Вориконазол Алвоген
Описание
Склад
діюча речовина: voriconazole;
1 флакон містить вориконазолу 200 мг;
допоміжні речовини: гідроксипропіл-бета-декстрин, натрію хлорид, кислота хлористоводнева концентрована (для регулювання рН).
Лікарська форма
Порошок для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: від білого до майже білого кольору ліофілізований порошок.
Фармакотерапевтична група
Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу.
Код АТХ J02A C03.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Вориконазол є триазольною протигрибковою речовиною. Первинний механізм дії полягає у пригніченні реакції деметилювання 14α-ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу. Кумуляція 14α-метил-стеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин та може відповідати за протигрибкову активність вориконазолу.
Зв’язок між середніми, максимальними чи мінімальними плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю не був встановлений у ході терапевтичних досліджень і у дослідженнях профілактики.
Дослідження показали позитивний зв’язок між плазмовими концентраціями вориконазолу та відхиленнями у результатах печінкових проб і порушеннями з боку органів зору. Коригування дози не було встановлено у дослідженнях профілактики.
Фармакокінетика.
При пероральному застосуванні препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме: швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики, – були аналогічні таким у здорових добровольців.
Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною через його інтенсивний метаболізм. При підвищенні дози експозиція підвищується більше, ніж пропорційно. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (площа під кривою «концентрація-час» (AUC)) в середньому в 2,5 разу. Пероральна навантажувальна доза 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 3 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. Пероральна навантажувальна доза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 4 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. При застосуванні навантажувальних доз вориконазолу перорально або внутрішньовенно його плазмові концентрації, близькі до рівноважних, досягаються впродовж перших 24 годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної плазмової концентрації відбувається на 6-ту добу.
Абсорбція. Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з максимальною концентрацією (Cmax) через 1-2 години після застосування. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні Cmax та AUC знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.
Розподіл. Об’єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканинах. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58 %. Вориконазол був виявлений у всіх зразках спинномозкової рідини.
Метаболізм. Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазол характеризується високою міжсуб’єктною варіабельністю фармакокінетики.
Дослідження іn vivo продемонстрували, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15-20 % пацієнтів монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб із повільним метаболізмом становить 35 %. Дослідження, проведені з участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу AUC препарату в середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають в середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів».
Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.
Екскреція. Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.
При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83 % – після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94 %) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату.
Тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування дози 200 мг. Через нелінійну фармакокінетику період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу.
Порушення функції нирок. У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (рівень креатиніну у сироватці крові < 2,5 мг/дл) відбувається накопичення натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру.
Порушення функції печінки. Після разового перорального застосування препарату (200 мг) у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за класифікацією Чайлда-П’ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язування вориконазолу з білками крові.
У ході дослідження багаторазового застосування препарату перорально рівень AUC був подібним у пацієнтів з помірним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю), які застосовували підтримувальну дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовували по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів із тяжким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) відсутні.
Показання
Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.
Вориконазол застосовують дорослим і дітям для лікування:
- інвазивного аспергільозу;
- кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;
- тяжких інвазивних інфекцій, спричинених Candida (включаючи С. krusei), резистентних до флуконазолу;
- тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium.
Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, вориконазол застосовують як стартову терапію.
Протипоказання
- Гіперчутливість до вориконазолу або до будь-якої допоміжної речовини препарату.
- Одночасне застосування разом із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом або хінідином, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до подовження інтервалу QTс та зрідка – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes).
- Одночасне застосування з рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати плазмові концентрації вориконазолу.
- Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг на добу або вище, оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконазол також значно підвищує концентрації ефавірензу в плазмі крові (при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливості застосування»).
- Одночасне застосування з високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців (при застосуванні нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливості застосування»).
- Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до ерготизму.
- Одночасне застосування із сиролімусом, оскільки вориконазол може суттєво підвищувати плазмові концентрації сиролімусу.
- Одночасне застосування із препаратами звіробою.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Вориконазол пригнічує активність та метаболізується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати плазмові концентрації вориконазолу, а вориконазол має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450.
Дослідження лікарської взаємодії проводили з участю здорових добровольців чоловічої статі, які застосовували вориконазол 200 мг 2 рази на добу перорально та багаторазово до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також застосовні до інших груп пацієнтів та способів застосування.
Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарські засоби, що пролонгують інтервал QTс. У випадках, коли вориконазол також має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид), їх одночасне застосування протипоказано.
Інформацію щодо взаємодії вориконазолу та інших лікарських засобів наведено у таблиці 1. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на довірчому інтервалі 90 % геометричного середнього коефіцієнта.
Символи та скорочення, використані в таблиці, та їх значення: ↔ – знаходиться у межах 80-125 %; ↑ – вище 80-125 %; ↓ – нижче 80-125 %; * – двобічні взаємодії; AUCτ – площа під кривою над дозовим інтервалом; AUCt – площа під кривою від часу «0» до часу із показником, що визначається; AUC0-∞ – площа під кривою від часу «0» до нескінченності; н/з – не застосовно.
Взаємодії в таблиці наведено у такому порядку: одночасне застосування протипоказано, одночасне застосування вимагає підбору дози та ретельного клінічного та біологічного спостереження, одночасне застосування не має значущих фармакокінетичних взаємодій.
Таблиця 1.
| Лікарський засіб (механізм взаємодії) | Взаємодія Середнє геометричне змін, % | Рекомендації щодо одночасного застосування |
| Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин та терфенадин (CYP3A4-субстрати) | Хоча відповідні дослідження не проводилися, підвищення концентрацій цих речовин у плазмі крові може призводити до подовження інтервалу QTс та рідко – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» | Протипоказано |
| Карбамазепін та барбітурати тривалої дії, наприклад фенобарбітал, мефобарбітал (потужні індуктори CYP450) | Незважаючи на відсутність відповідних досліджень, очікується, що карбамазепін та барбітурати тривалої дії можуть значно знижувати плазмові концентрації вориконазолу | Протипоказано |
| Ефавіренз (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4) 400 мг 1 раз на добу разом із вориконазолом у дозі 200 мг 2 рази на добу* 300 мг 1 раз на добу одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу* | Cmax ефавірензу ↑ 38 % AUCτ ефавірензу ↑ 44 % Cmax вориконазолу ↓ 61 % AUCτ вориконазолу ↓ 77 % Порівняно з 600 мг ефавірензу 1 раз на добу: Cmax ефавірензу ↔ AUCτ ефавірензу ↑ 17 % Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу: Cmax вориконазолу ↑ 23 % AUCτ вориконазолу ↓ 7 % | Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг 1 раз на добу чи вище протипоказано При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу підтримувальну дозу вориконазолу слід збільшити до 400 мг 2 рази на добу, а дозу ефавірензу слід зменшити до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід повернутися до початкової дози ефавірензу |
| Алкалоїди ріжків, наприклад ерготамін та дигідроерготамін (субстрати CYP3A4) | Хоча відповідні дослідження не проводилися, відомо, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації алкалоїдів ріжків і призводити до розвитку ерготизму | Протипоказано |
| Рифабутин (потужний індуктор CYP450) 300 мг 1 раз на добу 300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 350 мг 2 рази на добу*) 300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 400 мг 2 рази на добу*) | Cmax вориконазолу ↓ 69 % AUCτ вориконазолу ↓ 78 % Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу: Cmax вориконазолу ↓ 4 % AUCτ вориконазолу ↓ 32 % Cmax рифабутину ↑ 195 % AUCτ рифабутину ↑ 331 % Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу: Cmax вориконазолу ↑ 104 % AUCτ вориконазолу ↑ 87 % | Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та рифабутину, якщо тільки користь не переважає ризик. Підтримувальна доза вориконазолу може бути підвищена до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 350 мг перорально 2 рази на добу (від 100 мг до 200 мг перорально 2 рази на добу для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг). При одночасному застосуванні рифабутину та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов’язаних із рифабутином (таких як увеїт) |
| Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) (потужний індуктор CYP450) | Cmax вориконазолу ↓ 93 % AUCτ вориконазолу ↓ 96 % | Протипоказано |
| Ритонавір (інгібітор протеаз) (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4) Високі дози (400 мг 2 рази на добу) Низькі дози (100 мг 2 рази на добу)* | Cmax та AUCτ ритонавіру ↔ Cmax вориконазолу ↓ 66 % AUCτ вориконазолу ↓ 82 % Cmax ритонавіру ↓ 25 % AUCτ ритонавіру ↓ 13 % Cmax вориконазолу ↓ 24 % AUCτ вориконазолу ↓ 39 % | Одночасне застосування вориконазолу та високих доз ритонавіру (400 мг та вище 2 рази на добу) протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу) слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик |
| Препарати звіробою (індуктор CYP450; індуктор P-глікопротеїну) 300 мг тричі на добу (одночасне застосування із 400 мг вориконазолу разово) | У незалежному опублікованому дослідженні AUC0-∞ вориконазолу ↓ 59 % | Протипоказано |
| Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопротеїну) | Хоча відповідні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може спричинити значне підвищення плазмової концентрації еверолімусу. | Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки вориконазол може спричиняти значне підвищення концентрації еверолімусу |
| Флуконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4), 200 мг 1 раз на добу | Cmax вориконазолу ↑ 57 % AUCτ вориконазолу ↑ 79 % Cmax флуконазолу – н/з AUCτ флуконазолу – н/з | Не встановлено, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу необхідне для уникнення цього ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендується проводити моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із вориконазолом |
| Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450) 300 мг 1 раз на добу 300 мг 1 раз на добу (одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу)* | Cmax вориконазолу ↓ 49 % AUCτ вориконазолу ↓ 69 % Cmax фенітоїну ↑ 67 % AUCτ фенітоїну ↑ 81 % Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу: Cmax вориконазолу ↑ 34 % AUCτ вориконазолу ↑ 39 % | Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну, якщо тільки користь не переважає ризик. При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну в плазмі крові Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримувальної дози вориконазолу до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 400 мг перорально 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг на добу перорально 2 рази на добу –пацієнтам із масою тіла нижче 40 кг) |
| Антикоагулянти Варфарин (субстрат CYP2C9) (разова доза 30 мг варфарину одночасно з 300 мг вориконазолу 2 рази на добу) Інші пероральні кумарини, такі як фенпрокумон, аценокумарол (субстрати CYP2C9 та CYP3A4) | Максимально протромбіновий час збільшувався приблизно вдвічі Хоча відповідні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації кумаринів та таким чином спричинити подовження протромбінового часу | Рекомендується ретельно контролювати протромбіновий час та інші відповідні показники згортання крові і здійснювати відповідну корекцію доз антикоагулянтів |
| Бензодіазепіни, наприклад мідазолам, триазолам, алпразолам (субстрати CYP3A4) | Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, очікується, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації бензодіазепінів, що метаболізуються CYP3A4, та призводити до подовження седативного ефекту | Слід розглянути можливість зниження дози бензодіазепінів |
| Імуносупресанти (субстрати CYP3A4) Сиролімус (разова доза 2 мг) Циклоспорин (при застосуванні реципієнтам, які знаходяться у стабільному стані після трансплантації нирок та постійно застосовують циклоспорин) Такролімус (разова доза 0,1 мг/кг) | У незалежному опублікованому дослідженні: Cmax сиролімусу ↑ у 6,6 разу, AUC0-∞ сиролімусу ↑ в 11 разів Cmax циклоспорину ↑ 13 % AUCτ циклоспорину ↑ 70 % Cmax такролімусу ↑ 117 % AUCt такролімусу ↑ 221 % | Одночасне застосування протипоказано На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують циклоспорин, рекомендується зниження дози циклоспорину в 2 рази та ретельне спостереження за його рівнем. Підвищений рівень циклоспорину асоціюється з нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень циклоспорину та у разі необхідності – підвищити його дозу На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують такролімус, рекомендується зниження дози такролімусу до третини від початкової дози та ретельний моніторинг рівня такролімусу. Підвищений рівень такролімусу асоціювався із нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень такролімусу та підвищення його дози згідно з показаннями |
| Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4) Оксикодон (10 мг разово) | У незалежному опублікованому дослідженні: Cmax оксикодону ↑ у 1,7 разу AUC0-∞ оксикодону ↑ у 3,6 разу | Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Рекомендується ретельний моніторинг побічних реакцій, асоційованих з опіатами |
| Метадон (субстрат CYP3A4) (32-100 мг 1 раз на добу) | Cmax R-метадону (активного) ↑ 31 % AUCτ R-метадону (активного) ↑ 47 % Cmax S-метадону ↑ 65 % AUCτ S-метадону↑ 103 % | Рекомендується постійний нагляд щодо розвитку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційованих із підвищеними плазмовими концентраціями метадону, включаючи подовження інтервалу QT. Може бути необхідним зниження дози метадону |
| Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) (субстрати CYP2C9) Ібупрофен (400 мг разово) Диклофенак (50 мг разово) | Cmax S-ібупрофену ↑ 20 % AUC0-∞ S-ібупрофену ↑ 100 % Cmax диклофенаку ↑ 114 % AUC0-∞ диклофенаку ↑ 78 % | Рекомендується моніторинг розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, пов’язаних із НПЗП. Може бути необхідною корекція дози НПЗП |
| Омепразол (інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4) 40 мг 1 раз на добу* | Cmax омепразолу ↑ 116 % AUCτ омепразолу ↑ 280 % Cmax вориконазолу ↑ 15 % AUCτ вориконазолу ↑ 41 % Метаболізм інших інгібіторів протонної помпи, що є субстратами CYP2C19, також може пригнічуватися вориконазолом, що може призвести до підвищення їх плазмових концентрацій | Корекція дози вориконазолу не рекомендується. На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують омепразол (40 мг або вище), рекомендується зниження дози омепразолу вдвічі |
| Пероральні контрацептиви (субстрати CYP3A4, інгібітори CYP2C19) Норетистерон/етинілестрадіол (1 мг/0,035 мг 1 раз на добу) | Cmax етинілестрадіолу ↑ 36 % AUCτ етинілестрадіолу ↑ 61 % Cmax норетистерону ↑ 15 % AUCτ норетистерону ↑ 53 % Cmax вориконазолу ↑ 14 % AUCτ вориконазолу ↑ 46 % | Рекомендується моніторинг розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням пероральних контрацептивів та вориконазолу |
| Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4) Альфентаніл (20 мкг/кг разово, одночасно з налоксоном) Фентаніл (5 мкг/кг разово) | У незалежному опублікованому дослідженні: AUC0-∞ альфентанілу ↑ у 6 разів У незалежному опублікованому дослідженні: AUC0-∞ фентанілу ↑ в 1,34 разу | Слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших структурно подібних до альфентанілу опіатів короткої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад суфентанілу). Рекомендується моніторинг стану пацієнта щодо пригнічення дихання та побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів |
| Статини, наприклад ловастатин (субстрати CYP3A4) | Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол, ймовірно, здатний підвищувати плазмові рівні статинів, які метаболізуються CYP3A4, що може призводити до рабдоміолізу | Рекомендується розглянути можливість зниження дози статинів |
| Похідні сульфонілсечовини, наприклад толбутамід, гліпізид, глібурид (субстрати CYP2C9) | Хоча відповідні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати рівень похідних сульфонілсечовини у плазмі крові і таким чином спричиняти гіпоглікемію | Необхідний ретельний моніторинг рівня глюкози крові. Рекомендовано розглянути доцільність зниження дози похідних сульфонілсечовини |
| Алкалоїди барвінку, наприклад вінкристин та вінбластин (субстрати CYP3A4) | Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати рівень алкалоїдів барвінку у плазмі крові та призводити до розвитку нейротоксичних ефектів | Рекомендується розглянути доцільність зниження дози алкалоїдів барвінку |
| Інші інгібітори ВІЛ-протеази, наприклад саквінавір, ампренавір та нелфінавір* (інгібітори CYP3A4) | Клінічні дослідження не проводилися. Результати досліджень in vitro свідчать про те, що вориконазол може пригнічувати метаболізм інгібіторів ВІЛ-протеази, та метаболізм вориконазолу може пригнічуватися інгібіторами ВІЛ-протеази | Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності. Може бути доцільною корекція дози |
| Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), наприклад делавірдин, невірапін (субстрати та інгібітори CYP3A4 або індуктори CYP450) | Клінічні дослідження не проводили. Дослідження іn vitro свідчать про те, що метаболізм вориконазолу може пригнічуватися ННІЗТ та вориконазол може пригнічувати метаболізм ННІЗТ. За результатами досліджень впливу ефавірензу на вориконазол можна припустити, що метаболізм вориконазолу може бути індукований ННІЗТ | Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності. Може бути доцільною корекція дози |
| Циметидин (неспецифічний інгібітор CYP450, підвищує рН шлункового соку) (400 мг 2 рази на добу) | Cmax вориконазолу ↑ 18 % AUCτ вориконазолу ↑ 23 % | Не вимагає корекції дози |
| Дигоксин (субстрат P-глікопротеїну) (0,25 мг 1 раз на добу) | Cmax дигоксину ↔ AUCτ дигоксину ↔ | Не вимагає корекції дози |
| Індинавір (інгібітор та субстрат CYP3A4) (800 мг 3 рази на добу) | Cmax вориконазолу ↔ AUCτ вориконазолу ↔ Cmax індинавіру ↔ AUCτ індинавіру ↔ | Не вимагає корекції дози |
| Антибіотики групи макролідів Еритроміцин (інгібітор CYP3A4) (1 г 2 рази на добу) Азитроміцин (500 мг 1 раз на добу) | Cmax і AUCτ вориконазолу ↔ Cmax і AUCτ вориконазолу ↔ Дія вориконазолу на еритроміцин чи азитроміцин невідома | Не вимагає корекції дози |
| Мікофенолова кислота (субстрат УДФ-глюкуронілтрансферази) (1 г разово) | Cmax та AUCt мікофенолової кислоти ↔ | Не вимагає корекції дози |
| Преднізолон (субстрат CYP3A4) (60 мг разово) | Cmax преднізону ↑ 11 % AUC0-∞ преднізону ↑34 % | Не вимагає корекції дози |
| Ранітидин (підвищує рН шлункового соку) (150 мг 2 рази на добу) | Cmax та AUC τ вориконазолу ↔ | Не вимагає корекції дози |
Особливості застосування
Гіперчутливість. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів.
Тривалість застосування. Не слід застосовувати вориконазол внутрішньовенно довше ніж 6 місяців.
Серцево-судинна система. Вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу QTс. При застосуванні вориконазолу рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів із такими чинниками ризику, як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть сприяти розвитку зазначеного вище стану. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:
- вроджене або набуте подовження інтервалу QTс;
- кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої недостатності;
- синусова брадикардія;
- наявність симптомних аритмій;
- одночасне застосування лікарських засобів, які можуть подовжувати інтервал QTс.
Слід здійснювати моніторинг таких електролітних порушень, як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, а у разі необхідності проводити їх корекцію перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування. З участю здорових добровольців було проведено дослідження впливу на інтервал QTс разового застосування вориконазолу в дозах, що до 4 разів перевищували звичайну добову дозу. У жодного учасника дослідження цей інтервал не перевищував потенційно клінічно значущий поріг у 500 мс.
Реакції, пов’язані із введенням препарату шляхом інфузії.
При введенні препарату шляхом інфузії спостерігалися реакції, що пов’язують із введенням препарату шляхом інфузії, головним чином припливи та нудота. Залежно від тяжкості симптомів слід розглянути можливість припинення терапії.
Гепатотоксичність. У ході досліджень при застосуванні вориконазолу нечасто спостерігалися серйозні реакції з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінки спостерігалися у першу чергу у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями (особливо при злоякісних захворюваннях крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів за відсутності інших ідентифікованих чинників ризику. Порушення функції печінки були оборотними та зазвичай зникали після відміни терапії.
Моніторинг функцій печінки. Пацієнтів, які застосовують вориконазол, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема аспартатамінотрансфераза (АТС) та аланінамінотрансфераза (АЛТ)) на початку застосування препарату та щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношення ризик/користь лікування продовжується, частота обстеження може бути зменшеною до 1 разу на місяць за умови відсутності змін результатів печінкових проб.
Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування препарату слід припинити, за винятком випадків, коли після медичної оцінки співвідношення ризик-користь доцільно продовжити застосування препарату.
Моніторинг функціонального стану печінки слід проводити як у дітей, так і в дорослих.
Побічні реакції з боку органів зору. Повідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва.
Побічні реакції з боку нирок. Повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні препарату пацієнтам з тяжкими захворюваннями. У пацієнтів, які застосовують вориконазол, можливе зниження функції нирок при одночасному застосуванні нефротоксичних лікарських засобів та/або при супутніх станах.
Моніторинг функції нирок. Слід проводити моніторинг стану пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові.
Моніторинг функції підшлункової залози. При застосуванні препарату слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів, особливо дитячого віку, із такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту, як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.
Дерматологічні побічні реакції. У пацієнтів, які застосовували вориконазол, рідко виникали ексфоліативні шкірні реакції, наприклад синдром Стівенса-Джонсона. Пацієнти, у яких під час застосування препарату з’явилися висипи, повинні знаходитися під ретельним наглядом. Застосування препарату слід припинити при прогресуванні уражень.
Також застосування препарату пов’язане з проявами фототоксичності та псевдопорфірією. При застосуванні препарату пацієнтам, включаючи дітей, рекомендується уникати впливу прямого сонячного світла та вдаватися до таких заходів, як використання захисного одягу та сонцезахисного крему з високим фактором захисту (SPF).
Тривале лікування. У разі необхідності застосування препарату (лікування чи профілактика) понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику; лікарям сл
| Дозировка | Вориконазол Алвоген порошок для р-ра д/инф. по 200 мг №1 во флак. |
| Производитель | Алвоген ИПКо С.ар.л, Люксембург |
| МНН | Voriconazole |
| Фарм. группа | Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. |
| Регистрация | № UA/15524/01/01 от 10.11.2016. Приказ № 1226 от 10.11.2016 |
| Код АТХ | JПротивомикробные средства для системного применения J02Противогрибковые средства для системного применения J02AПротивогрибковые средства для системного применения J02ACПроизводные триазола J02AC03Вориконазол |