Воритаб-50

Склад

діюча речовина: voriconazole;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг або 200 мг вориконазолу;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат, калію полакрилін, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 6000.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору (для 50 мг); продовгуваті двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до слабо жовтого кольору, з рискою для поділу з одного боку. Допускається мармуровість (для 200 мг).

Фармакотерапевтична група

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Вориконазол – протигрибковий засіб групи триазолів. Основний механізм дії даного препарату пов’язаний з інгібуванням найважливішого етапу біосинтезу ергостеролу – деметилювання 14α-ланостерола, опосередкованого грибковим цитохромом Р450. Акумуляція 14α-метилстеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу в клітинній мембрані грибків і зумовлює противогрибкову активність вориконазолу. Було продемонстровано, що вориконазол проявляє велику селективність стосовно цитохром Р450-залежним ензимам грибків, ніж до різних цитохром Р450-залежним ферментним системам ссавців.

У ході 10 терапевтичних досліджень вориконазолу медіана середнього та максимального рівня концентрацій для окремих досліджуваних становила відповідно 2425 нг/мл (межквартільний діапазон 1193-4380 нг/мл) і 3742 нг/мл (межквартільний діапазон 2027-6302 нг/мл). Позитивного взаємозв’язку між середньою, максимальною або мінімальною концентрацією вориконазолу в плазмі крові і його ефективністю в ході терапевтичних досліджень не виявлено.

ФК/ФД аналіз даних клінічних досліджень виявив позитивний зв’язок між рівнем концентрації вориконазолу в плазмі крові з відхиленнями показників маркерів функції печінки, а також з порушеннями зору.

In vitro вориконазол демонструє протигрибкову активність широкого спектра проти видів Candida (включаючи резистентний до флуконазолу вид С. krusei та резистентні штами С. glabrata і С. albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види як Scedosporium або Fusarium, що характеризуються обмеженою чутливістю до існуючих протигрибкових засобів.

Клінічна ефективність (з частковою або повною відповіддю) вориконазолу була продемонстрована при інфекціях, спричинених різними видами Aspergillus, включаючи A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, різними видами Candida, включаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis та С. tropicalis, обмеженою кількістю штамів видів С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii, різними видами Scedosporium spp., включаючи S. apiospermum, S. prolificans, та різними видами Fusarium.

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (часто як з частковою, так і з повною відповіддю), включають окремі випадки інфекцій, спричинених різними видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium spp., включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність проти клінічних штамів спостерігалася для різних видів Acremonium, різних видів Alternaria, різних видів Bipolaris, різних видів Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу в діапазоні від 0,05 до 2 мкг/мл.

Продемонстровано іn vitro активність препарату проти різних видів Curvularia та різних видів Sporothrix, але клінічна значущість цієї активності ще не з’ясована.

Перед тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та лабораторних досліджень; однак, як тільки результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терапію.

Види, що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata та С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше ніж 1 мг/л.

Однак in vitro активність вориконазолу проти різних видів Candida не є однаковою. Зокрема, для С. glabrata MІК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можливих зусиль для ідентифікації Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST).

Межі чутливості EUCAST:

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з Cmax через 1-2 години після застосування препарату. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні Cmax та AUCτ знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміни pH шлункового соку не впливають на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл.

Об’єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58 %.

Метаболізм.

Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами цитохрому P450 – CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Вориконазол характеризується високою міжіндивідуальною варіабельністю фармакокінетики.

У дослідженнях іn vivo було продемонстровано, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15-20 % пацієнтам азіатського походження буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної раси кількість осіб із повільним метаболізмом становить 35 %. Дослідження, проведені за участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу експозиція препарату (AUCτ) в середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають в середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % від усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Екскреція.

Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83 % – після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94 %) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату.

Тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування 200 мг препарату. Завдяки нелінійній фармакокінетиці період напіввиведення не використовується для оцінки акумуляції або елімінації вориконазолу.

Показання

• Інвазивний аспергільоз.
• Кандидемія, що не супроводжується нейтропенією.
• Тяжкі інвазивні інфекції, спричинені збудниками виду Candida (включаючи С. krusei), резистентні до флуконазолу.
• Тяжкі грибкові інфекції, спричинені збудниками видів Scedosporium і Fusarium.

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, препарат слід застосовувати у якості стартової терапії.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших компонентів препарату.
• Одночасне застосування із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом або хінідином, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до подовження інтервалу QT_с та зрідка – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes).
• Одночасне застосування із рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати плазмові концентрації вориконазолу.
• Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу із ефавірензом у дозі 400 мг на добу або вище, оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконазол також значно підвищує концентрації ефавірензу в плазмі крові.
• Одночасне застосування із високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові.
• Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), що є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до ерготизму.
• Одночасне застосування із сиролімусом, оскільки вориконазол може суттєво підвищувати плазмові концентрації сиролімусу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вориконазол пригнічує активність та метаболізується за допомогою ізоферментів цитохрому P450: CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати плазмові концентрації вориконазолу. Вориконазол має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450.

Інформацію щодо взаємодії вориконазолу та інших лікарських засобів наведено у таблиці нижче.

Символи та скорочення, використані в таблиці, та їх значення:

↔ - «знаходиться у межах» 80-125 %;

↑ - «вище» 80-125 %;

↓- «нижче» 80-125 %;

* - двобічні взаємодії.

AUCτ - площа під кривою над дозовим інтервалом;

AUC_t - площа під кривою від часу «0» до часу із показником, що визначається;

AUC_0-∞ - площа під кривою від часу «0» до нескінченності.

Взаємодії в таблиці наведені у наступному порядку: одночасне застосування протипоказано, одночасне застосування вимагає підбору дози, та ретельного клінічного та біологічного спостереження, одночасне застосування не має значущих фармакокінетичних взаємодій але може викликати клінічну зацікавленість у даній терапевтичній області.

Особливості застосування.

Гіперчутливість. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів.

Вплив на серцево-судинну систему.

Застосування вориконазолу асоціювалось із подовженням інтервалу QT. У пацієнтів із такими факторами ризику як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, що здатні спричинити гіпокаліємію, рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует». Препарат застосовувати з обережністю пацієнтам з потенційно проаритмічними станами, такими як:

• вроджене або набуте подовження інтервалу QT;
• кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої недостатності;
• синусова брадикардія;
• наявність симптомних аритмій;
• одночасне застосування лікарських засобів, здатних подовжувати інтервал QT.

Перед початком застосування вориконазолу та протягом його застосування необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та при необхідності провести їх корекцію.

Вплив на гепатобіліарну систему.

У клінічних дослідженнях при застосуванні вориконазолу нечасто повідомлялося про випадки тяжких реакцій з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, у тому числі летальні випадки). Реакції з боку печінки спостерігалися у першу чергу у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями, такими як злоякісні захворювання крові. Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів з відсутністю інших ідентифікованих факторів ризику. Функції печінки зазвичай нормалізувалися після відміни терапії.

При лікуванні препаратом слід проводити регулярний моніторинг функції печінки (зокрема АЛТ та АСТ) на початку лікування, мінімум 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування та 1 раз на місяць у подальшому у разі відсутності змін показників функцій печінки. Застосовувати препарат слід протягом найкоротшого періоду часу. При значному підвищені показників функцій печінки, якщо ризик від застосування вориконазолу перевищує користь, слід припинити застосування препарату. Моніторинг функціонального стану печінки є обов’язковим для дітей та для дорослих.

Вплив на сечовидільну систему.

Під час застосування вориконазолу пацієнтам з тяжкими захворюваннями повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності. Ці пацієнти одночасно з вориконазолом застосовували нефротоксичні лікарські засоби та мали супутні захворювання, що могли погіршувати функції нирок. При лікуванні препаратом слід проводити регулярний моніторинг функцій нирок (у тому числі лабораторні дослідження, особливо визначення сироваткового рівня креатиніну.

Вплив на органи зору.

Під час застосування вориконазолу повідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва. Ці прояви відзначалися в післяреєстраційному періоді в основному у важко хворих пацієнтів, у яких були основні захворювання та/або прийом супутніх лікарських засобів, які могли послужити причиною або сприяти розвитку цих проявів.

Вплив на опорно-руховий апарат.

Під час застосування вориконазолу повідомлялося про розвиток періоститу і флюорозу у пацієнтів після трансплантації. У разі появі болю в кістках та рентгенологічної картині періоститу або флюорозу слід припинити лікування препаратом.

Дерматологічні реакції.

Під час застосування вориконазолу зрідка повідомлялося про розвиток ексфоліативних шкірних реакцій, зокрема синдрома Стівенса-Джонсона. У разі появи висипань слід проводити ретельний моніторинг, а при прогресуванні уражень слід припинити застосування препарату.

Крім того, застосування вориконазолу пов’язане з проявами фототоксичності та псевдопорфірією. При лікуванні препаратом пацієнтам рекомендується уникати інтенсивного або тривалого впливу прямого сонячного світла та, при необхідності, вдаватися до таких заходів як використання захисного одягу та сонцезахисного крему.

Тривале лікування. У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику; лікарям слід розглянути можливість обмежити експозицію вориконазолу (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»). Про розвиток нижчезазначених тяжких побічних реакцій повідомлялося у асоціації із тривалим застосуванням вориконазолу.

Під час тривалого застосування вориконазолу у пацієнтів із проявами фототоксичності та додатковими чинниками ризику, включаючи імуносупресію, повідомлялося про розвиток плоскоклітинного раку шкіри. Тому при виникненні реакцій фототоксичності лікарям слід розглянути необхідність обмеження тривалості застосування препарату. Після проведення багатопланових консультацій слід розглянути доцільність відміни препарату та направити пацієнта до дерматолога. У разі розвитку уражень шкіри, по типу плоскоклітинного раку шкіри або меланоми, слід припинити застосування препарату.

Випадки неінфекційного періоститу з підвищенням рівнів фторидів і лужної фосфатази спостерігалися у пацієнтів після трансплантації. У разі появи болю в кістках і рентгенографічної картини, характерної для періоститу, після консультації з відповідними фахівцями слід розглянути можливість припинення застосування вориконазолу.

Препарат застосовувати з обережністю пацієнтам (особливо дітям) із такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. Може бути необхідним моніторинг показників функцій підшлункової залози (сироваткового рівня амілази або ліпази).

Частота розвитку реакцій фототоксичності у дітей є вищою. Оскільки повідомлялося про еволюцію до плоскоклітинної карциноми, необхідно вдатися до суворих заходів щодо забезпечення фотопротекції для цієї категорії пацієнтів. Дітям, які зазнали пошкоджень, що призводять до фотостаріння, наприклад лентигіноз та ефеліди, необхідно уникати перебування на сонці та рекомендовано дерматологічний нагляд навіть після закінчення лікування.

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати вориконазол.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Доказових даних щодо застосування вориконазолу вагітним жінкам немає.

У дослідженнях на тваринах спостерігалися токсичні ефекти з боку репродуктивної функції. Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини не встановлений.

Препарат не слід застосовувати у період вагітності, крім випадків, коли користь для матері переважає потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти під час застосування препарату, завжди слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.

Екскреція вориконазолу в грудне молоко не досліджувалася, тому при застосуванні препарату слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат може впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Застосування вориконазолу може спричиняти транзиторні та оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофобію. У разі виникнення таких симптомів слід уникати керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Препарат слід застосовувати щонайменше за 1 годину перед або після прийому їжі.

Перед початком застосування вориконазолу та протягом його застосування необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та при необхідності провести їх корекцію.

Дорослі

Для досягнення в перший день плазмових концентрацій, близьких до рівноважних, терапію препаратом слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз. З огляду на високу біодоступність препарату при його пероральному застосуванні (96 %), при наявності клінічних показань можна змінювати шлях введення препарату з внутрішньовенного на пероральний і навпаки.

Детальні рекомендації щодо дозування наведені в наступній таблиці:

Корекція дози. При відсутності у пацієнта відповіді на лікування, підтримуюча доза може бути збільшена до 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше 40 кг доза препарату може бути збільшена до 150 мг 2 рази на добу.

У пацієнтів із непереносимістю застосування збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг 2 рази на добу, та до 100 мг 2 рази на добу для пацієнтів з масою тіла менше ніж 40 кг.

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинення застосування вориконазолу та розпочати застосування альтернативних протигрибкових засобів (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати фенітоїн за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу з 200 мг до 400 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг – для пацієнтів із масою тіла менше 40 кг).

Комбінації вориконазолу та рифабутину слід у разі можливості уникати. У разі нагальної потреби застосування такої комбінації рифабутин можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу з 200 мг до 350 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг – для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг).

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу.

Тривалість терапії повинна бути якомога коротшою, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта.

При необхідності застосування препарату понад 6 місяців слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику.

Пацієнти літнього віку.

Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку.

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

Порушення функції нирок не впливають на фармакокінетичні властивості вориконазолу при його пероральному застосуванні. Немає необхідності в корекції дози препарату пацієнтам із порушеннями функцій нирок від помірного до тяжкого ступеня.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, недостатня для виникнення необхідності в корекції дози препарату.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Немає необхідності в корекції дози пацієнтам із гострим ураженням печінки, що характеризується підвищенням рівня показників функції печінки (АЛТ, АСТ). При подальшому застосуванні препарату рекомендується здійснювати постійний моніторинг рівня показників функції печінки.

Пацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлд-П’ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримуючу дозу необхідно знизити вдвічі.

Дослідження застосування вориконазолу пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П’ю) не проводили.

Інформація щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (аспартаттрансаміназа (АСТ), аланінтрансаміназа (АЛТ), лужна фосфатаза та загальний білірубін більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми) обмежена.

Застосовувати препарат пацієнтам із порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик, оскільки застосування вориконазолу асоціювалося із підвищенням рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця. Слід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами із порушенням функції печінки тяжкого ступеня через можливість розвитку токсичних ефектів препарату.

Діти.

Не рекомендується застосовувати вориконазол дітям віком до 2 років через недостатню кількість інформації щодо безпеки та ефективності препарату.

Дітям віком 12-14 років із масою тіла ≥ 50 кг та віком 15-17 років незалежно від маси тіла слід застосовувати такі ж самі дози вориконазолу, як і для дорослих.

Діти віком від 2 до 12 років та підлітки віком від 12 до 14 років із масою тіла менше 50 кг.

Рекомендується така схема лікування:

Підтримуюча доза (після перших 24 годин лікування) становить 9 мг/кг 2 рази на добу (максимальна доза – 350 мг 2 рази на добу).

Рекомендується розпочинати терапію із внутрішньовенного застосування; можливість застосовувати препарат перорально слід розглядати лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Експозиція вориконазолу при застосуванні 8 мг/кг вориконазолу внутрішньовенно є у 2 рази вищою порівняно із застосуванням 9 мг/кг вориконазолу перорально.

Застосування препарату пацієнтам віком від 2 до 12 років із порушеннями функцій нирок або печінки не досліджували.

Підбір дози. Якщо відповідь пацієнта на терапію є недостатньою, дозу препарату можна збільшувати по 1 мг/кг (чи по 50 мг, якщо початково застосовувалася доза 350 мг).

Якщо пацієнт не здатний переносити лікування, дозу необхідно знижувати по 1 мг/кг (чи по 50 мг, якщо початково застосовувалася доза 350 мг).

Передозування

Випадкові передозування були відзначені у дітей, які отримали внутрішньовенну дозу вориконазолу, що в 5 разів перевищувала рекомендовану. При цьому було зафіксовано лише один побічний ефект – фотофобію тривалістю 10 хвилин.

Антидот до вориконазолу невідомий, у разі передозування рекомендується проводити симптоматичну та підтримуючу терапію.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. При передозуванні гемодіаліз можна використовувати з метою виведення вориконазолу з організму.

Побічні реакції

До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомлялося, належали розлади зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні набряки, аномальні результати печінкових проб, порушення дихання та біль у животі.

Інфекції, інвазії та новоутворення: гастроентерит, синусит, грипоподібні захворювання, псевдомембранозний коліт, плоскоклітинна карцинома.

З боку крові та лімфатичної системи: панцитопенія, пригнічення функції кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, пурпура, синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, агранулоцитоз, лімфаденопатія, еозинофілія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк, кропив’янка, алергічний дерматит та анафілактоїдні реакції.

З боку ендокринної системи: недостатність надниркових залоз, гіпертиреоз, гіпотиреоз.

Розлади метаболізму та харчування: гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

З боку психіки: депресія, галюцинації, тривожні стани, безсоння.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, сплутаність свідомості, тремор, збудження, парестезія, гіпертонус, сонливість, синкопе, набряк головного мозку, атаксія, диплопія, вертиго, гіпестезія, судоми, енцефалопатія, синдром Гійєна-Барре, екстрапірамідні симптоми, периферична нейропатія.

З боку органів зору: розлади зору (включаючи нечіткість зору, хроматопсію та фотофобію), набряк диска зорового нерва, ураження зорового нерва (включаючи неврит зорового нерва), ністагм, склерит, блефарит, атрофія зорового нерва, крововиливи в сітківку, неконтрольовані рухи очних яблук, помутніння рогівки.

З боку органів слуху та вестибулярної системи: зниження слуху, шум у вухах.

З боку серцевої системи: периферичні набряки, фібриляція шлуночків, шлуночкова аритмія, непритомність, суправентрикулярна аритмія, суправентрикулярна тахікардія, тахікардія, брадикардія, миготлива аритмія, шлуночкова тахікардія типу «пірует», шлуночкова тахікардія, повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.

З боку судинної системи: тромбофлебіт, артеріальна гіпотензія, флебіт, лімфангіт.

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів, порушення дихання, біль у грудях.

З боку травного тракту: біль у животі, нудота, блювання, діарея, панкреатит, перитоніт, дуоденіт, гінгівіт, глосит, набряк язика, диспепсія, запор, дисгевзія.

Гепатобіліарні розлади: жовтяниця, холестатична жовтяниця, печінкова недостатність, гепатит, гепатомегалія, холецистит, жовчнокам’яна хвороба, печінкова кома.

З боку шкіри та підшкірної тканини: висипання (у тому числі папульозні, макульозні, макулопапульозні), ексфоліативний дерматит, набряки обличчя, реакції фототоксичності, хейліт, свербіж, алопеція, еритема, синдром Стівенса-Джонсона, лущення, екзема, псоріаз, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, дискоїдний червоний вовчак, псевдопорфірія.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: біль у спині, артрит, гіпертонус м’язів, періостит.

З боку сечовидільної системи: гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія, нефрит, гострий тубулярний некроз.

Загальні розлади: пірексія, астенія, біль у грудях, озноб.

Результати лабораторних досліджень: підвищений рівень показників функції печінки (включаючи АСТ, АЛТ, лужну фосфатазу, гамма-глутамілтрансферазу, лактатдегідрогеназу, ЛДГ, білірубін), підвищення рівня креатиніну плазми крові, подовження інтервалу QT (з поправкою на частоту серцевих скорочень) на електрокардіограмі, підвищення рівня сечовини плазми крові, підвищення рівня холестерину плазми крові.

З боку органів зору.

Як при короткостроковій, так і при довгостроковій терапії у пацієнтів, які застосовують вориконазол, спостерігаються реакції з боку органів зору: змінене/посилене зорове сприйняття, нечіткість зору, порушення сприйняття кольорів або фотофобія. Такі розлади мали транзиторний та оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникали протягом 60 хв; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку зору не спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомлялося про послаблення симптоматики. Розлади зору в цілому були легкими, рідко призводили до відміни препарату та не асоціювалися з тривалими остаточними реакціями.

Розлади зору можуть бути пов’язані з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Механізм виникнення розладів зору невідомий, хоча найвірогідніше препарат чинить вплив на сітківку.

З боку печінки.

Дослідження токсичності вориконазолу із застосуванням багаторазових доз свідчать про його основний вплив на печінку. Відхилення від норми показників функції печінки може бути пов’язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози та після відміни препарату.

У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями застосування вориконазолу іноді було пов’язане з випадками тяжких гепатотоксичних реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, рідко – гепатит і печінкову недостатність із летальним наслідком.

Дерматологічні реакції.

У пацієнтів, які застосовують вориконазол, часто спостерігаються реакції з боку шкіри. Але слід зазначити, що ці пацієнти одночасно застосовували багато інших лікарських засобів для лікування тяжкого основного захворювання. Більшість висипань були легкими або помірними за ступенем тяжкості. Тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та мультиформну еритему, протягом застосування препарату спостерігалися рідко. При розвитку висипань слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта, та у випадку прогресування уражень слід припинити застосування препарату.

Повідомлялося про розвиток реакції фоточутливості, особливо протягом тривалого застосування препарату.

Повідомлялося про випадки плоскоклітинної карциноми у пацієнтів, які застосовували вориконазол впродовж тривалого часу; механізм цього не встановлений (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порівняно з дорослими.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері, по 1 блістеру у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Евертоджен Лайф Саєнсиз Лімітед / Evertogen Life Sciences Limited.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Плот №: Ес-8, Ес-9, Ес-13/Пі та Ес-14/Пі Ті Ec Ай Ай Сі, Фарма Ес І Зет, Грін Індастріал Парк, Полепаллі (Ві), Єдчерла (Ем), Махабубнагар, Телангана, ІH-509 301, Індія /

Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India