БЕРКИТТА ЛИМФОМА

БЕРКИТТА ЛИМФОМА (D. Burkitt, английский врач; синоним лимфома африканская) — злокачественная лимфоидная опухоль, локализующаяся главным образом вне лимфатических узлов (верхняя челюсть, почки, яичники).

Первые описания болезни, по-видимому идентичной Беркитта лимфомы, встречаются в отчетах английских миссионеров в Уганде в конце 19 века. Однако лишь в 1958 году Беркитт установил нозологическую самостоятельность болезни, носящей теперь его имя. Позже был выявлен второй большой очаг Беркитта лимфомы в Азии (Папуа и Новая Гвинея).

Максимальная заболеваемость Беркитта лимфомой установлена в Кении, Танзании, Нигерии, Заире и Южной Родезии, Папуа и Новой Гвинее. В Ибадане (Западная Нигерия) на долю Беркитта лимфомы приходится 70% всех злокачественных новообразований у детей. С меньшей частотой Беркитта лимфома встречается в ЮАР, Гане, Индии. Единичные случаи Беркитта лимфомы описаны во многих других странах. Неравномерное распространение Беркитта лимфомы в отдельных странах Африки и Азии связано с ограничением зоны ее распространения определенными климатическими параметрами. Заболеваемость Беркитта лимфомы зависит от возраста. Так, у детей первых двух лет жизни она практически не встречается, но с 3-летнего возраста быстро нарастает, достигая максимума к 6—7 годам, а затем снижается к 15 годам. 98% случаев Беркитта лимфомы приходится на возраст моложе 20 лет, при этом 50% больных — дети 5—9 лет. Мужчины болеют в 2 раза чаще, чем женщины. В СССР Беркитта лимфома не описана.

Этиология

Четкая зависимость распространенности Беркитта лимфомы в Африке от влажности и температуры среды позволила Беркитту и Дейвису (J. N. Davies) выдвинуть гипотезу о трансмиссивном характере и вирусной природе заболевания; действительно, «лимфомный пояс» территориально совпадает с зоной обитания некоторых москитов из родов Anopheles и Mansonia. Известно, что нижняя температурная граница «лимфомного пояса» совпадает с температурой, при которой прекращается размножение ряда вирусов (денге, желтой лихорадки) и, возможно, вируса Беркитта лимфомы. В культуре клеток Беркитта лимфомы электронномикроскопически были обнаружены включения, характерные для герпесоподобных, ДНК-содержащих вирусов. То же подтверждено и на биопсийном материале. Из культуры клеток Беркитта лимфомы Эпштейну и Барру (М. A. Epstein, J. М. Barr, 1964) удалось выделить вирус. Путем иммунизации кроликов этим вирусом была получена сыворотка, специфически взаимодействующая в реакции иммунофлюоресценции с лимфобластами из культуры клеток Беркитта лимфомы.

Методом иммунофлюоресценции (см.) были обнаружены антитела к вирусу Эпштейна — Барра и в сыворотке больных Беркитта лимфомой. Реакция иммунофлюоресценции, проводимая с жизнеспособными клетками биопсированного материала и сывороткой больных Беркитта лимфомой, оказалась высокоспецифичной. Если же вместо клеток биопсированного материала берут нормальные клетки костного мозга, иммунофлюоресценция отрицательная. Показана высокая степень корреляции между обнаружением вирусных частиц с помощью электронного микроскопа и положительной реакцией иммунофлюоресценции.

Помимо больных Беркитта лимфомой, антитела к вирусу Эпштейна — Барра обнаруживают в крови многих здоровых людей, но с особым постоянством — у больных с инфекционным мононуклеозом (см. Мононуклеоз инфекционный). Это свидетельствует об этиологической близости обоих заболеваний, но ставит под сомнение роль вируса Эпштейна — Барра как специфического воэбудителя Беркитта лимфомы. Согласно последней концепции Беркитта лимфома развивается у лиц с уже имеющейся хронической пролиферацией лимфоидногистиоцитарной ткани. Причиной такой пролиферации может быть малярия, географическое распространение которой в Африке совпадает с территорией «лимфомного пояса». При отсутствии исходной лимфопролиферации вирус Эпштейна — Барра обусловливает лишь субклиническое проявление инфекции с положительными серологическими реакциями и изредка — инфекционный мононуклеоз.

Патологическая анатомия

Макроскопически Беркитта лимфома характеризуется наличием многочисленных опухолевых узлов, достигающих иногда огромных размеров. Опухоль обладает деструктивным ростом. Поверхностные узлы часто изъязвляются вследствие прорастания опухоли в окружающие ткани. По секционным данным, опухолевые поражения локализуются в следующих органах и тканях (в порядке убывающей частоты): почки, яичники, забрюшинные лимфатические узлы, челюсти, надпочечник, поджелудочная железа, печень, щитовидная железа, селезенка, тонкая кишка, желудок и т. д. Практически не наблюдаются такие характерные для других лимфом локализации, как периферические и средостенные лимфатические узлы, вилочковая железа и лимфоидноглоточное кольцо (вальдейерово кольцо). Гистологически Беркитта лимфома может быть отнесена к группе малодифференцированных (лимфобластных) лимфосарком. Основным клеточным элементом опухоли является незрелая лимфоидная клетка (лимфобласт) с мелкозернистым распределением хроматина в ядре, имеющем круглую, овальную или неправильную форму. Такая структура ядра позволяет отличать лимфобласты Беркитта лимфомы от подобных клеток других лимфосарком. При окраске гематоксилин-эозином в клетках выявляется узкий амфофильный ободок цитоплазмы, богатой РНК, содержащей жировые вакуоли. Среди лимфоидных клеток встречаются крупные вакуолизированные гистиоциты, обладающие фагоцитарной активностью; это сочетание описывается как картина «звездного неба». Ядра лимфобластов и гистиоцитов обладают одинаковыми размерами. На цитологических препаратах (мазки, отпечатки) отчетливо заметен анизоцитоз лимфобластов (диаметр от 10 до 25 мкм); клетки содержат 2—5 небольших ядрышек, базофильная цитоплазма лишена зернистости. В цитоплазме части лимфоидных клеток цитохимически обнаруживают PAS-положительные гранулы, во многих клетках — гранулы липидов. Гистиоциты, лежащие среди лимфобластов, богаты нейтральным жиром, кислой фосфатазой и неспецифической эстеразой. Клетки опухоли обладают высокой митотической активностью.

В электронномикроскопической картине наиболее характерным признаком Беркитта лимфомы считают выбухания в цитоплазму участков ядра, содержащих хроматин. По мнению некоторых авторов, через эти выбухания вирус, первоначально локализующийся в ядре, после своего созревания выходит в цитоплазму.

Цитогенетический анализ клеток Беркитта лимфомы, подвергнутых культивированию, обнаруживает анэуплоидию (см. хромосомы (см.). Каких-либо принципиальных кариологических отличий между Беркитта лимфомой и другими опухолями не отмечается.

Клиническая картина

Заболевание начинается остро, с появления опухолевого узла в одной из перечисленных выше областей. Процесс склонен к быстрой генерализации, в частности по органам брюшной полости. У девочек особенно часто наблюдаются двусторонние опухоли яичников. Быстрый рост опухолей сопровождается появлением разнообразных компрессионных симптомов (например, гидронефроз при поражении забрюшинных лимфатических узлов). Особенно опасны опухолевые разрастания в оболочках или веществе спинного и головного мозга, вызывающие разнообразную неврологическую симптоматику (например, нижняя параплегия при сдавлении спинного мозга и т. д.).

Рентгенологически костные поражения имеют вначале вид небольших участков разрежения, в дальнейшем сливающихся в крупные очаги остеолиза. При локализации опухоли в челюстях характерно разрушение кортикальных замыкающих пластинок вокруг зубов и их зачатков. Картина крови обычно не изменена. При обширной инфильтрации костного мозга в крови может наблюдаться лейкоцитоз и нормобластоз, изредка — небольшое число опухолевых клеток. Описаны случаи Беркитта лимфомы с развитием картины острого лимфобластного лейкоза. В нелеченых случаях заболевание быстро прогрессирует и через несколько недель или месяцев неизбежно заканчивается смертью. В зависимости от степени распространенности заболевания к моменту первичного врачебного осмотра предложено различать следующие клинические стадии Беркитта лимфомы: 1 — поражение одной анатомической области; 2-а — поражение двух смежных областей; 2-6 — поражение более двух областей по одну сторону диафрагмы; 3 — поражения по обе стороны диафрагмы, но без вовлечения центральной нервной системы; 4 — заболевание с поражением центральной нервной системой.

Диагноз

Диагноз в эндемических зонах несложен. Он основан на обнаружении у ребенка быстрорастущей опухоли челюстных костей или в брюшной полости, при гистологическом исследовании которой устанавливают картину «звездного неба». Окончательно подтверждает диагноз положительная реакция иммуно-флюоресценции между взвесью опухолевых клеток и сывороткой крови заведомо больного Беркитта лимфомой. Гораздо сложнее распознавание болезни в тех странах, где Беркитта лимфома встречается эпизодически. В этих случаях основным диагностическим критерием служат серологические реакции.

Дифференциальный диагноз проводят с некоторыми заболеваниями из группы злокачественных лимфом (см. Лимфома).

При остром лимфобластном лейкозе имеются характерные изменения крови и костного мозга; клетки опухолевых узлов отличаются большим числом PAS-положительных гранул, их ядра меньше ядер окружающих гистиоцитов и отличаются более нежным хроматином и менее заметными мелкими ядрышками. При ретикулосаркоме клетки с более обширной цитоплазмой; ядра с полиморфизмом, крупных размеров, с грубой структурой хроматина, содержащего крупные ядрышки. Труднее всего дифференцировать Беркитта лимфому с лимфобластной лимфосаркомой. Помимо отрицательных серологических реакций, эта опухоль отличается от Беркитта лимфомы некоторыми цитологическими признаками: ядра опухолевых клеток меньше ядер гистиоцитов, отличаются разнообразием величины и формы, более грубым хроматином.

Прогноз в нелеченых случаях неблагоприятный. При условии своевременной терапии возможно полное выздоровление.

Лечение

Беркитта лимфома высокочувствительна к различным видам цитостатической лекарственной терапии. Наилучшие результаты получены при лечении циклофосфаном, который применяется внутривенно (в дозе 30—40 мг/кг) однократно или, в случае необходимости, повторно (через 10—14 дней). В случаях раннего диагностирования Беркитта лимфомы достаточно бывает одной инъекции. Из других алкилирующих препаратов применяют эмбихин внутривенно (в дозе 0,2—0,3 мг/кг в день) 4—5 дней подряд; повторные курсы — через 3—4 недели. Этот препарат может заменяться новэмбихином. Положительные результаты дает также применение мелфалана и других вариантов сарколизина, которые более эффективны, чем циклофосфан. Препараты сарколизина применяются в больших дозах (1—2 мг/кг) однократно или повторно с большими интервалами. Быстрый, но кратковременный эффект получен от винкристина (0,07 мг/кг 1—2 раза с перерывом 2—3 недели). При распространении процесса на оболочки и вещество спинного и головного мозга вводят метотрексат интралюмбально (в дозе 5 мг с дальнейшим повышением).

В благоприятных случаях лечение сопровождается быстрым уменьшением размеров опухолевых узлов. Эффективность терапии находится в прямой связи с клинической стадией болезни: при 1-й и 2-й стадиях она значительно выше, чем при 3-й и 4-й. Из 245 больных, по сводным данным, у 38 (15%) полная ремиссия без поддерживающего лечения длится от 1 до 7 лет. Считается, что если полная ремиссия продолжается более 1 года, то рецидив уже не наступит и больной излечен. Такая высокая эффективность химиотерапии при Беркитта лимфомы объясняется выраженной иммунологической защитной реакцией организма больных.

Другие методы лечения имеют второстепенное значение. Активная иммунизация облученными аутологичными клетками, пассивная иммунизация сывороткой больных с высокой иммунологической активностью или неспецифическая иммунизация БЦЖ и другими бактериальными вакцинами, по мнению некоторых авторов, могут улучшать результаты лекарственного лечения. Хирургическое вмешательство при опухолях челюстей противопоказано ввиду богатой васкуляризации Беркитта лимфомы и опасности кровотечений. Лучевая терапия может давать местный противоопухолевый и обезболивающий эффект.

Профилактика не разработана.

Библиография: Авцын А. П., Жаворонков А. А. и Казанцeва И. А. Саркома Буркитта в свете данных цитопатологии, Вестн. АМН СССР, Λβ 6, с. 13, 1969; Воробьев Ю. И. и др. Опыт лучевого лечения опухоли Беркитта, Вопр, онкол., № 3, с. 34, 1970; В u г с h е-

п а 1 J. Н. Long-term survival in Burkitt’s tumor and in acute leukemia, Cancer Res., v. 27, p. 2616, 1967; Burkitt D. P. Etiology of Burkitt’s lymphoma — an alternative hypothesis of a vectored virus, J. nat. Cancer Inst., v. 42, p. 19, 1969; B u r k i t t D. P. a. D a v i e s J. N. P. Lymphoma syndrome in Uganda and tropical Africa, Med. Press, v. 245, p. 367, 1961; Clifford P. a. o. Long-term survival of patients with Burkitt’s lymphoma, Cancer Res., v. 27, p. 2578, 1967, bibliogr.; Epstein М. A. a. A с h ο n g B. G. Observations on the nature of herpes-type EB virus in cultured Burkitt lymphoblasts, using a specific immunofluorescence test, J. nat. Cancer Inst., v. 40, p. 609, 1968, bibliogr.

Ю. И. Лорие.