Воризол-Здоровье

Склад

діюча речовина: 1 флакон містить 200 мг вориконазолу;

допоміжна речовина: гідроксипропілбетадекс.

Лікарська форма

Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.

Показання

Лікування:

• інвазивного аспергільозу;
• тяжких інвазивних форм кандидозу (включаючи спричинені C. crusei);
• тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium;
• інших тяжких грибкових інфекцій у пацієнтів, що не переносять інші види терапії або рефрактерні до них.

Профілактика спалахів грибкових інфекцій у пацієнтів з пропасницею та високим ризиком виникнення грибкової інфекції (алогенна трансплантація кісткового мозку, рецидив лейкозу).

Протипоказання

Спосіб застосування та дози

Воризол-Здоров’я перед введенням внутрішньовенно потребує розчинення. Препарат не призначений для болюсного введення. Максимальна рекомендована швидкість інфузії – 3 мг/кг маси тіла за годину; рекомендована тривалість інфузії – 1–2 години.

Застосування для лікування дорослих. Терапію слід призначати так, щоб обране дозування Воризолу-Здоров’я внутрішньовенно забезпечувало досягнення рівноважних плазмових концентрацій вже на 1 добу лікування.

Враховуючи високу пероральну біодоступність, можливе переведення з внутрішньовенного на пероральне застосування з врахуванням клінічних показань.

Стартовий дозовий режим (протягом першої доби). Рекомендована доза становить 6 мг/кг маси тіла 2 рази на добу внутрішньовенно.

Підтримуючий дозовий режим (після першої доби). Попередження тяжкої грибкової інфекції – рекомендована доза становить 3 мг/кг маси тіла 2 рази на добу внутрішньовенно; тяжкі форми кандидозу та інвазивний аспергильоз, інфекції, що спричинені Scedosporium і Fusarium, та інші тяжкі грибкові інфекції – рекомендована доза становить 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. Для лікування кандидозу стравоходу внутрішньовенне введення не рекомендовано.

З метою визначення етіологічного фактора захворювання збудники повинні бути виділені до початку лікування. Також необхідне попереднє проведення лабораторних досліджень (серологічних, патогістологічних). Терапію можна розпочати і до отримання результатів мікробіологічних та лабораторних досліджень, проте в цьому випадку після їх одержання лікування повинно бути відповідно скориговане.

Титрування дози. У разі відсутності адекватного клінічного ефекту, підтримуюча доза може бути збільшена до 4 мг/кг маси тіла 2 рази на добу (внутрішньовенно).

Якщо в пацієнтів відзначається непереносимість високих доз (4 мг/кг 2 рази на добу), останні можуть становити 3 мг/кг 2 рази на добу (підтримуюча доза).

Рифабутин та фенітоїн може застосовуватися разом з вориконазолом, якщо підтримуюча доза вориконазолу збільшена до 5 мг/кг 2 рази на добу (внутрішньовенно).

Тривалість лікування визначається клінічними і мікологічними результатами.

Застосування для лікування літніх хворих (осіб літнього та старечого віку). Для лікування осіб літнього та старечого віку, як правило, корекції дози непотрібно.

Застосування для лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок. У хворих з помірно вираженим і важким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв.) відбувається кумуляція гідроксипропілбетадексу. Рекомендується постійний контроль рівня креатиніну в сироватці. Для лікування таких хворих у випадку, коли ризик переважає користь внутрішньовенного введення, та у випадку збільшення рівня креатиніну в сироватці крові слід призначити препарат перорально.

Вориконазол піддається гемодіалізу з кліренсом 121мл/хв. При сеансі гемодіалізу тривалістю 4 години виведення вориконазолу в кількостях, що вимагає корекції дози, не відбувається.

Застосування для лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки. Корекція дози у пацієнтів з гострими ураженнями печінки, що проявляються підвищенням показників печінкових проб (АЛТ, АСТ), не потрібна. Однак рекомендується наступний моніторинг динаміки печінкових проб.

У пацієнтів зі слабко і помірно вираженими проявами цирозу печінки (Чайлд-Пьюдж А і В), що одержують Воризол-Здоров’я, рекомендується стандартний стартовий дозовий режим, однак підтримуючі дози слід зменшити вдвічі.

Застосування Воризолу-Здоров’я в пацієнтів з важкими формами цирозу печінки (Чайлд-Пьюдж С) не вивчалося.

Застосування Воризолу-Здоров’я може бути пов’язано з підвищенням показників печінкових проб і клінічними проявами ураження печінки, зокрема жовтяниці, і може здійснюватися в пацієнтів з важкими ураженнями печінки тільки у випадку, якщо користь перевищує можливий ризик. У пацієнтів з порушеннями функції печінки слід проводити ретельний моніторинг токсичності препарату.

Застосування у дітей. Безпека й ефективність у дітей у віці до 2 років не встановлені. Отже, застосування вориконазолу в цій віковій групі не рекомендовано. У педіатричній популяції в цілому дані для вибору оптимального дозового режиму обмежені. Однак можна рекомендувати наступну схему:

Діти віком від 2 до < 12 років. Стартовий дозовий режим (протягом першої доби) становить 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. Підтримуючий дозовий режим (після першої доби) становить 4мг/кг маси тіла 2 рази на добу внутрішньовенно.

Фармакокінетика і переносимість вищих доз у педіатричній популяції не визначалися.

Підлітки (вік 12–16 років). Дозовий режим аналогічний рекомендованому для лікування дорослих.

Приготування розчину для інфузій. Воризол-Здоров’я випускається у флаконах для одноразового застосування. Порошок розчиняється із застосуванням 19 мл води для приготування ін’єкційного розчину. Номінальний об'єм інфузійного розчину – 20 мл, при цьому номінальна концентрація активного інгредієнта становить 10 мг/мл. Для підготовки інфузійного розчину може бути рекомендований стандартний шприц відповідного об’єму, який наповнюється 19 мл води для ін’єкцій. Розчин у шприці слід використовувати тільки 1 раз; невикористаний розчин слід утилізувати. Перед застосуванням слід контролювати прозорість розчину – може бути використаний тільки прозорий розчин. Якщо тиск повітря всередині флакона не дозволяє ввести розчинник, такий флакон слід викинути.

Перед введенням інфузійного розчину потрібний об’єм концентрованого розчину препарату слід додати до рекомендованого розчину для інфузій; номінальна концентрація готового розчину – 2 – 5 мг/мл.

Розчинники, що можуть бути використані для підготовки інфузійного розчину:

• розчин натрію хлориду 0,9% для інфузій;
• комбінований розчин натрію лактату для інфузій;
• розчин глюкози 5% та комбінований розчин натрію лактату для інфузій;
• розчин глюкози 5% та розчин натрію хлориду 0,45% для інфузій;
• розчин глюкози 5% для інфузій;
• розчин глюкози 5% та 20 mEq калію хлориду для інфузій;
• розчин натрію хлориду 0,45% для інфузій;
• розчин глюкози 5% та розчин натрію хлориду 0,9% для інфузій.

Інші розчинники не можуть бути використані для підготовки інфузійного розчину.

Побічні реакції

При застосуванні Воризолу-Здоров’я найчастішими побічними ефектами були порушення зору, гарячка, висипання, нудота, блювання, діарея, головний біль, периферичні набряки та біль у животі. Вираженість побічних ефектів загалом була слабкою та помірною. Будь-якої значущої залежності даних щодо безпеки від віку, раси або статі пацієнтів не встановлено.

Загальні прояви. Дуже часті – периферичні набряки; часті – пропасниця, астенія, біль у грудях, грипоподібний синдром; рідкі – алергічні реакції, анафілактичні реакції.

Серцево-судинна система. Часті – гіпотензія, тромбофлебіт, флебіт, запальна реакція в місці введення; рідкі – передсердна аритмія, брадикардія, тахікардія, шлуночкова аритмія, фібриляція шлуночків, суправентрикулярна тахікардія, подовження інтервалу QT, лімфангоїт; дуже рідкі – повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, синусова аритмія, вентрикулярна тахікардія (у тому числі тріпотіння/мерехтіння шлуночків).

Травний тракт. Дуже часті – нудота, блювання, діарея, біль у животі; часті – підвищення печінкових функціональних проб (включаючи АсАТ, АлАТ, лужну фосфатазу, ГГТ, ЛДГ, білірубін), жовтяниця, холестатична жовтяниця, хейліт, гастроентерит; рідкі – холецистит, холелітіаз, збільшення печінки, гепатит, печінкова недостатність, запор, дуоденіт, диспепсія, гінгівіт, глосит, панкреатит, набряк язика, перитоніт, печінкова кома; дуже рідкі – псевдомембранозний коліт.

Ендокринна система. Рідкі – адренокортикальна недостатність; дуже рідкі – гіпертиреоїдизм, гіпотиреоїдизм.

Кров та лімфа. Часті – тромбоцитопенія, анемія (включаючи макроцитарну, мікроцитарну, нормоцитарну, мегалобластичну, апластичну), лейкопенія, панцитопенія; рідкі – лімфаденопатія, агранулоцитоз, еозинофілія, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, депресія кісткового мозку.

Метаболізм та обмін речовин. Часті – гіпокаліємія, гіпоглікемія; рідкі – гіперхолестеринемія; дуже рідкі – гіпертиреоїдизм, гіпотиреоїдизм.

Опорно-рухова система. Рідкі – біль в спині; дуже рідкі – артрит. Нервова система. Дуже часті – головний біль; часті – запаморочення, тремор, парестезії, галюцинації, сплутана свідомість, депресія, тривожність, збудження; рідкі – атаксія, набряк мозку, гіпертонія, гіпоестезії, ністагм, синкопе; дуже рідкі – синдром Гульєн-Барре, окуловестибулярний криз, екстрапірамідний синдром, безсоння, енцефалопатія.

Дихальна система. Часті – респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів, синусит.

Шкіра та підшкірна клітковина. Дуже часті – висипання; часті – набряк обличчя, свербіж, макулопапулярні висипання, шкірні реакції фоточутливості, алопеція, ексфоліативний дерматит, пурпура; рідкі – лущення, екзема, псоріаз, синдром Стівенса-Джонсона, кропив’янка; дуже рідкі – дискоїдний вовчаковий еритематоз, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз.

Органи чуття. Дуже часті – порушення зору (включаючи порушення/підвищення зорової чутливості, затьмарення, зміни кольоросприйняття, фотофобія); рідкі – блефарит, неврит зорового нерва, набряк диска зорового нерва, склерит, диплопія, порушення смакової чутливості, погіршення слуху, шум у вухах; дуже рідкі – крововиливи у сітківку, помутніння рогівки, атрофія зорового нерва.

Механізм дії препарату в цьому випадку невідомий, хоча найбільш імовірним місцем дії є сітківка. В дослідженні впливу вориконазолу на функції сітківки у здорових добровольців вориконазол викликав зменшення амплітуди хвиль на електроретинограмі (ЕРГ). ЕРГ відображає електричні процеси в сітківці. Зміни ЕРГ не зазнавали прогресу протягом 29 днів лікування і повністю зникали після відміни Воризолу-Здоров’я.

Сечостатева система. Часті – збільшення рівня креатиніну, гостра ниркова недостатність, гематурія; рідкі – нефрит, альбумінурія, збільшення рівня азоту сечовини; дуже рідкі – нирковий тубулярний некроз.

При виникненні висипів пацієнтів слід постійно контролювати, а при прогресуванні симптомів необхідно відмінити лікування Воризолом-Здоров’я.

Печінкові функціональні проби. Дослідження токсичності вориконазолу з використанням багаторазових доз свідчать про його основний вплив на печінку. Загальна частота клінічно значущих змін трансаміназ в клінічній програмі лікування вориконазолом становила 13,4% (200/1493) осіб, що отримували вориконазол. Зміни печінкових функціональних проб можуть бути пов’язані з високими концентраціями в плазмі та/або збільшенням дози. Більшість з цих змін приходила до норми при продовженні лікування без будь-якої корекції дози або після припинення лікування. Прийом Воризолу-Здоров’я зрідка пов’язаний із випадками важких токсичних уражень печінки у пацієнтів з наявністю іншої важкої патології. Ці випадки включають розвиток жовтяниці та дуже рідко – гепатиту і печінкової недостатності, що призводить до летальних наслідків.

Передозування

Випадкові передозування були відзначені у дітей, які отримали п’ятикратну рекомендовану внутрішньовенну дозу Воризолу-Здоров’я. При цьому було зафіксовано лише один побічний ефект – фотофобію тривалістю 10 хвилин.

Антидот до вориконазолу невідомий, у випадках передозування рекомендується проводити симптоматичну терапію.

Вориконазол підлягає гемодіалізу із кліренсом 121 мл/хв. При передозуванні гемодіаліз можна використовувати з метою виведення вориконазолу з організму.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки дітородного віку повинні завжди застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування.

Екскреція вориконазолу з грудним молоком не досліджувалася. Розпочинаючи лікування Воризолом-Здоров’я, годування груддю повинно бути припинене.

Діти

Безпека й ефективність у дітей у віці до 2 років не встановлена.

Особливості застосування

Перед тим як розпочати застосування Воризолу-Здоров’я, слід відкоригувати такі електролітні розлади, як гіпокаліємію, гіпомагнезіємію і гіпокальціємію.

Гіперчутливість. При призначенні Воризолу-Здоров’я пацієнтам з гіперчутливістю до інших азолових похідних слід бути обережними.

Вплив на функцію серця. Застосування деяких азолів, в тому числі Воризолу-Здоров’я, може супроводжуватися подовженням інтервалу QT на ЕКГ. Спостерігалися поодинокі випадки тріпотіння/мерехтіння шлуночків на фоні застосування Воризолу-Здоров’я.

У хворих, які мали такі фактори ризику, як застосування хіміотерапевтичних препаратів з кардіотоксичної дією, кардіоміопатією, гіпокаліємією, або застосування препаратів, що здатні спричинити гіпокаліємію, ці прояви призводили до серйозних порушень. Тому застосовувати Воризол-Здоров’я для лікування хворих з вищеназваними факторами ризику слід з обережністю.

Реакції, спричинені інфузією препарату. Під час внутрішньовенної інфузії розчину Воризолу-Здоров’я можуть виникати такі прояви, як припливи і нудота. Якщо такі прояви виражені значною мірою, то слід припинити застосування препарату внутрішньовенно.

Токсичний вплив на печінку. Будь-які фармакокінетичні дані у пацієнтів з цирозом печінки важкого ступеня (Чайлд-Пьюдж С) відсутні. У клінічних дослідженнях відзначені рідкі випадки розвитку важких уражень печінки при застосуванні Воризолу-Здоров’я (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз і фульмінантні форми печінкової недостатності, у тому числі з летальним наслідком). Подібні реакції відзначалися переважно в пацієнтів з наявністю важких супутніх захворювань (в основному злоякісних захворювань крові). Минущі ураження печінки, включаючи гепатит і жовтяницю, фіксувалися в пацієнтів без супутніх факторів ризику. Порушення функції печінки звичайно нормалізувалися при припиненні лікування.

Моніторинг функцій печінки. Хворим, які отримують Воризол-Здоров’я, рекомендується періодично визначати показники функції печінки і рівень білірубіну. У разі появи проявів порушення функції печінки застосування Воризолу-Здоров’я слід припинити.

Вплив на нирки. У тяжко хворих пацієнтів у процесі лікування Воризолом-Здоров’я відзначався розвиток гострої ниркової недостатності. Ці пацієнти до моменту початку терапії вориконазолом отримували супутнє лікування нефротоксичними препаратами і мали стан, що сприяє розвитку порушень функцій нирок.

Моніторинг функції нирок. Щоб запобігти розвитку порушень функцій нирок, слід контролювати показники їх функції, включаючи лабораторну оцінку, особливо рівня сироваткового креатиніну.

Дерматологічні реакції. У процесі лікування Воризолом-Здоров’я зрідка спостерігалися ексфоліативні шкірні реакції, зокрема синдром Стівенса-Джонсона. З появою висипів необхідно проводити моніторинг, а при прогресуванні уражень лікування Воризолом-Здоров’я слід припинити.

Застосування Воризолу-Здоров’я може бути пов'язано з розвитком реакцій шкірної фоточутливості, особливо при тривалій терапії. Слід рекомендувати пацієнтам уникати прямих сонячних променів у процесі лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Вориконазол може викликати минущі та оборотні зміни зору, включаючи затьмарення, порушення/підвищення зорової чутливості та/або фотофобію. Пацієнтам слід уникати виконання потенційно небезпечної діяльності, зокрема керування автомобілем та роботи з механізмами під час прояву зазначених симптомів. Пацієнтам, які приймають Воризол-Здоров’я, не слід керувати автомобілем у нічний час.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вориконазол метаболізується ізоформами цитохрому P450 – CYP2C19, CYP2C9 і CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоформ відповідно можуть підвищувати або знижувати концентрації вориконазолу в плазмі крові.

Одночасне застосування Воризолу-Здоров’я із субстратами CYP3A4 (терфенадин, астемізол, цизаприд, пімозид або хінідин) протипоказане, оскільки збільшення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові може сприяти подовженню інтервалу Q–T на ЕКГ і в рідких випадках призводити до розвитку тріпотіння/мерехтіння шлуночків серця.

Одночасне застосування Воризолу-Здоров’я з такими потужними індукторами CYP450, як рифампіцин, карбамазепін і барбітурати тривалої дії (фенобарбітал), протипоказане, оскільки ці препарати можуть суттєво зменшувати концентрацію вориконазолу в плазмі крові.

Ритонавір (потужний індуктор CYP450, інгібітор і субстрат CYP3A4) у дозі 400 мг кожні 12 год. зменшував максимальну концентрацію в крові й AUC вориконазолу при прийманні внутрішньо на 62% і 82% відповідно. Вплив менших доз ритонавіру на концентрацію вориконазолу не вивчалося. Тривале застосування вориконазолу не впливало на максимальну концентрацію й AUC ритонавіру. Одночасне застосування Воризолу-Здоров’я й ритонавіру протипоказане.

Вориконазол може підвищувати концентрацію алкалоїдів ріжків (ерготаміну і дигідроерготаміну) у плазмі крові (субстрати CYP3A4) і призводити до розвитку ерготизму. Одночасний прийом вориконазолу й алкалоїдів ріжків протипоказаний.

Рифампіцин (індуктор CYP₄₅₀) у дозі 600 мг 1 раз на добу знижує максимальну концентрацію вориконазолу в плазмі крові й зменшує AUC на 93% і 96% відповідно. Одночасний прийом вориконазолу й рифампіцину протипоказаний.

Циметидин (неспецифічний інгібітор CYP₄₅₀, підвищує рН шлункового вмісту) у дозі 400 мг 2 рази на добу підвищує максимальну концентрацію в плазмі крові й збільшує AUC вориконазолу на 18% і 23% відповідно; корекції дози вориконазолу при цьому непотрібно.

Ранітидин (підвищує рН шлункового вмісту) у дозі 150 мг 2 рази на добу не виявляє істотного впливу на максимальну концентрацію в плазмі крові й AUC вориконазолу.

Еритроміцин (інгібітор CYP3A4) у дозі 1 г 2 рази в добу й азитроміцин (у дозі 500 мг 1 раз на добу) не виявляє значимого впливу на максимальну концентрацію у плазмі крові й AUС вориконазолу.

Вориконазол інгібує активність ізоформ цитохрому Р₄₅₀ – CYP2C19, CYP2C9 і CYP3A4. Отже, під впливом вориконазолу можливе підвищення концентрації в плазмі крові речовин, які метаболізуються цими ферментами.

Одночасний прийом Воризолу-Здоров’я з терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом і хінідином (субстрати CYP3A4) протипоказаний, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих препаратів може викликати подовження інтервалу Q–T і в деяких випадках – виникнення тріпотіння/мерехтіння шлуночків.

Вориконазол підвищує максимальну концентрацію в плазмі крові й AUС сиролімуса (субстрат CYP3A4) при однократному прийомі в дозі 2 мг на 556% і 1014% відповідно. Одночасний прийом Воризолу-Здоров’я й сиролимусу протипоказаний.

У пацієнтів з пересадженою ниркою вориконазол підвищує максимальну концентрацію в плазмі крові й збільшує AUС циклоспорину (субстрат CYP3A4) на 13% і 70% відповідно. На початку лікування вориконазолом у пацієнтів, які приймають циклоспорин, дозу циклоспорину слід знизити вдвічі, а його рівень у плазмі крові необхідно постійно контролювати. Підвищення рівня циклоспорину може призвести до нефротоксичної дії. При припиненні лікування вориконазолом необхідно продовжувати моніторинг рівня циклоспорину й підвищувати його дозу в міру необхідності.

Вориконазол підвищує максимальну концентрацію в плазмі крові й збільшує AUC такролімусу (субстрат CYРЗА4) у дозі 0,1 мг/кг однократно на 117% і 221% відповідно. На початку лікування Воризолом-Здоров’я у пацієнтів, які одержують такролімус, дозу останнього слід знизити до 1/3 початкової дози, а його рівень у плазмі крові постійно контролювати. Підвищення рівня такролімусу може призвести до нефротоксичної дії. При припиненні лікування Воризолом-Здоров’я необхідно продовжувати моніторинг рівня такролімусу в плазмі крові й підвищувати його дозу в міру необхідності.

Одночасне застосування Воризолу-Здоров’я в дозі 300 мг 2 рази на добу й варфарину (субстрат CYP2C9) у дозі 30 мг однократно підвищує максимальний протромбіновий час на 93%. При одночасному застосуванні вориконазолу і варфарину потрібен постійний моніторинг протромбінового часу .

Вориконазол може підвищувати концентрації в плазмі крові інших антикоагулянтів кумаринового ряду, у тому числі фенопрокумону, аценокумаролу (субстрати CYP2C9, CYP3A4) і підвищувати протромбіновий час. Якщо пацієнтам, які одержують антикоагулянти кумаринового ряду, одночасно призначають Воризол-Здоров’я, слід частіше проводити визначення протромбінового часу і відповідно коригувати дози антикоагулянтів.

Вориконазол може підвищувати рівні пероральних гіпоглікемізуючих засобів групи похідних сульфонілсечовини, у тому числі толбутаміду, гліпізиду, глібуриду (субстрати CYP2C9) в плазмі крові, спричиняючи гіпоглікемію. При їх одночасному застосуванні рекомендується регулярний моніторинг рівня глюкози в сироватці крові.

Вориконазол інгібує метаболізм ловастатину іn vіtro (у мікросомах печінки людини). Вориконазол може підвищувати рівні статинів у крові, оскільки вони метаболізуються CYP3A4; це може потребувати корекції дози статинів при одночасному застосуванні. Підвищення концентрації статинів може призводити до розвитку рабдоміолізу.

Вориконазол інгібує метаболізм мідазоламу іn vіtro (у мікросомах печінки людини). Вориконазол може підвищувати концентрацію бензодіазепінів, що метаболізуються CYP3A4 (у тому числі мідазоламу, триазоламу, алпразоламу) у плазмі крові, і призводити до посилення їх седативного ефекту. Може виникати необхідність у корекції дози бензодіазепінов при одночасному застосуванні.

Хоча прямих досліджень не проводилося, вориконазол може підвищувати рівні алкалоїдів барвінка (субстрати CYP3A4), у тому числі вінкристину і вінбластину, у плазмі крові й призводити до нефротоксичної дії. Може виникнути необхідність у корекції дози алкалоїдів барвінка при одночасному застосуванні.

Вориконазол підвищує максимальну концентрацію в плазмі крові й AUC преднізолону (субстрат CYP3A4) у дозі 60 мг однократно на 11% і 34% відповідно. Будь-якої корекції дози непотрібно.

Вориконазол не виявляє значимого впливу на максимальну концентрацію й AUС дигоксину в дозі 0,25 мг 1 раз на добу.

Вориконазол не впливає на максимальну концентрацію й AUC мікофенолової кислоти, яка є субстратом Удф- Глюкуронілтрансферази (у дозі 1 г мотилмікофенолату однократно).

Ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ефавіренз (індуктор CYP450, субстрат і інгібітор CYP3A4) у дозі 400 мг внутрішньо 1 раз на добу зменшував максимальну концентрацію в сироватці крові й AUC вориконазолу на 61% і 77% відповідно. Воризол-Здоров’я у дозі 400 мг внутрішньо 2 рази протягом першої доби, потім по 200 мг 2 рази на добу протягом 8 днів збільшував максимальну концентрацію в сироватці крові й AUC ефавірензу на 38% і 44% відповідно. Одночасне застосування Воризолу-Здоров’я і ефавірензу протипоказане.

При одночасному застосуванні фенітоїну (субстрат CYP2C9 і потужний індуктор CYP450) і Воризолу-Здоров’я потрібен ретельний моніторинг рівнів фенітоїна в плазмі крові, оскільки фенітоїн у дозі 300 мг 1 раз на добу знижує максимальну концентрацію в сироватці крові в AUC ефавірензу вориконазолу на 49% і 69% відповідно. Воризол-Здоров’я у дозі 400 мг 2 рази на добу підвищує максимальну концентрацію в сироватці крові й AUC фенітоїну (у дозі 300 мг 1 раз на добу) на 67% і 81% відповідно. Одночасний прийом вориконазолу й фенітоїну повинен бути виключений, якщо тільки користь їхнього одночасного призначення не перевищує потенційного ризику. Фенітоїн можна призначати одночасно з Воризолом-Здоров’я, якщо підтримуюча доза Воризолу-Здоров’я підвищується з 200 мг до 400 мг внутрішньо 2 рази на добу (з 100 мг до 200 мг внутрішньо 2 рази на добу для осіб з масою тіла менше 40 кг).

Одночасне застосування рифабутину (потужний індуктор CYP450) і Воризолу-Здоров’я повинне бути виключене, якщо тільки користь від застосування такої комбінації не перевищує потенційного ризику. Рифабутин у дозі 300 мг 1 раз на добу знижує максимальну концентрацію в сироватці крові й AUC вориконазолу (у дозі 200 мг 2 рази на добу) на 69% і 78% відповідно. При одночасному прийомі з рифабутином максимальна концентрація в сироватці крові й AUC вориконазолу (у дозі 350 мг 2 рази на добу) становлять 96% і 68% відповідно від величин при прийманні одного Воризолу-Здоров’я в дозі 200 мг 2 рази на добу. При прийманні Воризолу-Здоров’я в дозі 400 мг 2 рази на добу максимальну концентрацію в сироватці крові й AUC становили 104% і 87% відповідно від величин при прийманні одного Воризолу-Здоров’я в дозі 200 мг 2 рази на добу. Воризол-Здоров’я у дозі 400 мг 2 рази на добу підвищує максимальну концентрацію в сироватці крові й AUC рифабутину на 195% і 331% відповідно. При необхідності одночасного прийому рифабутину й Воризолу-Здоров’я підтримуючу дозу останнього слід підвищити з 200 мг до 350 мг внутрішньо 2 рази на добу (з 100 мг до 200 мг внутрішньо 2 рази на добу для осіб з масою тіла менше 40 кг). Потрібен ретельний моніторинг гемограми і клінічне спостереження для виявлення побічних ефектів рифабутину (наприклад увеїту).

Омепразол (інгібітор CYP2C19, субстрат CYP2C19 і CYP3A4) у дозі 40 мг 1 раз на добу підвищує максимальну концентрацію в сироватці крові й AUC вориконазолу на 15 і 41% відповідно. Будь-якої корекції дози вориконазолу непотрібно. Вориконазол підвищує максимальну концентрацію в сироватці крові й AUC омепразолу на 116% і 280% відповідно. На початку лікування Воризолом-Здоров’я у пацієнтів, які вже одержують омепразол, дозу омепразолу рекомендується знизити вдвічі. Метаболізм інших інгібіторів протонної помпи, які є субстратами CYP2C19, також може інгібуватися вориконазолом.

Індинавір (інгібітор і субстрат CYP3A4) у дозі 800 мг 3 рази на добу не виявляє істотного впливу на максимальну концентрацію в сироватці крові й AUС вориконазолу. Вориконазол не виявляє істотного впливу на максимальну концентрацію в сироватці крові й AUС індинавіру (у дозі 800 мг 3 рази на добу).

Дослідження іn vіtro свідчать, що вориконазол може пригнічувати метаболізм інших інгібіторів протеази (субстрати й інгібітори CYP3A4), у тому числі саквінавіру, ампренавіру, нелфінавіру. Дослідження іn vіtro також свідчать, що метаболізм вориконазолу може пригнічуватись інгібіторами протеази. При одночасному застосуванні Воризолу-Здоров’я й інгібіторів протеази необхідно проводити ретельний моніторинг будь-яких проявів токсичності й/або недостатньої ефективності.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (субстрати CYP3A4, інгібітори або індуктори CYP450). Дослідження іn vіtro свідчать, що делавірдин може пригнічувати метаболізм вориконазолу. Хоча прямих досліджень не проводилося, метаболізм вориконазолу може індукуватися невірапіном. Вориконазол може інгібувати метаболізм ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. У зв’язку з відсутністю досліджень іn vіvo потрібен ретельний моніторинг будь-яких проявів токсичності й/або недостатньої ефективності при одночасному прийомі вориконазолу і ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Вориконазол in vitro має широкий спектр антимікотичної активності проти видів Candida (включаючи резистентні до флуконазолу C.cruzei та резистентні штами C.Glabrata і C.ablicans), а також фунгіцидної активності проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro має фунгіцидну активність щодо патогенних грибків, включаючи Scedosporiun або Fusarium, які є малочутливими до існуючих протигрибкових засобів. Механізм дії полягає в інгібуванні залежного від цитохрому Р₄₅₀ 14a-стерин-деметилювання, основної ланки біосинтезу ергостерину у грибків.

Клінічна ефективність вориконазолу була доведена щодо видів Aspergillus, включаючи A. ftavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; видів Candida, включаючи C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis та C. dubliniensis, C. inconspicua, C. guilliermondii, видів Scedosporium, включаючи S. apiospermum, S. Prolificans, та видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, в лікуванні яких ефективний вориконазол (часткова або повна ефективність), включають поодинокі випадки, що спричинені видами Alternaria, Blastomyces depmatitidis, Blastoschizomyces capitatus, видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, видами Penicillium, включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та видами Trichosporon, включаючи T. beigelli.

Була виявлена активність in vitro щодо патогенних штамів видів Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, причому більшість штамів пригнічувалася концентраціями вориконазолу 0,05–2 мкг/мл.

Була виявлена активність in vitro щодо збудників видів Curvularia та Sporothrix, але клінічне значення цієї активності не з’ясоване.

У дослідженнях виявлена кореляція між мінімальними інгібуючими концентраціями та ефективністю при експериментальних мікозах. Однак в клініці наявність кореляції між мінімальними інгібуючими концентраціями і результатами лікування не встановлено. Крім того, не виявлена кореляція і між плазмовими концентраціями та результатами лікування. Це є типовим для антимікотичних засобів – похідних азолу.

Виявлені патогенні штами із зниженою чутливістю до вориконазолу. Проте підвищення мінімальних інгібуючих концентрацій не завжди корелює з результатами лікування, а ефективність терапії може спостерігатися у пацієнтів, інфікованих збудниками, що резистентні до інших азолів.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною у зв’язку з насиченістю його метаболізму. При підвищенні дози спостерігається більш ніж пропорційне зростання його вмісту в організмі. При підвищенні дози з 200 мг 2 рази на добу до 300 мг 2 рази на добу спостерігається збільшення площі під кривою концентрація/час (AUC) в 2,5 рази. При застосуванні рекомендованого дозового режиму плазмові концентрації близькі до рівноважних, досягаються протягом перших 24 годин після введення. Поза рамками цього режиму кумуляція досягається при застосуванні дози 2 рази на добу, а рівноважні концентрації вориконазолу в плазмі визначаються на 6 день в більшості осіб.

Рівноважний об’єм розподілу вориконазолу дорівнює 4,6 л/кг, що свідчить про екстенсивний розподіл в тканинах. Зв’язування з білками плазми становить 58%. Проби спинномозкової рідини виявили наявність вориконазолу у всіх пацієнтів.

Дослідження in vitro свідчать, що вориконазол метаболізується ізоформами печінкового цитохрому Р450-CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Індивідуальні особливості фармакокінетики вориконазолу є значними.

Дослідження in vitro вказують, що CYP2C19 значною мірою бере участь у біотрансформації вориконазолу. Цей фермент зазнає генетичного поліморфізму. Гетерозиготні особи з екстенсивним метаболізмом мають в 2 рази вищі концентрації вориконазолу, ніж їх гомозиготні родичі з екстенсивним метаболізмом.

Основним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72% радіомічених циркулюючих метаболітів в плазмі. Цей метаболіт має мінімальну протигрибкову активність і не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Вориконазол виділяється шляхом печінкового метаболізму, менше 2% введеної дози виділяється у незмінному стані з сечею.

У зв’язку з нелінійною фармакокінетикою термінальний період напіврозпаду не прогнозує кумуляцію або елімінацію вориконазолу.

Позитивної кореляції між середньою, максимальною або мінімальною плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю у клінічних дослідженнях не виявлено.

Аналіз результатів клінічних випробувань свідчить про позитивну кореляцію між плазмовими концентраціями вориконазолу та змінами функціональних печінкових проб і порушеннями зору.

Було виявлено взаємозв’язок між плазмовими концентраціями та віком. Однак характеристики безпеки вориконазолу у пацієнтів молодого та літнього віку були тотожними, і тому будь-яка корекція дози залежно від віку непотрібна.

Корекція дози залежно від статі непотрібна.

Фармацевтичні характеристики

Термін придатності

Термін придатності – 2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°С.

Приготований розчин зберігати в холодильнику не більше 24 годин при температурі 2 – 8⁰ С.

Упаковка

1 флакон з порошком у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ТОВ “Фармацевтична компанія “Здоров’я”, Україна (пакування з упаковки “in bulk” Натко Фарма Лімітед, Індія., Індія ).

Місцезнаходження

61013, Україна, м. Харків, вул. Шевченка, 22.