МЕДИАТОРЫ

МЕДИАТОРЫ нервной системы (лат. mediator посредник; син.: нейротрансмиттеры, синаптические передатчики) — химические передатчики нервного импульса с нервного окончания на клетки периферических органов или на нервные клетки. Чаще всего в роли Медтаторов выступают низкомолекулярные (150—300 дальтон) вещества, выполняющие в организме человека и животных и другие функции. К Медиаторам относят пептиды (см.) и другие биологически активные вещества. Исследования Медиаторов дали важные практические результаты для клиники. Оказалось, что при ряде заболеваний нервной системы, некоторых видах отравлений нарушаются образование М., механизм их действия и распада. Знание особенностей хим. превращений М. в норме и при патологии позволило рекомендовать и ввести новые методы медикаментозного лечения.

Гипотеза о существовании веществ—посредников нервных влияний возникла в начале 20 в. Первоначально она основывалась на опыте фармакологии (имитация симпатических нервных влияний одними экзогенными веществами, а парасимпатических — другими) и относилась только к периферическим нейроэффекторным соединениям. Эллиотт (Th. R. Elliott, 1904) назвал адреналин веществом, к-рое могло бы опосредовать действие симпатических нервов на эффекторные органы. Экспериментально существование ОД. вегетативных нервов доказал в 1921 г. австр. фармаколог О. Леви, установивший, что перфузат сердца после раздражения блуждающего нерва способен оказывать вагоподобное действие. На этом основании М. первоначально называли гуморальными факторами нервного возбуждения. Впоследствии от этого названия отказались, т. к. стало ясно, что попадание М. в кровь — побочное и необязательное следствие процесса синаптической передачи.

В 20-х гг. 20 в. М. парасимпатических влияний был идентифицирован как ацетилхолин. Роль адреналина как симпатического М. у млекопитающих в 30-х гг. подверглась пересмотру. У. Кеннон предложил называть агенты, циркулирующие в крови и обладающие симпатомиметическим действием, симпатинами. Термином «симпатии» обозначали комплекс собственно М. симпатических нервов с каким-то фа кто ром. вырабатываемым эффекторной тканью. Гипотеза симпатинов оказалась ошибочной. В 1946 г. Y .Эйлер идентифицировал симпатический М. млекопитающих как близкое к адреналину соединение — норадреналин.

Тип медиаторов вегетативных нейроэффекторных соединений не во всех случаях определяется их принадлежностью к тому или иному отделу в. н. с. В связи с этим возникло предположение, что он специфичен для клеточных, а не для анатомических единиц нервной системы. Г. Дейл (1933) предложил называть нервные волокна, выделяющие ацетилхолин, холинергическими, а волокна, выделяющие адреналин (фактически норадреналин),— адренергическими.

Содержание понятия «медиаторы» изменилось после того, как А. Ф. Самойлов (1924) сформулировал гипотезу об участии М. в передаче сигналов с нейрона на нейрон. Он показал, что переход возбуждения с моторного нерва на скелетную мышцу представляет собой процесс, качественно отличный от проведения возбуждения по нерву или по мышце: в передаточном звене преобладают химические компоненты, а при проведении — физические. Придерживаясь общепринятого представления, что механизм передачи одинаков и в концевой моторной пластинке, и в межнейронном синапсе, А. Ф. Самойлов отказался от гипотезы об электрической природе синаптической передачи. Экспериментальные доказательства гипотезы Самойлова об участии М. в передаче сигнала с нейрона на нейрон были получены А. В. Кибяковым в 1933 г.

Значительный вклад в понимание механизмов действия М. внесли также советские ученые А. Г. Гинецинский, X. С. Коштоянц, М. Я. Михельсон, В. Н. Черниговский, С. В. Аничков и др. Уже в 30-х гг. в СССР развернулась работа по применению М. для лечения нервных болезней.

Участие М. в проведении возбуждения представляется следующим образом. Местом приложения М. является Нервная клетка), либо рецепторная клетка (напр., палочки и колбочки сетчатки, волосковые клетки органов слуха и равновесия). Пресинаптической клетке, по-видимому, присуща медиаторная специфичность, т. е. способность синтезировать, запасать, секретировать и реутилизировать строго определенный М. Цитоплазматическими органеллами, в которых запасаются и посредством которых выделяются из клетки М., служат, по везикулярной гипотезе секреции М., особые окруженные мембраной пузырьки. Специализированный для секреции участок пресинаптической клетки (в нейроне — терминальные части аксона, а иногда и дендриты) имеет особую наружную так наз. секреторную мембрану, для к-рой характерно наличие потенциалзависимых кальциевых каналов. Секрецию вызывает входящий ток ионов кальция, возникающий при деполяризации пресинаптической клетки (т. е. при ее возбуждении). Тонкие механизмы действия ионов кальция на синаптические пузырьки еще не изучены; по-видимому, секреция протекает по типу экзоцитоза: мембрана пузырька соединяется с наружной клеточной мембраной так, что образуется отверстие, через к-рое содержимое пузырька выходит в межклеточную среду.

Выйдя в синаптическую щель, М. диффундирует к постсинаптической клетке и взаимодействует с ее специфическими рецепторами, вследствие чего происходит то или иное изменение в состоянии клетки. В основе этого регуляторного эффекта чаще всего лежит изменение ионной проводимости постсинаптической мембраны.

Число хим. соединений, относимых к М., имеет стойкую тенденцию к росту. Традиционно медиаторную функцию того или иного вещества необходимо доказывать с максимальной строгостью. После доказательства хотя бы для одного случая синаптической передачи это вещество считается истинным М. Существуют два критерия отнесения вещества — так наз. кандидата в медиаторы к собственно синаптическим передатчикам (т. е. медиаторам): критерий накопляемости — при физиол. раздражении пресинаптической структуры из нее должно выделяться вещество-«кандидат» в количестве, пропорциональном числу нанесенных раздражений; критерий идентичности действия — влияние вещества-«кандидата» на постсинаптическую структуру должно быть по конечному эффекту и по молекулярным механизмам подобным действию естественного синаптического передатчика. Практические трудности при установлении этих двух критериев побуждают исследователей пользоваться дополнительными, косвенными критериями.

Для каждого М. стараются найти наиболее характерные признаки, позволяющие обнаруживать клеточные системы с данным М. С помощью различных гистохим, методов, в частности формальдегидной конденсации, удалось детально картировать системы моноаминергических нейронов мозга. Однако прямая гистохим. локализация пока возможна лишь для немногих М. Более перспективным и универсальным методом считается иммуногистохим, выявление фермента, участвующего в синтезе данного М. или другого специфического белка, связанного с определенным М. С этой целью используют также способность нейронов реутилизировать собственный М. Для этого в окружающую нейрон среду вводят М. или его метаболический предшественник с какой-либо (напр;, радиоактивной) меткой и изучают последующее распределение метки. О принадлежности к тому или иному известному типу М. помогает судить также изучение морфологии секреторных пузырьков пресинаптической клетки с помощью электронного микроскопа.

Распределение нейронов, обладающих одним и тем же М., и их функции сходны у систематически близких организмов. Это сходство прослеживается в пределах только одного зоол, типа и не наблюдается при сравнении разных типов (напр., позвоночных, членистоногих и моллюсков). Однако организмы, относящиеся к разным зоол, типам, имеют одни и те же медиаторные вещества, т. е. сходный клеточный состав нервных систем. Это указывает на глубокую древность медиаторных различий между нейронами и на консерватизм специфического секреторного химизма нервных клеток.

Значительная часть известных М. относится к группе биогенных Лимбическая система). Кроме того, нейроны этого типа имеются в гипоталамической области, в сетчатке. Предполагают, что дофамин выступает в качестве М. интернейронов симпатических ганглиев (нейронный вариант хромаффинных клеток). Функция норадреналина в качестве М. наиболее изучена в нейроэффекторных окончаниях симпатических нервов. Группы нор адренергических нейронов имеются также в среднем мозге, мозговом варолиевом мосту, продолговатом и промежуточном мозге. Адреналин, являющийся метилированным производным норадреналина, служит М. симпатических нейронов у бесхвостых амфибий. В продолговатом мозге млекопитающих найдены небольшие группы нейронов, синтезирующих адреналин, однако вопрос о медиаторной функции адреналина у них изучен еще недостаточно.

Широко распространенный биогенный амин серотонин (см.) является производным триптофана. Медиаторная функция серотонина была впервые показана на моллюсках. Серотонинергические нейроны некоторых ядер ствола головного мозга иннервируют обширные области ц. н. с. млекопитающих, включая новую кору, гиппокамп, подбугровую область, спинной мозг. Содержащие серотонин нейроны найдены также в кишечном нервном сплетении у некоторых позвоночных животных.

Ацетилхолин — единственный известный Медиатор, относящийся к простым эфирам (уксуснокислый эфир холина). Медиаторная функция ацетилхолина детально исследована на некоторых нейроэффекторных соединениях и межнейронных синапсах периферической нервной системы у позвоночных животных. Их периферические секреторные терминали происходят из следующих групп холинергических нейронов: клеток моторных ядер, иннервирующих скелетные мышцы; спинномозговых нейронов, иннервирующих хромаффинную ткань; преганглионарных нейронов, иннервирующих клетки интрамуральных и экстрамуральных ганглиев; значительной части периферических нейронов, в особенности интрамуральных ганглиев. Холинергические нейроны найдены у многих беспозвоночных, часть из них хорошо изучена (моторные нейроны стоматогастрической системы и некоторые афферентные нейроны ракообразных, интернейроны центральных ганглиев моллюсков, мотонейроны соматических мышц круглых и кольчатых червей и др.). Значительно хуже в связи с методическими трудностями идентификации холинергических нейронов исследованы интернейроны головного и спинного мозга. Данные, на основании которых идентификация холинергических нейронов базировалась на гистохим, выявлении ацетилхолинэстеразы, следует считать в основном ошибочными.

Некоторые М. являются аминокислотами (см.). В частности, для некоторых интернейронов спинного и продолговатого мозга М. служит глицин. Глутаминовая к-та — М. возбуждающих, а гамма-аминомасляная к-та — тормозящих мотонейронов соматических мышц членистоногих; оба эти М., по-видимому, широко представлены в мозге млекопитающих. «Кандидатами в медиаторы» являются также аспарагиновая к-та, таурин и бета-аланин.

Гистамин (продукт декарбоксилирования аминокислоты гистидина)— один из «кандидатов в медиаторы». Методические трудности не позволяют до конца решить вопрос об его медиаторной роли в мозге позвоночных животных. Тем не менее обнаружение крупных гистаминергических нейронов в церебральных ганглиях некоторых моллюсков служит в определенной степени доказательством медиаторной функции гистамина. В качестве «кандидатов в медиаторы» рассматривают также два производных тирозина— тирамин и октопамин.

По-видимому, широко распространены нейроны, у которых медиаторную функцию выполняют пептиды, построенные из небольшого числа аминокислот (олигопептиды), в частности вещество P (пептид, состоящий из И аминокислот), а также эндогенные опиаты — эндорфины, энкефалины (см. Опиаты эндогенные). Гипоталамические нейрогормоны некоторых секреторных терминалей соответствующих аксонов выполняют функцию М., действуя на рядом лежащую клеточную мишень. В качестве возможных М. могут служить, по-видимому, некоторые пептиды энтериновой (жел.-киш.) группы гормонов. АТФ или ее производные являются наиболее вероятными «кандидатами в медиаторы» у некоторых нервно-мышечных соединений жел.-киш. тракта позвоночных животных.

См. также Нервная система, физиология.

Библиография: Бак 3. М. Химическая передача нервного импульса, пер. с франц., М., 1977; Глебов Р. Н. и Крыжановский Г. Н. Функциональная биохимия синапсов, М., 1978; Зефиров Л. Н. и Рахманкулова Г. М. Медиаторы, Обмен, Физиологическая роль и фармакология, Казань, 1975; Кибяков А. В. О гуморальном переносе возбуждения с одного неврона на другой, Казанск, мед. журн., «N» 5-6, с. 457, 1933; Самойлов А. Ф. О переходе возбуждения с двигательного нерва на мышцу, Сб. посвящен. 75-летию И. П. Павлова, под ред. В. Л. Омелянского и Л. А. Орбели, с. 75, Л., 1924; Gerschenf eld H. М. Chemical transmission in invertebrate central nervous systems and neuromuscular junctions, Physiol. Rev., v. 53, p. 1, 1973, bibliogr.; Krnjevi 6 K. Chemical nature of synaptic transmission in vertebrates, ibid., v. 54, p. 418, 1974; Loewi O. Uber hu-morale Ubertragbarkeit der Herznerven-wirkung, Pfliigers Arch. ges. Physiol., Bd 189, S. 239, 1921, Bd 193, S. 201, 1922; McLennan H. Synaptic transmission, Philadelphia, 1970.

Д. А. Сахаров.