Вориказ

Склад

діюча речовина: вориконазол;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг або 200 мг вориконазолу;

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, повідон К-30, тальк, магнію стеарат, Opadry II white (лактози моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 50 мг: білі або майже білі круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «73» з одного боку та «G» з іншого.

таблетки по 200 мг: білі або майже білі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «573» з одного боку та «G» з іншого.

Фармакотерапевтична група

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Вориконазол in vitro демонструє протигрибкову активність широкого спектра проти видів Candida (включаючи резистентний до флуконазолу вид С. krusei та резистентні штами С. glabrata і С. albicans) та включає фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види, як Scedosporium або Fusarium, що характеризуються обмеженою чутливістю до існуючих протигрибкових засобів. Механізм дії препарату полягає в пригніченні реакції деметилювання 14α-стеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу.

Мікробіологічна активність.

Клінічна ефективність (з частковою або повною відповіддю, див. нижче підрозділ «Клінічний досвід застосування») вориконазолу була продемонстрована для різних видів Aspergillus, включаючи A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, різних видів Candida, включаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis та С. tropicalis, обмеженої кількості штамів видів С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii, різних видів Scedosporium spp., включаючи S. apiospermum, S. prolificans, та різних видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (з частою частковою або повною відповіддю, див. нижче підрозділ «Клінічний досвід застосування»), включають окремі випадки інфекцій, спричинених різними видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium spp., включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різні види Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність проти клінічних штамів спостерігалася для різних видів Acremonium, різних видів Alternaria, різних видів Bipolaris, різних видів Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу в діапазоні від 0,05 до 2 мкг/мл.

Продемонстровано іn vitro активність препарату проти різних видів Curvularia та різних видів Sporothrix, але клінічна значущість цієї активності ще не з’ясована.

Перед тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та лабораторних досліджень; однак, як тільки результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терапію.

Види, що найчастіше спричинюють інфекційні захворювання у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata та С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше ніж 1 мг/л.

Однак in vitro активність вориконазолу проти різних видів Candida не є однаковою. Зокрема, для С. glabrata MІК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можливих зусиль для ідентифікації Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів [European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)].

Межі чутливості EUCAST  Таблиця 1

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики. Фармакокінетика вориконазолу досліджувалася у здорових добровольців, у осіб з певними особливостями та у пацієнтів. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме: швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики – були аналогічними відповідним фармакокінетичним показникам у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною завдяки його насиченому метаболізму. При підвищенні дози збільшення експозиції є більш високим, ніж пропорційне. Підраховано, що збільшення дози препарату при його пероральному застосуванні дози з 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (AUCτ) в середньому у 2,5 раза. При пероральному застосуванні препарату у режимах навантажувальних доз його плазмова концентрація, близька до рівноважної, досягається впродовж перших 24 годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу у більшості осіб відбувається його кумуляція з досягненням рівноважної плазмової концентрації вориконазолу на 6 добу.

Абсорбція.

Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з C_max через 1-2 години. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні C_max та AUC_τ знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміни pH шлункового соку не впливають на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл. Об’єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58 %.

Вориконазол був виявлений у кількостях, які можна виміряти, у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми.

Метаболізм. Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами цитохрому P450 – CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Вориконазол характеризується високою міжіндивідуальною варіабельністю фармакокінетики.

У дослідженнях іn vivo було продемонстровано, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15-20 % пацієнтам азійського походження буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної раси кількість осіб із повільним метаболізмом становить 35 %. Дослідження, проведені за участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу експозиція препарату (AUC_τ) в середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають в середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % від усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Екскреція. Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83 % – після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94 %) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату.

Тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування 200 мг препарату. Завдяки нелінійній фармакокінетиці період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу.

Взаємозв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки. У 10 клінічних дослідженнях медіани середньої та максимальної плазмових концентрацій у плазмі крові кожного окремого пацієнта становили 2425 нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193-4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтерквартильний діапазон 2027-6302 нг/мл) відповідно. Зв’язку між середньою, максимальною та мінімальною плазмовою концентрацією вориконазолу та його ефективністю не встановлено.

Фармакокінетичний та фармакодинамічний аналіз даних клінічних досліджень дав змогу ідентифікувати зв’язок між рівнем плазмових концентрацій вориконазолу та відхиленням від норми з боку показників функції печінки і розладами зору.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

Стать. У дослідженні багаторазового застосування вориконазолу перорально рівні C_max та AUC_τ у здорових молодих жінок були на 83 % та на 113 % відповідно вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років)У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між цими показниками у здорових чоловіків та жінок літнього віку (≥ 65 років). У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від статі учасників досліджень. Профілі безпеки та плазмові концентрації препарату у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, немає необхідності коригувати дозу препарату залежно від статі пацієнта.

Пацієнти літнього віку. У клінічному дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні C_max та AUC_τ у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років) були відповідно на 61 % та на 86 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів C_max та AUC_τ у здорових жінок літнього віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18-45 років).

У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв’язок між плазмовою концентрацією та віком. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому немає необхідності коригувати дозу для пацієнтів літнього віку.

Діти. Рекомендована доза препарату для перорального застосування дітям базується на фармакокінетичному аналізі даних, отриманих від 112 дітей із порушенням функції імунної системи віком від 2 до 12 років та 26 дітей із порушенням функції імунної системи віком від 12 до 17 років. Застосування багаторазових доз 3, 4, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та багаторазових доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на добу перорально (порошок для приготування суспензії для перорального застосування) оцінювалося у 3 фармакокінетичних дослідженнях за участю дітей. Навантажувальна доза 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно у перший день із наступними дозами 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки) оцінювалися у 1 фармакокінетичному дослідженні за участю дітей. У дітей спостерігалася більш виражена міжіндивідуальна варіабельність порівняно з дорослими.

Порівняння фармакокінетичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана загальна експозиція (AUC_τ) у дітей після введення навантажувальної дози 9 мг/кг внутрішньовенно була зіставна з AUC_τ у дорослих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. AUC_τ у дітей після застосування підтримуючих доз 4 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно була зіставна з AUC_τ у дорослих після застосування 3 та 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. AUC_τ у дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перорально була зіставна з AUC_τ у дорослих після застосування 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно в 2 рази вища, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально. Вища, ніж для дорослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до елімінації у зв’язку з більшою масою печінки відносно до маси тіла.

При пероральному застосуванні біодоступність препарату може бути знижена у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

Порушення функції нирок. У дослідженні застосування разової дози 200 мг пацієнтам із нормальною функцією нирок, пацієнтам із нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 41-60 мл/хв) та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 20 мл/хв) ступінь тяжкості порушення функції нирок мав незначний вплив на фармакокінетику вориконазолу. Зв’язування вориконазолу з білками плазми було схожим у пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок. Рекомендації щодо дозування та моніторингу наведені у розділі «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування».

Порушення функції печінки. Після разового перорального застосування препарату (200 мг) у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (класи А та В за класифікацією Чайлда-П’ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з таким у осіб з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язування вориконазолу з білками крові. У клінічному дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівень AUC_τ був подібним у осіб із помірним цирозом печінки, які застосовували підтримуючу дозу 100 мг 2 рази на добу, та у осіб із нормальною функцією печінки, які застосовували по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів із тяжким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) відсутні.

Показання

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

Вориказ застосовують дорослим і дітям для лікування:

• інвазивного аспергільозу;
• кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;
• тяжких інвазивних інфекцій, спричинених Candida (включаючи С. krusei), резистентних до флуконазолу;
• тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium;

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, вориконазол слід застосовувати як стартову терапію.

Протипоказання

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.
• Одночасне застосування із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом або хінідином, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до подовження інтервалу QT_с та зрідка – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes).
• Одночасне застосування із рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати плазмову концентрацію вориконазолу.
• Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу із ефавірензом у дозі 400 мг на добу або вище, оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконазол також значно підвищує концентрацію ефавірензу в плазмі крові.
• Одночасне застосування із високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження плазмової концентрації вориконазолу у здорових добровольців (при необхідності застосування нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливості застосування»).
• Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до ерготизму.
• Одночасне застосування із сиролімусом, оскільки вориконазол може суттєво підвищувати плазмову концентрацію сиролімусу.
• Одночасне застосування із препаратами звіробою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вориконазол пригнічує активність та метаболізується за допомогою ізоферментів цитохрому P450 – CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати плазмові концентрації вориконазолу. Вориконазол має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450.

Дослідження лікарської взаємодії проводилися за участю здорових добровольців, які застосовували вориконазол багаторазово перорально в дозі 200 мг 2 рази на добу до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також можна застосовувати до інших груп пацієнтів та способів застосування.

Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарські засоби, що пролонгують QT_с-інтервал. Також при наявності потенціалу підвищувати плазмові концентрації субстанцій, що метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид), одночасне застосування протипоказано.

Інформацію щодо взаємодії вориконазолу та інших лікарських засобів наведено у таблиці 2. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на довірчому інтервалі 90 % геометричного середнього коефіцієнта.

Символи та скорочення, використані в таблиці 2, та їх значення:

↔ - «знаходиться у межах» 80-125 %;

↑ - «вище» 80-125 %;

↓- «нижче» 80-125 %;

* - двобічні взаємодії.

AUC_τ – площа під кривою над дозовим інтервалом;

AUC_t – площа під кривою від часу «0» до часу із показником, що визначається;

AUC_0-∞ – площа під кривою від часу «0» до нескінченності;

н/з – не застосовано.

Таблиця 2.

Особливості застосування

Гіперчутливість. Вориказ слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших похідних азолів.

Тривалість застосування. Не слід застосовувати вориконазол внутрішньовенно довше ніж 6 місяців.

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи. Вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу QT_с. У пацієнтів із такими чинниками ризику, як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует». Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:

• вроджене або набуте подовження інтервалу QT_с;
• кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої недостатності;
• синусова брадикардія;
• наявність симптомних аритмій;
• одночасне застосування лікарських засобів, здатних подовжувати інтервал QT_с.

При застосуванні вориконазолу слід здійснювати моніторинг електролітних порушень, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та у разі необхідності нормалізувати електролітний баланс. Дослідження впливу разового застосування вориконазолу в дозах, що до 4 разів перевищували звичайну добову дозу, на інтервал QT_с було проведено за участю здорових добровольців. У жодного учасника дослідження тривалість цього інтервалу не перевищувала потенційно клінічно значущого порога в 500 мс.

Гепатотоксичність. У клінічних дослідженнях при застосуванні вориконазолу нечасто спостерігалися випадки тяжких реакцій з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, в тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінки спостерігалися, в першу чергу, у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями, такими як злоякісні захворювання крові. Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів з відсутністю інших ідентифікованих чинників ризику. Функції печінки зазвичай нормалізувалися після відміни терапії.

Моніторинг функцій печінки. Пацієнтів, які застосовують Вориказ, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема АСТ та АЛТ) на початку застосування препарату Вориказ та щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак якщо з огляду на оцінку співвідношення ризик-користь лікування продовжується, частота моніторингу може бути зменшена до 1 разу на місяць за умови відсутності змін результатів печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування препарату Вориказ слід припинити, за винятком випадків, коли після медичної оцінки співвідношення ризик-користь доцільним є продовження застосування препарату.

Моніторинг функціонального стану печінки слід проводити як для дітей, так і для дорослих.

Побічні реакції з боку органів зору. Повідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва.

Побічні реакції з боку нирок. Повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні препарату пацієнтами з тяжкими захворюваннями. Ці пацієнти одночасно з вориконазолом застосовували нефротоксичні лікарські засоби та мали супутні захворювання, що могли погіршувати функції нирок.

Моніторинг функції нирок. Слід проводити моніторинг стану пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові.

Моніторинг функції підшлункової залози. При застосуванні препарату слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів (особливо дітей) із такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту, як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Побічні реакції з боку шкіри. У пацієнтів, які застосовували вориконазол, зрідка спостерігалися ексфоліативні шкірні реакції, наприклад синдром Стівенса-Джонсона. Пацієнти, у яких під час застосування препарату Вориказ з’явилися висипання, повинні знаходитися під ретельним наглядом. Застосування препарату слід припинити при загостренні уражень. Крім того, застосування препарату Вориказ пов’язане з проявами фототоксичності, зокрема з такими реакціями, як ластовиння, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірією. При застосуванні препарату пацієнтам рекомендується уникати інтенсивного або тривалого впливу прямого сонячного світла та у разі необхідності використовувати захисний одяг та сонцезахисний крем.

Тривале лікування. У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику; лікарям слід розглянути мож