Зигрис порошок лиоф д/приг р-ра д/инф по 5 мг №1 во флак:

Загальна характеристика:

міжнародна назва: drotrecogin alfa (activated);

Основні фізико-хімічні властивості

білий або майже білий ліофілізований порошок;

Склад

1 флакон містить 5 мг або 20 мг дротрекогіну альфа (активованого);

допоміжні речовини: сахароза, натрію хлорид, натрію цитрат, кислота лимонна, кислота хлористоводнева та натрію гідроксид. 

Форма випуску

Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні препарати. Ензими. Код ATC B01AD10.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Дротрекогін альфа (активований) є екзогенною формою активованого протеїну С. Активований протеїн С - важливий модулятор системної відповіді організму на інфекцію. Активований протеїн С впливає на антитромботичний ефект через гальмування факторів Va та VІIIa. Дані in vitro вказують, що активований протеїн С має непряму профібринолітичну активність завдяки своїй здатності гальмувати інгібітор активатора плазміногена-1 (ІАП-1) та обмежувати вироблення активованого тромбін-активованого інгібітора фібринолізу. Крім того, дані in vitro вказують на те, що активований протеїн С має протизапальну дію, обумовлену пригніченням фактора некрозу пухлин, синтезованого моноцитами, блокуванням адгезії лейкоцитів до селектинів, а також обмеженням тромбін-індукованої запальної реакції в ендотелії судин мікроциркуляторного русла.  Механізм, завдяки якому дротрекогін альфа (активований) знижує смертність пацієнтів з тяжким сепсисом остаточно не з’ясований. У пацієнтів з тяжким сепсисом 48 або 96-годинна інфузія дротрекогіну альфа (активованого) призводила до дозозалежного зниження рівнів D-димеру та IL-6. Порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, у пацієнтів, які отримували дротрекогін альфа, спостерігалося більш швидке зниження рівнів D-димера, ІАП-1, тромбін-антитромбіна, протромбіна F1.2, IL-6, більш швидке підвищення протеїна С та антитромбіна, а також нормалізація рівнів плазміногена. Базуючись на тривалості інфузії, було встановлено, що максимальна фармакодинамічна дія дротрекогіну альфа на рівень D-димера спостерігалася наприкінці 96-ої години інфузії у дозі 24 мкг/кг/год. Фармакокінетика. Дротрекогін альфа та ендогенний людський активований протеїн С інактивуються ендогенними інгібіторами протеази плазми. Концентрація активованого протеїну С в плазмі у здорових осіб і у пацієнтів з тяжким сепсисом звичайно нижче рівня мінімально визначеної концентрації.

У пацієнтів з тяжким сепсисом, інфузія дротрекогіна альфа у дозі від 12 мкг/кг/год до 30 мкг/кг/год швидко створює рівноважну концентрацію (C_ss), яка пропорційна інтенсивності інфузії. Середній кліренс дротрекогіна альфа складає 40 л/год (від 27 до 52 л/год). Середня C_ss, що дорівнює 45 нг/мл (від 35 до 62 нг/мл), досягалася протягом 2 год від початку інфузії. У більшості пацієнтів концентрація дротрекогіна альфа в плазмі падала нижче межі кількісного визначення, що дорівнює 10 нг/мл протягом 2 год з моменту припинення інфузії. Плазмовий кліренс дротрекогіна альфа у пацієнтів з тяжким сепсисом був приблизно на 50 % вище, ніж у здорових осіб.

Термінальна стадія ниркової недостатності. У несептичних пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, середній плазмовий кліренс дротрекогіну альфа при введенні препарату не в дні проведення гемодіалізу складав 30 ± 8 л/год. У несептичних пацієнтів, яким проводився перитонеальний діаліз, плазмовий кліренс дротрекогіну альфа складав 23 ± 4 л/год. Такі показники плазмового кліренсу практично не відрізнялися від показників, що були у здорових осіб – (28 ± 9 л/год) (n=190).

Показання для застосування

Лікування дорослих, хворих на сепсис з гострою поліорганною недостатністю, з високим ризиком смерті.  Спосіб застосування та дози. Зігрис призначається лікарями з досвідом лікування сепсису. Лікування треба розпочати у період 48 годин, а найкраще у період 24 годин від початку задокументованої дисфункції органу внаслідок сепсису. Зігрис застосовується дорослим внутрішньовенно, шляхом рекомендованої тривалої інфузії 24 мкг/кг/год загальною тривалістю 96 год. У разі переривання інфузії введення дротрекогіну альфа (активованого) необхідно відновити зі швидкістю 24 мкг/кг/год і продовжувати до завершення рекомендованого повного курсу дозування у 96 годин. Збільшення дози або її болюсне введення не рекомендовано. У дорослих, хворих на тяжкий сепсис, клінічно значущої різниці в плазмовому кліренсі дротрекогіну альфа (активованого) залежно від віку, статі, ниркової, печінкової функції та супутнього введення низьких доз гепарину виявлено не було, тому не потрібно коригувати дозу. 

Інструкція для приготування та введення розчину.  1. Користуйтеся асептичною технікою під час приготування Зігрису для внутрішньовенного застосування.  2. Розрахуйте необхідну дозу та кількість флаконів Зігрису. Кожен флакон Зігрису містить 5 мг або 20 мг препарату. 

3. Перед застосуванням вміст флакона 5 мг необхідно розвести 2,5 мл стерильної води для ін’єкцій; вміст флакона 20 мг розвести 10 мл стерильної води для ін’єкцій. Концентрація препарату після розведення становить приблизно 2 мг/мл. Повільно додавайте стерильну воду для ін’єкцій, запобігайте перевертанню або струшуванню флакона. Обережно обертайте флакон до повного розчинення порошку. 

4. Розчин розведеного Зігрису повинен бути далі розчинений стерильним 0,9 % розчином натрію хлориду. Повільно наберіть необхідний об’єм розведеного розчину Зігрису з флакона та додайте його до приготованої інфузійної системи зі стерильним 0,9% розчином натрію хлориду, спрямовуйте струмінь убік системи для мінімізації збовтування розчину. Обережно переверніть інфузійну систему для отримання гомогенного розчину. Не транспортуйте інфузійну систему із застосуванням механічних систем (автомобіль тощо). 5. Оскільки Зігрис не містить антибактеріальних консервантів, внутрішньовенний розчин повинен готуватися одразу після розведення Зігрису у флаконі (флаконах). Якщо флакон розведеного препарату повністю не використовується, він може зберігатися при кімнатній температурі (15 – 30 °C), але повинен бути використаним протягом 3 годин. 6. Препарати для внутрішньовенного застосування необхідно перевіряти візуально перед застосуванням на тверді частинки та знебарвлення.  7. При використанні помпи для внутрішньовенних інфузій для введення препарату розчин Зігрису звичайно розводять до концентрації 100 мкг/мл - 200 мкг/мл в інфузійній системі, яка містить 0,9 % розчин натрію хлориду. Після приготування в інфузійній системі розчин повинен бути використаний при кімнатній температурі (15 – 30 °C) протягом 14 годин. Якщо розчин для внутрішньовенного введення не використовується одразу, він може зберігатися охолодженим (2 – 8 °C) до 12 годин. Максимальний термін застосування розчину, включаючи приготування, охолодження і введення, становить 24 години.

8. При використанні шприцевої помпи для введення препарату розчин Зігрису звичайно розводять стерильним розчином 0,9 % натрію хлориду до концентрації 100 мкг/мл – 1 000 мкг/мл. При застосуванні Зігрису у низьких концентраціях (приблизно до 200 мкг/мл) при низьких швидкостях введення (приблизно до 5 мл/год) швидкість інфузії у перші 15 хвилин повинна бути приблизно 5 мл/год. Після приготування у шприцевій помпі розчин повинен бути використаний при кімнатній температурі (15 – 30 °C) протягом 12 годин.

9. Зігрис повинен застосовуватися через окремий внутрішньовенний порт або через спеціальний отвір центрального катетера. Через той же порт можна вводити тільки 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій, розчин Рінгера, декстрозу або суміш декстрози із фізіологічним розчином.

10. Уникайте зберігання розчинів Зігрису в теплому та незахищеному від прямого сонячного світла місці. Не визначена несумісність Зігрису зі скляними інфузійними системами або із шприцами з полівінілхлориду, поліетилену, поліпропілену або поліолефіну.

Діти. Дані плацебоконтрольованого клінічного дослідження у дітей не виявили ефективності дротрекогіну альфа (активованого). Тому рекомендації стосовно дози не надаються. Термінальна стадія хронічної ниркової недостатності.  У дорослих пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності клінічно значущої різниці у плазмовому кліренсі дротрекогіну альфа (активованого) не відмічалося, тому немає необхідності коригувати дозу.

Побічна дія

Основним побічним ефектом є виникнення кровотеч. За даними клінічних досліджень PROWESS (N=940) та ENCHANCE (N=2378), частіше за все можуть виникати шлунково-кишкові кровотечі (7 та 19 % відповідно), також внутрішньочеревні (2 та 18 %), внутрішньогрудні (4 та 11 %), кровотечі центральної нервової системи (2 та 15 %) та кровотечі у шкіру та м’які тканини (2 та 16 %). Можливі такі побічні дії (≥ 5%) як головний біль, екхімози та інший біль.

Протипоказання

Зігрис має потенційну здатність збільшувати ризик кровотечі. Зігрис протипоказаний в наступних випадках: 

• Активна внутрішня кровотеча;
• ;Пацієнти з внутрішньочерепною патологією; новоутворення або ознаки мозкової грижі;
• Супутня гепаринотерапія ³ 15 Міжнародних одиниць/кг/год;
• Геморагічні діатези в анамнезі, за виключенням гострої коагулопатії внаслідок сепсису;
• Тяжке хронічне захворювання печінки;
• Кількість тромбоцитів < 30 000 x 10⁶/л, навіть при зростанні кількості тромбоцитів після трансфузії;
• Пацієнти з підвищеним ризиком кровотечі (наприклад):

a) будь-яке велике оперативне втручання, що потребує загальної чи спинальної анестезії nf проводиться протягом 12-годин безпосередньо перед інфузією препарату, або будь-який пацієнт після операції з ознаками активної кровотечі, або будь-який пацієнт, якому заплановане чи можливе проведення оперативного втручання в період інфузії препарату; 

б) тяжка травма голови в анамнезі, яка потребувала госпіталізації, внутрішньочерепного чи інтраспинального хірургічного втручання, або геморагічний інсульт впродовж попередніх 3 місяців, або будь-які дані про внутрішньомозкову артеріо-венозну мальформацію в анамнезі, церебральну аневризму або ушкодження мозку; пацієнти з епідуральним катетером або ті, яким мають поставити епідуральний катетер під час інфузії препарату;

в) вроджений геморагічний діатез;

г) шлунково-кишкова кровотеча протягом 6 останніх тижнів, яка потребувала медичної допомоги з проведенням певного оперативного втручання;

д) травмовані пацієнти з підвищеним ризиком кровотечі.

Зігрис протипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю до дротрекогіну альфа (активованого) або до будь-якого компонента препарату.

Передозування

У клінічних дослідженнях спостерігався один випадок передозування дротрекогіну альфа (активованого), коли хворий на тяжкий сепсис отримав дозу 181 мкг/кг/год за 2 години. Серйозні побічні ефекти у зв’язку з передозуванням не спостерігалися. Постмаркетинговий досвід. Було кілька повідомлень про випадкове передозування. У більшості цих випадків (які включали пацієнтів, що отримували у 60 разів більшу за рекомендовану дозу) не спостерігалося жодних реакцій. Щодо інших повідомлень, то явища, які спостерігалися, відповідали відомим ефектам препарату та/або ускладненням наявного септичного стану.

Антидот проти дротрекогіну альфа (активованого) не відомий. У випадку передозування треба негайно припинити інфузію. Терапія симптоматична.

Особливості застосування

Кровотеча. Ризик застосування Зігрису необхідно зважувати у порівнянні з очікуваними перевагами у таких випадках:

• нещодавнє проведення (за останні 3 дні) тромболітичної терапії;
• нещодавнє застосування (за останні 7 днів) пероральних антикоагулянтів або інгібіторів IІb/IIIa глікопротеїну;
• нещодавнє застосування (за останні 7 днів) ацетилсаліцилової кислоти або інших антиагрегантів;  - нещодавній (за останні 3 місяці) ішемічний інсульт; - будь-який інший стан, при якому є висока ймовірність кровотечі або складності її припинення через розташування. 

Необхідно припинити введення Зігрису за 2 години до проведення маніпуляцій, пов’язаних з існуючим ризиком кровотеч. Поновлення введення дротрекогіну альфа (активованого) можливо через 12 годин після великих інвазивних маніпуляцій або операцій при досягненні адекватного гемостазу. Введення дротрекогіну альфа (активованого) можна поновлювати одразу після проведення неускладнених малоінвазивних маніпуляцій. Якщо наступні показники гемостазу вказують на неконтрольовану або прогресуючу коагулопатію, яка значно збільшує ризик кровотечі, переваги продовження інфузії необхідно зіставити з потенційним ризиком кровотечі у пацієнта.

Гепаринопрофілактика не повинна припинятися доки вона необхідна. У клінічних дослідженнях з гепаринопрофілактики порівняно з плацебо приймали участь 1935 пацієнтів з тяжким сепсисом, які отримували дротрекогін альфа (активований). При припиненні застосування гепарину збільшувалась смертність та ризик серйозних побічних дій, включаючи кардіологічні, гастроінтестинальні та тромбози вен. Тому до або під час застосування дротрекогіну альфа (активованого) гепаринопрофілактику не слід припиняти доки вона необхідна.

Імуногенність. У хворих на тяжкий сепсис відмічалося незвичне утворення антиактивований-протеїн-С антитіл (<1 %) після одного курсу терапії. Ці антитіла не були здатні нейтралізувати вплив активованого протеїну С на активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ). Дротрекогін альфа (активований) вдруге хворим на тяжкий сепсис не призначався. У здорових осіб формування антиактивований-протеїн-С антитіл не визначалося навіть після повторюваних введень до 6 разів. Лабораторні тести. Дротрекогін альфа (активований) має мінімальний вплив на частковий тромбопластин (ЧT). Пролонгація АЧТЧ у хворих на тяжкий сепсис, які отримують терапію Зігрисом, можлива через наявну коагулопатію, фармакодинамічний вплив дротрекогіну альфа (активованого) та/або фармакодинамічні впливи інших супутніх препаратів. Вплив дротрекогіну альфа (активованого) на значення АЧТЧ залежить від реагенту та інструментарію, які використовуються для проведення аналізу, а також від часу, що проходить між забором проб і проведенням аналізу. Дротрекогін альфа (активований), наявний у пробах плазми, значною мірою буде нейтралізуватися ендогенними інгібіторами. Через ці біологічні та аналітичні варіанти АЧТЧ не повинний використовуватися для оцінки фармакодинамічного ефекту дротрекогіну альфа (активованого). Інтерпретація послідовного визначення ЧT та/або АЧТЧ повинна враховувати ці варіації.

Через можливий вплив дротрекогіну альфа (активованого) на значення АЧТЧ, дротрекогін альфа (активований) може впливати на аналізи одностадійної коагуляції, засновані на АЧТЧ (такі як значення факторів VIII, IX і XI). Дротрекогін альфа (активований), наявний у плазмі, не впливає на значення одностадійного фактора, заснованого на ЧT (як значення факторів II, V, VII і X).

Вагітність і лактація. Дослідження репродукції на тваринах з дротрекогіном альфа (активованим) не проводилися. Невідомо також, чи може дротрекогін альфа (активований) спричиняти шкоду плоду при застосуванні вагітними або впливати на репродуктивну здатність. Дротрекогін альфа (активований) повинен призначатися вагітним лише за крайньої потреби. Невідомо, чи виводиться дротрекогін альфа (активований) з материнським молоком або підлягає системній абсорбції після вживання з їжею. Через те що багато препаратів виділяються з грудним молоком, а також через можливий негативний вплив на немовля, необхідно приймати рішення про відмову від годування груддю або від препарату, враховуючи важливість препарату для матері. Вплив на здатність керувати автомобілем і механізмами. Не вивчався.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Взаємодія дротрекогіну альфа (активованого) з іншими лікарськими засобами у хворих на тяжкий сепсис не вивчалася. Обережно підходити до призначення дротрекогіну альфа (активованого) з іншими препаратами, що впливають на гемостаз, включаючи протеїн С, тромболітики (наприклад, стрептокіназа, tPA, rPA та урокіназа), пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин), гірудини, антитромбін, ацетилсаліцилову кислоту та інші антитромбоцитарні агенти, наприклад, нестироїдні протизапальні засоби, тіклопедін та клопідогрел, антагоністи глікопротеїну ІІb/ІІІa (такі, як абциксімаб, ептіфібатід, тірофібан) та простацикліни, такі як ілопрост.  Можливе супутнє призначення низьких доз гепарину для профілактики венозних тромбозів разом з дротрекогіном альфа (активованим).

Умови та термін зберігання

Зберігати при температурі 2 °C – 8 °C (у холодильнику) у недоступному для дітей місці. Зберігати флакон у зовнішній упаковці, захищаючи від світла.

Термін придатності - 3 роки.

Умови відпуску

За рецептом.

Упаковка. Скляний флакон, що містить 5 мг або 20 мг порошку; по 1 флакону в картонній упаковці.

Виробник

ДСМ Фармасьютікалс, Інк.; Ліллі Фарма Фертігунг унд Дістрібьюшен ГмбХ і Ко. КГ.

Адреса

27834 Північна Кароліна, США; 35387 Гіссен, Німеччина.