Зетамакс гранулы д/ор сусп прол/д по 2 г во флак:

Склад

діюча речовина: azithromycin;

1 флакон містить 2,0 г азитроміцину у вигляді азитроміцину дигідрату;

допоміжні речовини: гліцерол дибегенат, полоксамер, вода очищена, сахароза, натрію фосфат, магнію гідроксид, гідроксипропілцелюлоза, ксантанова камедь, кремнію діоксид колоїдний безводний, титану діоксид (Е 171), ароматизатор «вишня», ароматизатор «банан».

Лікарська форма

Гранули пролонгованої дії для оральної суспензії.

Основні фізико-хімічні властивості: суміш порошку й гранул від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Макроліди. Код АТХ J01F A10.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Азитроміцин є першим антибіотиком підкласу макролідних антибіотиків, які також відомі як азаліди, та хімічно відрізняється від еритроміцину. Хімічно він утворюється шляхом введення атома азоту в лактонове кільце еритроміцину А. Його хімічна назва – 9-деокси-9a-аза-9a-метил-9a-гомоеритроміцин A, а молекулярна маса становить 749,0.

Азитроміцин зв’язується з 23S-рРНК 50S-рибосомальної субодиниці. Це блокує синтез білка шляхом інгібування етапу транспептидації/транслокації білкового синтезу та шляхом інгібування збору 50S-рибосомальної субодиниці.

Кардіоелектрофізіологія

Подовження інтервалу QTc досліджувалося в рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні в паралельних групах у 116 здорових добровольців, які отримували хлорохін (1000 мг) у вигляді монотерапії або в комбінації з азитроміцином (500, 1000 або 1500 мг один раз на добу). Одночасне застосування азитроміцину збільшувало інтервал QTc залежно від дози та концентрації препарату. Порівняно з монотерапією хлорохіном максимальне середнє значення (95 % верхній довірчий інтервал) подовження QTcF становило 5 (10) мсек, 7 (12) мсек та 9 (14) мсек при одночасному застосуванні 500, 1000 та 1500 мг азитроміцину відповідно.

Механізм резистентності

Два найбільш поширених механізми резистентності до макролідів, у тому числі й до азитроміцину, включають модифікацію мішені (зазвичай шляхом метилювання 23S-рРНК) та активного ефлюксу. Виникнення цих механізмів резистентності відрізняється у різних видів мікроорганізмів, всередині виду, а частота резистентності відрізняється в різних географічних регіонах.

Найбільш важливою рибосомальною модифікацією, яка призводить до зниження зв’язування макролідів, є посттранскрипційне (N₆)‑метилювання аденіну в нуклеотиді A2058 (система нумерації E. coli) 23S-рРНК метилазами, що кодуються генами erm (еrythromycin ribosome methylase). Рибосомальні модифікації часто викликають перехресну резистентність (фенотип MLS_B) до інших класів антибіотиків, для яких рибосомальні ділянки зв’язування накладаються з ділянками зв’язування макролідів: лінкозаміди (в тому числі кліндаміцин) та стрептограміни B (які включають, наприклад, компонент хінупристин препарату хінупристин/дальфопристин). Різні гени erm присутні у різних видів бактерій, особливо у стрептококів та стафілококів. Чутливість до макролідів також може порушуватися внаслідок більш рідких мутацій нуклеотидів A2058 та A2059, а також в деяких інших положеннях 23S-рРНК або внаслідок мутацій білків L4 та L22 великої рибосомальної субодиниці.

Ефлюксні насоси зустрічаються у деяких видів мікроорганізмів, у тому числі в грамнегативних, таких як Haemophilus influenzae (у яких вони можуть призводити до природно вищих МПК) та стафілококи. У стрептококів та ентерококів ефлюксний насос, який розпізнає 14- та 15-членні макроліди (які включають відповідно еритроміцин та азитроміцин), кодується генами mef(A).

Методика визначення чутливості бактерій до азитроміцину in vitro

Методика включає методи розведення (визначення МПК) та методи визначення чутливості за допомогою дисків. Інститут клінічних та лабораторних стандартів (CLSI, Clinical and Laboratory Standards Institute) та Європейський комітет досліджень протимікробної чутливості (EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) надають критерії інтерпретації результатів для цих методів.

За результатами проведених досліджень рекомендується активність азитроміцину in vitro визначати при кімнатній температурі, щоб забезпечити фізіологічне значення pH поживного середовища. Підвищений тиск CO₂, який часто використовується при інкубації стрептококів та анаеробів, а також час від часу при інкубації інших мікроорганізмів, призводить до зниження рівня pH поживного середовища. Це має більший небажаний вплив на видиму активність азитроміцину, ніж на активність інших макролідів.

Граничні значення

EUCAST також встановив граничні значення чутливості до азитроміцину на підставі визначення МПК. Критерії чутливості EUCAST наведено у таблиці нижче.

Спектр антибактеріальної дії

Поширеність набутої резистентності може відрізнятися географічно та в різні моменти часу для обраних видів. Бажано, щоб наявною була місцева інформація щодо резистентності, особливо під час лікування тяжких інфекцій. У разі необхідності слід звернутися за порадою до експерта, якщо місцевий рівень поширення резистентності досягає таких масштабів, що користь від застосування препарату ставиться під сумнів щонайменше для деяких типів інфекцій.

Азитроміцин демонструє перехресну резистентність зі штамами грампозитивних бактерій, які є резистентними до еритроміцину. Як обговорювалося вище, деякі рибосомальні модифікації визначають перехресну резистентність з іншими класами антибіотиків, рибосомальні ділянки зв’язування яких накладаються на ділянки зв’язування макролідів: лінкозаміди (в тому числі кліндаміцин) та стрептограміни B (які включають, наприклад, компонент хінупристин препарату хінупристин/дальфопристин). З перебігом часу зниження чутливості до макролідів було помічено у Streptococcus pneumoniae і Staphylococcus aureus, а також у Streptococcus viridans та Streptococcus agalactiae.

До мікроорганізмів, що зазвичай є чутливими до азитроміцину, належать:

Аеробні та факультативні грампозитивні бактерії (штами, чутливі до еритроміцину):

S. aureus;

Streptococcus agalactiae*;

S. pneumoniae*;

Streptococcus pyogenes*;

інші b‑гемолітичні стрептококи (групи C, F, G);

Streptococcus viridans.

Резистентні до макролідів штами зустрічаються порівняно часто серед аеробних та факультативних грампозитивних бактерій, особливо серед резистентного до метициліну S. aureus (MRSA) та резистентного до пеніциліну S. pneumoniae (PRSP).

Аеробні та факультативні грамнегативні бактерії:

Bordetella pertussis;

Campylobacter jejuni;

Haemophilus ducreyi*;

Haemophilus influenzae*;

Haemophilus parainfluenzae*;

Legionella pneumophila;

Moraxella catarrhalis*;

Neisseria gonorrhoeae*.

Види роду Pseudomonas та більшість Enterobacteriaceae є природно резистентними до азитроміцину, хоча азитроміцин використовувався для лікування інфекцій, викликаних Salmonella enterica.

Анаероби:

Clostridium perfringens;

види роду Peptostreptococcus;

Prevotella bivia.

Інші види бактерій:

Borrelia burgdorferi;

Chlamydia trachomatis;

Chlamydophila pneumoniae*;

Mycoplasma pneumoniae*;

Treponema pallidum;

Ureaplasma urealyticum.

Опортуністичні патогени, пов’язані з ВІЛ-інфекцією: MAC* та еукаріотичні мікроорганізми Pneumocystis jirovecii та Toxoplasma gondii.

^* Ефективність азитроміцину відносно вказаних видів була продемонстрована в клінічних дослідженнях.

Фармакокінетика.

Азитроміцин, гранули пролонгованої дії для оральної суспензії, є лікарською формою з модифікованим вивільненням, яка забезпечує повний курс антибактеріальної терапії в одноразовій пероральній дозі. Дані окремих фармакокінетичних досліджень у здорових дорослих пацієнтів свідчать про те, що максимальна концентрація в сироватці (C_max) та вищий рівень системної експозиції (AUC) азитроміцину досягаються в день прийому препарату у вигляді разової дози азитроміцину, гранул пролонгованої дії для оральної суспензії, порівняно з прийомом звичайних лікарських форм з негайним вивільненням препарату.

Всмоктування

Азитроміцин, гранули пролонгованої дії для оральної суспензії, призначені для повільного вивільнення азитроміцину в тонкому кишечнику.

Відносна біодоступність азитроміцину, гранул пролонгованої дії для оральної суспензії, порівняно з лікарською формою азитроміцину порошку становить 83 %. Пікові концентрації у сироватці досягаються приблизно через 2,5 години.

Вплив прийому їжі

При застосуванні азитроміцину, гранул пролонгованої дії для оральної суспензії, у дозі 2,0 г після прийому їжі з високим вмістом жирів у здорових добровольців, пікові концентрації у сироватці та рівень системної експозиції збільшувалися (115 % та 23 % відповідно). Після звичайної їжі у здорових добровольців пікова концентрація препарату в сироватці крові збільшувалася на 119 %, але рівень системної експозиції не змінювався.

Результати клінічних досліджень свідчать про те, що азитроміцин у формі гранул пролонгованої дії краще переноситься при застосуванні натще.

Розподіл

Зв’язування азитроміцину з білками сироватки крові залежить від концентрації і знижується з 51 % при застосуванні у дозі 0,02 мкг/мл до 7 % при застосуванні у дозі 2,0 мкг/мл. Після перорального застосування азитроміцин розподіляється по всьому організму з видимим об’ємом розподілу в рівноважному стані 31,1 л/кг.

Концентрація азитроміцину є вищою у тканинах порівняно з такою у плазмі та сироватці крові. Екстенсивний розподіл препарату в тканинах може зумовлювати його клінічну активність. Протимікробна активність азитроміцину залежить від показника pH та, вірогідно, зменшується при зниженні pH. Відповідно, не слід інтерпретувати високі концентрації препарату в тканинах як такі, що можуть бути кількісно пов’язані з клінічною ефективністю.

Біотрансформація

Більшість системно доступного азитроміцину виводиться у незміненому стані з жовчю. Дослідження метаболізму азитроміцину in vitro та in vivo не проводилися.

Виведення

Концентрація азитроміцину в сироватці крові після застосування разової дози 2,0 г в гранулах з пролонгованим вивільненням зменшувалася за поліфазовою моделлю з кінцевим періодом напіввиведення 59 годин. Вважається, що подовжений період кінцевого напіввиведення обумовлений збільшеним уявним об’ємом розподілу.

Екскреція азитроміцину з жовчю, переважно у незміненому вигляді, є основним шляхом виведення препарату. Протягом тижня приблизно 6 % прийнятої дози виявляється в сечі у незміненому стані.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів

Порушення функції нирок

Фармакокінетика азитроміцину у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня (ШКФ 10-80 мл/хв) не змінювалася після разового застосування 1 г азитроміцину негайного вивільнення. У групі з тяжким порушенням функції нирок (ШКФ < 10 мл/хв) і групі з нормальною функцією нирок була отримана статистично достовірна різниця показників AUC_0-120 (8,8 мг×год/мл порівняно з 11,7 мг×год/мл), C_max (1,0 мг/мл порівняно з 1,6 мг/мл) та ниркового кліренсу креатиніну (2,3 мл/хв/кг порівняно з 0,2 мг/хв/кг).

Печінкова недостатність

У пацієнтів з легким (клас А) або помірним (клас В) порушенням функції печінки не було доведено наявності суттєвих змін фармакокінетики азитроміцину в сироватці крові порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. У таких пацієнтів можливе збільшення кліренсу азитроміцину в сечі, що, ймовірно, відбувається для компенсації зниженого печінкового кліренсу.

Пацієнти літнього віку

Було показано, що після 5-денного курсу в добровольців літнього віку (> 65 років) значення AUC дещо вище, ніж у молодих добровольців (< 40 років), однак ці дані не вважаються клінічно значущими, отже, корекція дози препарату не потрібна.

Показання

Азитроміцин, гранули пролонгованої дії для оральної суспензії, призначається дорослим для лікування нижчезазначених інфекцій легкого та середнього ступеня тяжкості, спричинених чутливими до азитроміцину мікроорганізмами:

• загострення хронічного бактеріального бронхіту (належним чином діагностований відповідно до державних та/або місцевих рекомендацій з лікування інфекцій дихальних шляхів, коли застосування широко рекомендованих для початкового лікування цієї інфекції антибактеріальних препаратів розцінюється як недоцільне або коли вони виявилися неефективними для усунення інфекції);
• гострий бактеріальний синусит (належним чином діагностований відповідно до державних та/або місцевих рекомендацій з лікування інфекцій дихальних шляхів, коли застосування широко рекомендованих для початкового лікування цієї інфекції антибактеріальних препаратів розцінюється як недоцільне, або коли вони виявилися неефективними для усунення інфекції);
• негоспітальна пневмонія (належним чином діагностована відповідно до державних та/або місцевих рекомендацій з лікування інфекцій дихальних шляхів, коли застосування широко рекомендованих для початкового лікування цієї інфекції антибактеріальних препаратів розцінюється як недоцільне);
• фарингіт/тонзиліт, спричинений Streptococcus pyogenes (належним чином діагностований відповідно до державних та/або місцевих рекомендацій з лікування інфекцій дихальних шляхів) у пацієнтів з непереносимістю бета-лактамних антибіотиків.

Азитроміцин може не підходити для емпіричного лікування інфекцій у регіонах, де поширеність штамів, стійких до макролідів, складає 10 % або більше.

Слід брати до уваги офіційні рекомендації щодо належного застосування антибактеріальних препаратів, а також місцеві дані щодо чутливості до певних антибактеріальних препаратів.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини, еритроміцину або до будь-яких інших макролідних або кетолідних антибіотиків та допоміжних речовин препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Антациди. У фармакокінетичному дослідженні ефектів одночасного застосування антацидів та азитроміцину впливу на загальну біодоступність не спостерігалося, хоча пікова концентрація у сироватці крові була приблизно на 25 % меншою. Пацієнтам, які застосовують азитроміцин та антациди, не слід приймати ці препарати одночасно. Одночасне застосування азитроміцину, гранул пролонгованої дії для оральної суспензії, з разовою дозою 20 мл Маалоксу (гідроксид алюмінію та гідроксид магнію) не впливало на частоту та ступінь всмоктування азитроміцину.

Цетиризин. У здорових добровольців одночасне застосування протягом 5-денного курсу азитроміцину з 20 мг цетиризину в рівноважному стані не призводило до фармакокінетичної взаємодії та суттєвих змін інтервалу QT.

Диданозин. Одночасне застосування азитроміцину в дозі 1200 мг/добу та диданозину в дозі 400 мг/добу в 6 ВІЛ-позитивних пацієнтів не впливало на фармакокінетику рівноважного стану диданозину порівняно із застосуванням плацебо.

Дигоксин. Повідомлялося, що одночасне застосування макролідних антибіотиків, включаючи азитроміцин, з субстратами P‑глікопротеїну, такими як дигоксин, призводить до підвищення рівня субстрату Р-глікопротеїну в сироватці крові. Отже, при одночасному застосуванні азитроміцину та субстратів Р-глікопротеїну, таких як дигоксин, слід враховувати можливість підвищення концентрацій дигоксину в сироватці крові. Необхідно здійснювати клінічний моніторинг рівнів дигоксину в сироватці протягом та після припинення лікування азитроміцином.

Зидовудин. Разова доза 1000 мг та багаторазові дози 1200 мг або 600 мг азитроміцину не виявляли значного впливу на фармакокінетику в плазмі крові чи на виведення з сечею зидовудину або його глюкуронідного метаболіту. Проте застосування азитроміцину збільшувало концентрацію фосфорильованого зидовудину, який є клінічно активним метаболітом, у мононуклеарних клітинах периферійної крові. Клінічна значущість цього факту невідома, але це може виявитися корисним для пацієнтів.

Азитроміцин суттєво не взаємодіє з печінковою системою цитохрому Р450. Вважається, що препарат не вступає у фармакокінетичні взаємодії, які спостерігаються при застосуванні еритроміцину та інших макролідів. Азитроміцин не спричиняє індукцію чи інактивацію цитохрому Р450 через цитохром-метаболітний комплекс.

Похідні ріжків. З огляду на теоретичну можливість виникнення ерготизму, одночасне застосування азитроміцину з похідними ріжків не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Були проведені фармакокінетичні дослідження одночасного застосування азитроміцину та зазначених нижче препаратів, для яких відомо, що вони зазнають значного метаболізму за участю цитохрому Р450.

Аторвастатин. Одночасне застосування аторвастатину (10 мг на добу) і азитроміцину (500 мг на добу) не змінювало концентрацію аторвастатину в плазмі крові (на основі аналізу інгібування ГМГ-КоА-редуктази). Проте були зареєстровані постреєстраційні випадки виникнення рабдоміолізу в пацієнтів, які отримували азитроміцин разом зі статинами.

Карбамазепін. У фармакокінетичних дослідженнях за участю здорових добровольців суттєвого впливу на концентрацію карбамазепіну та його активного метаболіту в плазмі крові у пацієнтів, які одночасно отримували азитроміцин, виявлено не було.

Циметидин. У фармакокінетичних дослідженнях впливу разової дози циметидину на фармакокінетику азитроміцину змін фармакокінетики азитроміцину за умови застосування циметидину за 2 години до азитроміцину виявлено не було.

Пероральні антикоагулянти типу кумарину. У фармакокінетичних дослідженнях взаємодії азитроміцин не впливав на антикоагулянтний ефект у здорових добровольців при застосуванні однократної дози 15 мг варфарину. У постмаркетинговому періоді повідомлялося про підсилення антикоагулянтного ефекту після одночасного застосування азитроміцину та пероральних антикоагулянтів типу кумарину. Хоча причинно-наслідкового зв’язку встановлено не було, слід враховувати необхідність проведення частого моніторингу протромбінового часу при застосуванні азитроміцину пацієнтами, які отримують пероральні антикоагулянти типу кумарину.

Циклоспорин. У фармакокінетичному дослідженні за участю здорових добровольців, які протягом 3 днів приймали азитроміцин в дозі 500 мг/добу перорально, а потім прийняли разову дозу 10 мг/кг циклоспорину, було виявлено значене підвищення значень C_max і AUC_0-5 циклоспорину. Тому слід дотримуватись обережності, розглядаючи можливість одночасного застосування цих лікарських засобів. Якщо одночасне застосування цих препаратів є необхідним, слід проводити моніторинг рівнів циклоспорину і відповідно коригувати дозу.

Ефавіренз. Одночасне застосування разової дози 600 мг азитроміцину та 400 мг ефавірензу на добу протягом 7 днів не призводило до будь-яких клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій.

Флуконазол. Одночасне застосування разової дози азитроміцину 1200 мг не змінювало фармакокінетику разової дози 800 мг флуконазолу. Загальна експозиція і період напіввиведення азитроміцину не змінювалися при одночасному застосуванні флуконазолу, проте при цьому спостерігали зниження C_max азитроміцину (на 18 %), яке не мало клінічного значення.

Індинавір. Одночасне застосування разової дози азитроміцину 1200 мг не спричиняло статистично значущого впливу на фармакокінетику індинавіру при застосуванні в дозі 800 мг три рази на добу протягом 5 днів.

Метилпреднізолон. У фармакокінетичному дослідженні за участю здорових добровольців азитроміцин не мав суттєвого впливу на фармакокінетику метилпреднізолону.

Мідазолам. У здорових добровольців одночасне застосування азитроміцину в дозі 500 мг на добу протягом 3 днів не спричиняло клінічно значущих змін фармакокінетики і фармакодинаміки разової дози 15 мг мідазоламу.

Нелфінавір. Одночасне застосування разової дози азитроміцину (1200 мг) та нелфінавіру в рівноважному стані (750 мг три рази на добу) збільшувало концентрацію азитроміцину в сироватці крові. Клінічно значущі небажані ефекти не спостерігалися, корекція дози не потрібна.

Рифабутин. Одночасне застосування азитроміцину і рифабутину не впливало на їх концентрацію у сироватці крові.

При одночасному застосуванні азитроміцину і рифабутину спостерігалися випадки нейтропенії. Хоча нейтропенія була пов’язана із застосуванням рифабутину, причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням в комбінації з азитроміцином не був встановлений (див. розділ «Побічні реакції»).

Силденафіл. У здорових добровольців-чоловіків не було отримано доказів впливу азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 днів) на значення AUC та C_max силденафілу або його основного циркулюючого метаболіту.

Терфенадин. Фармакокінетичні дослідження не продемонстрували доказів взаємодії азитроміцину і терфенадину. Повідомлялося про поодинокі випадки, коли можливість такої взаємодії неможливо було виключити повністю, проте не було жодного конкретного доказу, що така взаємодія була.

Теофілін. Докази клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії при одночасному застосуванні азитроміцину та теофіліну здоровими добровольцями відсутні.

Триазолам. У 14 здорових добровольців одночасне застосування азитроміцину в дозі 500 мг на день 1 та 250 мг на день 2 та триазоламу в дозі 0,125 мг на день 2 не спричиняло суттєвого впливу на фармакокінетичні показники триазоламу в порівнянні з такими при застосуванні триазоламу та плацебо.

Триметоприм/сульфаметоксазол. Одночасне застосування триметоприму/ сульфаметоксазолу (160 мг/800 мг) протягом 7 днів з 1200 мг азитроміцину на день 7 не призводило до суттєвого впливу на пікову концентрацію, загальний рівень експозиції або виведення з сечею триметоприму або сульфаметоксазолу. Концентрація азитроміцину в сироватці крові була близькою до концентрації, що спостерігалася в інших дослідженнях.

Особливості застосування

Гіперчутливість

Як і у разі застосування еритроміцину та інших макролідів, були зареєстровані рідкісні серйозні алергічні реакції, в тому числі ангіоневротичний набряк та анафілаксія (рідко з летальним наслідком), дерматологічні реакції, в тому числі синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (рідко з летальним наслідком) та медикаментозні висипання із симптомами еозинофілії та системними симптомами (див. розділ «Побічні реакції»). Деякі з цих реакцій при застосуванні азитроміцину призвели до повторних проявів симптомів і вимагали більш тривалого періоду спостереження та лікування.

При виникненні алергічної реакції застосування препарату слід припинити та розпочати відповідну терапію. Лікарі повинні знати, що симптоми алергії можуть виникнути повторно після припинення симптоматичного лікування.

Гепатотоксичність

Оскільки печінка є основним шляхом виведення азитроміцину, препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам з важкими захворюваннями печінки. При застосуванні азитроміцину були зареєстровані випадки фульмінантного гепатиту, який потенційно може призводити до небезпечної для життя печінкової недостатності (див. розділ «Побічні реакції»). Деякі пацієнти могли мати захворювання печінки ще до початку лікування або могли приймати інші гепатотоксичні лікарські засоби.

У разі виникнення ознак чи симптомів порушення функції печінки, таких як швидкий розвиток загальної слабкості, що супроводжується жовтяницею, темним кольором сечі, тенденцією до виникнення кровотеч або печінковою енцефалопатією, слід негайно провести аналізи/обстеження функції печінки. У разі порушення функції печінки застосування азитроміцину слід припинити.

Були зареєстровані випадки порушення функції печінки, гепатиту, холестатичної жовтяниці, некротичного гепатиту та печінкової недостатності, деякі з яких призвели до смерті. Необхідно негайно припинити застосування азитроміцину у разі появи ознак чи симптомів гепатиту.

Гіпертрофічний пілоростеноз новонароджених

Після застосування азитроміцину у новонароджених (до 42 днів життя) були зареєстровані випадки гіпертрофічного пілоростенозу новонароджених. Необхідно попередити батьків або осіб, що доглядають за дитиною, щоб вони звернулися до лікаря, якщо під час годування виникає блювання або дратівливість.

Похідні ріжків

У пацієнтів, які приймають похідні ріжків, іноді виникали явища ерготизму внаслідок одночасного застосування деяких макролідних антибіотиків. Дані про можливу лікарську взаємодію між ріжками та азитроміцином відсутні. Проте внаслідок теоретичної можливості виникнення ерготизму азитроміцин не слід приймати одночасно з похідними ріжків.

Як і при проведенні будь-якої антибіотикотерапії, необхідний безперервний моніторинг щодо ознак суперінфекції нечутливих мікроорганізмів, у тому числі грибків.

Діарея, спричинена Clostridium difficile

При застосуванні майже всіх антибактеріальних засобів, включаючи азитроміцин, повідомлялося про випадки виникнення діареї, спричиненої Clostridium difficile (CDAD), у діапазоні ступеня тяжкості від слабкої діареї до коліту з летальним наслідком. Лікування антибактеріальними препаратами змінює нормальну флору товстого кишечнику, призводячи до надмірного росту C. difficile.

C. difficile виробляє токсини A та B, які спричинюють розвиток CDAD.

Штами C. difficile, що виробляють гіпертоксин, обумовлюють підвищену захворюваність та смертність, оскільки ці інфекції можуть бути резистентними до антимікробної терапії; може виникнути необхідність у колектомії.

Можливість наявності CDAD слід розглянути у всіх пацієнтів, у яких після застосування антибіотиків розвивається діарея. Необхідний ретельний аналіз анамнезу, оскільки про розвиток CDAD повідомлялося через 2 місяці після застосування антибактеріальних препаратів.

Порушення функції нирок

У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ < 10 мл/хв) спостерігалося 33 % збільшення системної експозиції азитроміцину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Подовження інтервалу QT

Подовження серцевої реполяризації та інтервалу QT, які обумовлювали ризик розвитку серцевої аритмії та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует», спостерігалися при лікуванні іншими макролідними антибіотиками, в тому числі азитроміцином (див. розділ «Побічні реакції»). Тому, оскільки нижчезазначені ситуації можуть підвищити ризик виникнення шлуночкової аритмії (в тому числі пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует»), яка може бути летальною, азитроміцин слід застосовувати з обережністю пацієнтам з поточними станами, які сприяють виникненню аритмії (особливо у жінок та пацієнтів літнього віку), а саме пацієнтам:

• із вродженим чи зареєстрованим подовженням інтервалу QT;
• які наразі проходять лікування із застосуванням інших активних речовин, для яких відомо, що вони подовжують інтервал QT, таких як антиаритмічні препарати класу ІА (хінідин та прокаїнамід) і класу ІІІ (дофетилід, аміодарон та соталол), цизаприд і терфенадин, антипсихотичні препарати, такі як пімозид; антидепресанти, такі як циталопрам, та фторхінолони, такі як моксифлоксацин та левофлоксацин;
• з порушенням рівнів електролітів, особливо у разі гіпокаліємії та гіпомагніємії;
• з клінічно значущою брадикардією, серцевою аритмією та тяжкою серцевою недостатністю.

Випадки загострення симптомів міастенії гравіс та виникнення симптомів міастенії були зареєстровані у пацієнтів, які отримували лікування азитроміцином (див. розділ «Побічні реакції»).

1 флакон лікарського засобу Зетамакс^® містить 19,36 г сахарози. Цей препарат не можна призначати пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю фруктози, глюкозо-галактозною мальабсорбцією або недостатністю цукрази-ізомальтази. З обережністю застосовують хворим на цукровий діабет.

1 флакон лікарського засобу Зетамакс^® містить 148 мг натрію. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Діти

Див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Застосування під час вагітності або годування груддю.

Вагітність

Достатні дані щодо застосування азитроміцину вагітним жінкам відсутні. В дослідженнях репродуктивної токсичності на тваринах було показано, що азитроміцин проникає через плаценту, але тератогенного впливу не спостерігалося. Безпека азитроміцину не була підтверджена щодо застосування протягом вагітності. Тому азитроміцин можна застосовувати в період вагітності, тільки якщо користь переважає ризик.

Годування груддю

Повідомлялося, що азитроміцин проникає у грудне молоко, але за участю жінок, які годують груддю, клінічних досліджень з належним контролем виділення азитроміцину в грудне молоко не проводилось.

Фертильність

В дослідженнях фертильності на щурах було зареєстровано зниження частоти вагітностей після введення азитроміцину. Значення цього результату для людини невідоме.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Азитроміцин не впливає або впливає незначним чином на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дорослі пацієнти

Рекомендована доза для дорослих – разова доза 2,0 г азитроміцину, гранул пролонгованої дії для оральної суспензії.

Препарат бажано приймати натще (принаймні за 1 годину до або через 2 години після прийому їжі) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Приготування суспензії:

• у флакон з гранулами пролонгованої дії додають 60 мл води (довівши до мітки або відмірявши кришкою-дозатором);
• флакон закривають і добре струшують.

Приготовану суспензію слід зберігати в щільно закритому контейнері та добре струшувати перед застосуванням.

Готову суспензію слід застосувати протягом 12 годин.

У разі якщо протягом 5 хвилин після прийому препарату в пацієнта виникло блювання, слід прийняти повторну дозу або призначити альтернативну антибіотикотерапію. У разі, коли у пацієнта виникає блювання у проміжок часу від 5 хвилин до 60 хвилин після прийому препарату, слід розглянути можливість альтернативної терапії, оскільки даних щодо всмоктування азитроміцину недостатньо. Якщо у пацієнтів з нормальним випорожненням шлунка блювання відбувається через 60 хвилин після прийому препарату або пізніше, підстав для застосування другої дози азитроміцину немає.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку застосовується така ж доза препарату, що й дорослим пацієнтам. Оскільки пацієнти літнього віку можуть мати проаритмічні стани, рекомендується дотримуватись особливої обережності при застосуванні препарату цій віковій групі пацієнтів через ризик розвитку серцевої аритмії та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого і помірного ступеня (ШКФ 10-80 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Слід з обережністю застосовувати азитроміцин, гранули пролонгованої дії для оральної суспензії, пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ < 10 мл/хв) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Фармакокінетика азитроміцину, гранул пролонгованої дії для оральної суспензії, в пацієнтів з порушенням функції печінки не вивчалася. З огляду на дослідження із застосуванням лікарських форм азитроміцину з негайним вивільненням, пацієнтам з печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна. Пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю застосовувати азитроміцин необхідно з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Азитроміцин, гранули пролонгованої дії для оральної суспензії, не рекомендується застосовувати дітям (віком до 18 років) через недостатню кількість даних щодо безпеки та ефективності.

Передозування

Небажані явища, які виникають при прийомі доз, що перевищують рекомендовані, подібні до таких, що спостерігаються при застосуванні звичайних доз. У разі передозування за необхідності показані загальні симптоматичні та підтримувальні лікувальні заходи.

Побічні реакції

Нижче наведено небажані реакції, виявлені протягом клінічних досліджень препарату та періоду постреєстраційного спостереження, розподілені за класами систем органів та частотою виникнення. Побічні реакції, повідомлення про які надійшли після виходу препарату на ринок, виділені курсивом. Частота визначена таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (> 1/100 та < 1/10), нечасто (> 1/1000 та < 1/100), рідко (> 1/10 000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (не можна встановити на підставі наявних даних). У кожній групі частоти небажані реакції представлені у порядку зниження ступеня їх серйозності.

Інфекції та інвазії. Нечасто: кандидоз, вагінальні інфекції, пневмонія, грибкові інфекції, бактеріальні інфекції, фарингіт, гастроентерит, респіраторні розлади, риніт, кандидоз ротової порожнини. Частота невідома: псевдомембранозний коліт (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи. Нечасто: лейкопенія, нейтропенія, еозинофілія. Частота невідома: тромбоцитопенія, гемолітична анемія.

Розлади з боку імунної системи. Нечасто: ангіоневротичний набряк, гіперчутливість. Частота невідома: анафілактичні реакції (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади харчування і порушення обміну речовин. Нечасто: анорексія.

Психічні розлади. Нечасто: нервозність, безсоння. Рідко: збудження. Частота невідома: агресія, тривога, делірій, галюцинації.

Розлади з боку нервової системи. Часто: головний біль. Нечасто: запаморочення, сонливість, дисгевзія, парестезія. Частота невідома: синкопе, судоми, гіпестезія, психомоторна гіперактивність, аносмія, агевзія, паросмія, міастенія гравіс (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку органів зору. Нечасто: порушення зору.

Розлади з боку органів слуху та рівноваги. Нечасто: захворювання вуха, вертиго. Частота невідома: порушення слуху, в тому числі глухота та/або шум у вухах.

Розлади з боку серця. Нечасто: відчуття серцебиття. Частота невідома: шлуночкова тахікардія типу «пірует» (див. розділ «Особливості застосування»), аритмія (див. розділ «Особливості застосування»), у тому числі шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку судин. Нечасто: припливи. Частота невідома: артеріальна гіпотензія.

Розлади з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння. Нечасто: задишка, носова кровотеча.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту. Дуже часто: діарея. Часто: блювання, біль у животі, нудота. Нечасто: запор, метеоризм, диспепсія, гастрит, дисфагія, здуття живота, сухість у роті, відрижка, виразковий стоматит, гіперсекреція слини. Частота невідома: панкреатит, зміна кольору язика.

Гепатобіліарні розлади. Рідко: порушення функції печінки, холестатична жовтяниця. Частота невідома: печінкова недостатність^** (див. розділ «Особливості застосування»), фульмінантний гепатит, некроз печінки.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. Нечасто: висипання, свербіж, кропив’янка, дерматит, сухість шкіри, гіпергідроз. Рідко: реакція фоточутливості. Дуже рідко: реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (див. розділ «Особливості застосування»). Частота невідома: синдром Стівенса – Джонсона** (див. розділ «Особливості застосування»), токсичний епідермальний некроліз** (див. розділ «Особливості застосування»), мультиформна еритема.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Нечасто: остеоартрит, міалгія, біль у спині, біль у шиї. Частота невідома: артралгія.

Розлади з боку сечовидільної системи. Нечасто: дизурія, біль у ділянці нирки. Частота невідома: гостра ниркова недостатність, інтерстиційний нефрит.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз. Нечасто: метрорагія, порушення з боку яєчок.

Загальні розлади та реакції в місці введення. Нечасто: набряк, астенія, нездужання, втомлюваність, набряк обличчя, біль у грудях, лихоманка, біль, периферичний набряк.

Обстеження. Часто: зниження кількості лімфоцитів, підвищення кількості еозинофілів, зниження рівня бікарбонатів у крові, підвищення кількості базофілів, моноцитів, нейтрофілів. Нечасто: підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня креатиніну в крові, відхилення від норми рівня калію в крові, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення рівня хлоридів, підвищення рівня глюкози, збільшення кількості тромбоцитів, зниження гематокриту, підвищення рівня бікарбонатів, відхилення від норми рівня натрію.

Травми та отруєння. Нечасто: післяопераційні ускладнення.

** рідко мали летальний наслідок

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період є важливим заходом. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні препарату. Лікарям пропонується повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Готову суспензію зберігати не більше 12 годин після приготування. Тримати флакон щільно закритим.

Упаковка

Гранули пролонгованої дії у флаконі. По 1 флакону в картонній упаковці.

Для визначення дози води для приготування суспензії може додаватися кришка-дозатор.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Хаупт Фарма Латіна С.р.л./

Haupt Pharma Latina S.r.l.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Борго Сан Мішель С.С. 156 КМ. 47,600 - 04100 Латіна (ЛТ), Італія/

Borgo San Michele S.S. 156 KM. 47,600 - 04100 Latina (LT), Italy.