Зексат раствор д/ин 5 мг/мл (15 мг) по 3 мл №1 во флак:

Загальна характеристика

міжнародна та хімічна назви: метотрексат; 4-аміно-4-дезокси-10-метилптероїл-L-глутамінова кислота;

Основні фізико-хімічні властивості

прозорий розчин жовтого кольору;

Склад

1 мл розчину містить метотрексату 5 мг або 25 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид, динатрію едетат, вода для ін’єкцій.

Форма випуску

Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти.

Код АТС L01В A01.

Фармакологічні властивості

Метотрексат є синтетичним аналогом фолієвої кислоти, він порушує нормальний процес біосинтезу ДНК і РНК. Метотрексат є інгібітором дигідрофолатредуктази (ДГФР) - ферменту, що відіграє ключову роль у метаболізмі фолату. Інгібіція ДГФР призводить до виснаження клітинних запасів редукованих фолатів, що впливає на життєво важливі клітинні ферменти, для функції яких необхідні редуковані фолатні ко-фактори. Усередині клітини метотрексат метаболізується з утворенням поліглутаматових метаболітів, що інгібують ДГФР і кілька інших клітинних ферментів, включаючи ферменти, які каталізують реакції перенесення формілу в біосинтезі пурину. Активні поліглутаматові метаболіти метотрексату, можливо, затримуються в клітинах протягом тривалого часу, тому антиметаболітна дія даного препарату може тривати довгий час після зникнення метотрексату з плазми. Фолієва кислота є незамінною для синтезу ДНК, і її інгібування пригнічує синтез ДНК. Метотрексат найактивніший щодо пухлин, які швидко ростуть, тому що діє на стадії синтезу. Метотрексат є ефективним імунодепресивним засобом.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення метотрексат швидко розподіляється в межах об’єму, еквівалентного загальному об’єму рідини організму. Період напіввиведення препарату в ранній фазі розподілу дорівнює 0,75±0,11 год. Після внутрішньовенного введення спостерігається двофазне зниження концентрації метотрексату в плазмі крові. У початковій фазі період його напіввиведення становить 2 - 4 год, а в кінцевій (яка є тривалою) період його напіввиведення – 8 - 10 год. При нирковій недостатності обидві фази виведення препарату можуть бути значно пролонговані. 50 - 80 % від введеної дози метотрексату виводиться у незміненому вигляді з сечею протягом перших дванадцяти годин після інфузії препарату. Дози метотрексату необхідно знизити у хворих на ниркову недостатність. Метотрексат погано дифундує в цереброспінальну рідину (ЦСР), тому при системній терапії захворювань оболонок мозку для досягнення цитотоксичних концентрацій препарату в ЦСР потрібно призначення високих доз (для досягнення концентрацій у плазмі 1х10^-4 М) протягом тривалого часу. Виведення препарату у хворих з вираженим асцитом чи ексудатом значно уповільнено порівняно з хворими без цих симптомів.

Показання для застосування

Хоріокарцинома, пухлини трофобласту, гострий лімфоцитарний лейкоз, нейролейкоз, рак молочної залози, плоскоклітинний рак голови і шиї, грибоподібний мікоз, рак легені, неходжкінські лімфоми, остеогенна саркома, псоріаз і ревматоїдний артрит (терапія другої і третьої ліній).

Лікування гострого нелімфоцитарного лейкозу, множинної мієломи, шкірної Т-лімфоцитарної лімфоми, рабдоміосаркоми і раку сечового міхура, пухлин мозку, раку шийки матки, раку стравоходу, раку нирок, раку яєчника, раку передміхурової залози, раку шлунка, раку яєчка.

Спосіб застосування та дози

Зексат може вводитися внутрішньовенним, інтратекальним чи внутрішньом'язовим шляхом. Застосування Зексату у високих дозах може бути дуже небезпечним, тому він повинен застосовуватися тільки досвідченими хіміотерапевтами, і, за можливості, здійснювати контроль за концентрацією Зексату у плазмі.

Дози розраховуються виходячи з маси тіла або площі поверхні тіла пацієнтів, за винятком інтратекального застосування, коли максимальна рекомендована доза становить 15 мг/м², а максимальна концентрація – 5 мг/мл. У разі гематологічних порушень і порушень функцій печінки або нирок дози препарату необхідно зменшувати. Високі дози метотрексату (понад 100 мг/м²) звичайно вводять шляхом внутрішньовенних вливань тривалістю не більше 24 год.

Зексат застосовується як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими цитотоксичними препаратами, гормонами, променевою терапією та хірургічними методами, дози та схеми лікування відрізняють залежно від захворювання. При лікуванні високими дозами метотрексату (понад 150 мг/м²) для захисту нормальних клітин від токсичної дії препарату призначається фолінат кальцію. Захисну терапію фолінатом кальцію починають через 8-24 год після початку вливання метотрексату. Спочатку протягом 12-24 год вводиться до 150 мг фолінату кальцію у вигляді кількох доз (шляхом внутрішньом'язових ін'єкцій, внутрішньовенних ін'єкцій, внутрішньовенних інфузій або перорально), а потім ще 12-25 мг внутрішньом'язово, внутрішньовенно або 15 мг перорально (1 капсула) кожні 6 год протягом 48 год. При застосуванні метотрексату в менших дозах (до 100 мг/м²) достатньо приймати по 1 капсулі (15 мг) фолінату кальцію кожні 6 годин протягом 48-72 год.

При хоріокарциномі Зексат вводять внутрішньом’язово протягом 5 днів 15-30 мг на добу з повторенням курсів через тиждень і більше.

При лейкемії Зексат призначають 3,3 мг/м² у комбінації з преднізолоном 60 мг/м²  щоденно. Підтримуюча терапія: препарат вводять внутрішньом’язово два рази на тиждень у дозі 30 мг/м²  або внутрішньовенно - 2,5 мг/кг кожні 14 днів.

Побічна дія

Гематологічна токсичність. Лімфопенія (особливо Т-лімфоцити), нейтропенія, тромбоцитопенія, імуносупресія (іноді тяжка й тривала), інфекційні ускладнення, включаючи інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами.

Шлунково-кишкова токсичність. Анорексія, нудота, блювання, стоматит, порушення функціональних тестів печінки.

Дерматологічні прояви. Шкірна еритема та/або висипання, свербіж, кропив’янка, алопеція (рідко), підвищена світлочутливість, фурункульоз, депігментація чи гіперпігментація, вугри, лущення шкіри, утворення пухирів, фолікуліт.

Сечостатевий тракт. Порушення функції нирок залежить від дози. Ризик порушення підвищений у хворих зі зниженою функцією нирок або із зневодненням, а також у хворих, що приймають інші нефротоксичні препарати. Ниркова недостатність виявляється підвищеними рівнями креатиніну та гематурією. При застосуванні високих доз метотрексату (≥ 200 мг) необхідно стежити за рівнем креатиніну в сироватці крові хворого до й у процесі лікування. Бажано також контролювати концентрацію Зексату (метотрексату) у плазмі (через 24 год після введення дози).

Печінка. Підвищена концентрація аспартат-амінотрансферази, фіброз і цироз печінки: їх імовірність підвищена у хворих, які одержують тривалу безперервну чи щоденну терапію метотрексатом.

Неврологічні прояви. Енцефалопатія, особливо при введенні множинних доз інтратекально, а також у хворих, що одержали променеву терапію на ділянку черепа; також можуть відзначатися стомлюваність, слабкість, сплутаність свідомості, атаксія, тремор, роздратованість, судоми й кома. Гострі побічні явища, спричинені інтратекальним введенням метотрексату, можуть включати запаморочення, нечіткість зору, головний біль, болі у ділянці спини, ригідність задньої частини шиї, судоми, параліч, геміпарез.

Алергічні реакції. Гарячка, озноб, висипання, кропив’янка, анафілаксія.

Орган зору. Кон’юктивіт, надмірна сльозотеча, катаракта, світлобоязнь, кіркова сліпота (при високих дозах).

Легені. Кашель і задишка спостерігаються у поодиноких випадках.

Інше. Нездужання, остеопороз, гіперурікемія, анафілаксія, оборотна олігоспермія, васкуліт, біль у боці (спричинені швидкою внутрішньовенною інфузією).

Протипоказання

Зексат протипоказаний вагітним і у період лактації. Метотрексат протипоказаний хворим з тяжкою анемією, лейкопенією, тромбоцитопенією, недостатністю функції печінки або нирок, хворим із захворюваннями печінки або нирок, при активних інфекційних захворюваннях.

Метотрексат не призначається хворим на СНІД та хворим з підвищеною чутливістю до цього препарату. Препарат протипоказаний при імунодефіцитних станах, плевриті, асциті, вітряній віспі, оперізуючому лишаї та інших інфекціях, при стоматитах, пептичних виразках шлунка або дванадцятипалої кишки, при геморагічному синдромі.

Передозування

У разі передозування Зексату (метотрексату) необхідно негайно застосувати фолінову кислоту (лейковорин) для нейтралізації токсичної дії Зексату (метотрексату) на кістковий мозок. Фолінову кислоту можна застосовувати у формі фолінату кальцію внутрішньо, внутрішньом’язово чи внутрішньовенно (струминне введення ударної дози або інфузія). Доза фолінату кальцію повинна щонайменше дорівнювати дозі Зексату (метотрексату), і її необхідно ввести протягом першої години, наступні дози вводять за потребою.

У разі, коли середні дози Зексату (метотрексату) спричиняють небажані ефекти, можна вводити еквівалент 6 - 12 мг фолінової кислота внутрішньом’язово кожні 6 год (4 дози).

Фолінову кислоту можна також вводити разом з високими дозами Зексату (метотрексату) для профілактики ушкодження здорових тканин.

Особливості застосування

Запобіжні заходи під час роботи з препаратом.

Метотрексат – цитотоксичний протипухлинний препарат, тому необхідно дотримуватися обережності у роботі з ним.

При готуванні й введенні розчинів препарату, як і при роботі з іншими протипухлинними засобами, необхідно дотримуватися обережності і користуватися рукавичками. У разі потрапляння розчину препарату на шкіру або слизові оболонки слід негайно й ретельно змити розчин зі шкіри водою з милом, а слизові промити водою.

При введенні високих доз Зексату (метотрексату) необхідний ретельний контроль за хворим для раннього виявлення перших ознак токсичних реакцій.

Для лікування псоріазу Зексат (метотрексат) призначають тільки хворим з тяжкою формою хвороби, що не піддається лікуванню іншими видами терапії.

Метотрексат слід застосовувати з великою обережністю у разі пригнічення функції кісткового мозку, діареї, поганого загального стану, а також при лікуванні маленьких дітей і літніх людей.

Для профілактики токсичності в процесі лікування метотрексатом необхідно періодично робити аналіз крові, визначаючи кількості лейкоцитів і тромбоцитів, проводити функціональні тести нирок і печінки.

Тривале застосування препарату може призвести до гепатотоксичності, фіброзу й цирозу печінки.

Захворювання легенів внаслідок застосування метотрексату є потенційно небезпечним явищем. У такому разі можливе припинення терапії і проведення ретельних досліджень.

Зексат (метотрексат) може спричиняти виражене пригнічення кісткомозкового кровотворення, що виявляється анемією, лейкопенією та/чи тромбоцитопенією.

При розвитку діареї і виразкового стоматиту терапію метотрексатом необхідно припинити, у противному разі це може призвести до розвитку геморагічного ентериту і до загибелі хворого внаслідок перфорації кишок.

У хворих з порушеною функцією печінки період виведення метотрексату збільшений, тому у таких хворих терапію необхідно проводити з особливою обережністю, із застосуванням знижених доз препарату.

При супутньому застосуванні метотрексату повідомлялося про випадки тяжкого пригнічення функції кісткового мозку і шлунково-кишкової токсичності.

Метотрексат може знижувати фертильність і спричиняти олігоспермію, порушення менструальної функції і аменорею. Ці ефекти звичайно є оборотними і зникають після припинення терапії. Окрім того, метотрексат є ембріотоксичним, тератогенним і абортогенним. Якщо один з партнерів приймає метотрексат, пара повинна користуватися контрацептивними засобами протягом всього періоду лікування і щонайменше три місяці після закінчення терапії.

Вагітність та лактація. При застосуванні препарату під час вагітності або при настанні вагітності необхідно попередити хвору щодо потенційного ризику для плода. Препарат протипоказаний при вагітності.

Жінкам дітородного віку необхідно рекомендувати уникати вагітності. Метотрексат виділяється у грудне молоко. З метою запобігання шкідливому впливу на дитину під час лікування препаратом треба припинити годування груддю.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Залежно від індивідуальної чутливості препарат може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

При одночасному застосуванні Зексату (метотрексату) з нестероїдними протизапальними засобами, сульфаніламідами, фенітоїном, тетрациклінами, хлорамфеніколом і препаратами ПАБК можливе витиснення метотрексату із стану зв’язаного з білками плазми, що може призвести до розвитку і посилення токсичної побічної дії препарату.

Зексат виводиться шляхом активної ниркової секреції і може взаємодіяти з іншими препаратами, які екскретуються тим же шляхом. В результаті концентрація метотрексату в плазмі може зростати. Під час лікування метотрексатом слід уникати застосування інших нефро- і гепатотоксичних лікарських засобів та не вживати алкоголь.

Вітамінні комплекси і препарати заліза, що містять фолієву кислоту, можуть змінювати реакцію організму на метотрексат.

При одночасному застосуванні Зексату (метотрексату) і гідрокортизону ацетату, цефалотину, метилпреднізолону, аспарагінази, блєоміцину, пеніциліну, канаміцину, вінкристину та вінбластину можливе порушення поглинання метотрексату клітинами. При одночасному застосуванні етретинату і метотрексату концентрація останнього в плазмі крові може підвищуватися і може розвинутися тяжкий гепатит. Метотрексат несумісний з сильними оксидантами і кислотами.

Умови та термін зберігання

ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.

Зберігати у захищеному від світла місці, при температурі 15 - 25°С.

Термін придатності – 2 роки.

Умови відпуску

За рецептом.

Упаковка

Флакон 3 мл, що містить 15 мг метотрексату в розчині для ін’єкцій; картонна коробка.

Флакон 2 мл, що містить 50 мг метотрексату в розчині для ін’єкцій; картонна коробка.

Виробник

“Дабур Фарма Лімітед”.

Адреса

19, Індастріал Ереа, Бадді, р-н Солан,

Гімачал Прадеш – 173 205, Індія.

e