитета свойства плодов, отваров и масла шиповника, облепихи, обусловленные высоким содержанием в них каротиноидов, токоферола, аскорбиновой кислоты, флавоноидов. Благоприятно влияют на систему местного иммунитета водные экстракты чеснока, содержащие фитонциды и вводимые в виде аэрозоля.

Ведутся исследовния эффективности стимуляторов системы местного иммунитета левамизола и изоприно-зина. Левамизол снижает заболеваемость детей острыми респираторными заболеваниями и, по-видимому, оказывает влияние на местный иммунитет кишечника. Он активирует функции фагоцитов и Т-лимфоцитов, преимущественно Т-хелперов. Возможны нежелательные реакции — анемия, нейтропенид, гриппоподобный синдром и даже васкулиты, дерматиты. Поэтому показания для применения левамизола у детей должны быть строго ограничены.

Изопринозин (инозипекс) — препарат, содержащий инозин и параацетобензоат диметиламинопропанола. Эффективность комплекса определяется инозином, второй компонент обеспечивает его доступность для лейкоцитов. Изопринозин активирует функции Т-лимфоцитов, усиливает метаболизм макрофагов, повышает продукцию ими интерлейкина. Препарат обладает антивирусной активностью, не токсичен. Его успешно применяют для лечения ряда вирусных инфекций (цитомегалии, герпеса), ревматоидного артрита. Пока нет данных о влиянии изопринозина на течение инфекций при иммунной недостаточности, однако он может оказаться весьма перспективным, как и другие производные гипоксантина.

Иммуномодулирующие свойства установлены у ди-мефосфона (1 Д-диметил-З-оксобутилфосфоновая кислота).

Препарат усиливает митогенную пролиферацию Т-лимфоцитов (особенно Т-супрессоров) и фагоцитарные функции полинуклеаров, активирует синтез лизоцима и снижает уровень IgE, подавляет реакции дегрануляции базофилов.

Из физических факторов функции Т-лимфоцитов (супрессоров) стимулирует ультрафиолетовое облучение. Оно стабилизирует мембраны тучных клеток, вызывает состояние фототолерантности к антигенам, наносимым на кожу, но не вводимым парентерально. Продолжительное или интенсивное ультрафиолетовое облучение вызывает инактивацию клеток Лангерганса кожи. При воздействии ультрафиолетового облучения с длиной волны 320—400 нм активно образуются токсические формы кислорода. На этом принципе строится метод лечения гипербилирубинемии новорожденных путем ультрафиолетового облучения слабой интенсивности. Интенсивное облучение (напр., прямые солнечные лучи) могут вызвать появление перекисей липидов в коже, к-рые неблагоприятно воздействуют на клетки системы местного иммунитета. Продолжительная Т-супрессия, вызываемая ультрафиолетовым облучением, может вести к вторичным иммунным дефектам. Из физических факторов воздействия на систему местного иммунитета следует отметить перспективность применения низкочастотного ультразвука (микромассаж слизистых оболочек).

Появились сообщения об использовании рефлексотерапии с целью активации системы местного иммунитета. Если принять точку зрения, что такое воздействие приводит к повышению синтеза энкефалинов и других регуляторных пептидов, нммуномодулирующие свойства данного метода вполне объяснимы.

БиблиогрБрагинская В. П. и С о к о л о в а А. Ф. Активная иммунизация детей, М., 1984, библиогр.; М а т в е-

е в a JI. А. Дефицит местного клеточного иммунитета при заболеваниях легких у детей. Педиатрия, № 5, с. 16, 1985; Соло

вьев В. Д. Интерферон: Теория и практика, Вестн. АМН СССР, № 12, с. 58, 1983; С о х и н А. А. Иммунологическая реактивность индивидов в гетерогенных популяциях и проблема иммунопрофилактики инфекционных болезней, там же, № 5, с. 60; Чуча-л и н А. Г. и д р. Хронические неспецифические заболевания легких, иммунологическая недостаточность и пути ее коррекции, Тер. арх., т. 56, № 10, с. 10, 1984; Шварцман Я. С. и Ха-зенсон Л. Б. Местный иммунитет, Л., 1978, библиогр.; А 1-1 a r d у с е R. A. a. Bienenstock J. The mucosal immune system in health and disease with an emphasis on parasitic infection, Bull. Wld Hlth Org., v. 62, p. 7, 1984; Drews J. Immunostimu-lation, Clinical and experimental perspectives, Klin. Wschr., S. 254, 1984; The immunology of infant feeding, ed. by A. W. Wilkinson, N. Y.— L., 1981, bibliogr.; Levin S. a. H a h n T.

Interferon deficiency syndrome, Clin. exp. Immunol., v. 60, p. 267, 1985; McClelland D. B., McGrath J. a. Samson R. R. Antimicrobial factors in human milk, Acta paediat. scand., v. 271, suppl., p. 1, 1978; O g r a P. L., O g r a S. S. a. Coppola P. R. Secretory component and sudden-infant-death syndrome, Lancet, v. 2, p. 387, 1975; Tyrrell D. A. Respiratory infections—new agents and new concepts, J. roy. Coll. Phys. Lond., v. 15, p. 113, 1981.