Визтрексат раствор д/ин 100 мг/мл по 5 мл №1 во флак:

Склад

діюча речовина: 1 мл розчину містить метотрексату 25 мг або 100 мг;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: жовтуватого кольору, прозорий розчин.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти. Код АТХ L01В А01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Метотрексат є антагоністом фолієвої кислоти, який конкурентно інгібує дегідрофолатредуктазу – фермент, що сприяє перетворенню фолієвої кислоти у тетрагідрофолієву кислоту. Інгібування утворення тетрагідрофоліату обмежує кількість моновуглецевих фрагментів, необхідних для синтезу пуринів і перетворення дезоксиуридилату у тимідилат при синтезі ДНК, що спричиняє пригнічення процесів репарації та репродукції клітин.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Після парентерального застосування метотрексат зазвичай повністю поглинається. Після внутрішньом’язевої ін’єкції пік у сироватці крові досягається через 30-60 хвилин.

Розподіл.

Після внутрішньовенного застосування інтерстиціальний об’єм розподілу становить приблизно

0,18 л/кг (18 % маси тіла) і в стаціонарному стані – приблизно 0,4-0,8 л/кг (40-80 % маси тіла).

Метотрексат повільно проникає в інтерстиціальні рідини, такі як плевральний випіт і асцит, де стаціонарний стан з плазмовими концентраціями спостерігається через 6 годин. Метотрексат конкурує з редукованими фолатами за активний транспорт через клітинні мембрани. При сироватковій концентрації більше 100 мкмоль пасивна дифузія стає найголовнішим шляхом, за рахунок якого досягаються діючі внутрішньоклітинні концентрації. У сироватці крові близько 50 % метотрексату зв’язано з протеїнами. Метотрексат не проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр у терапевтичних концентраціях після перорального або парентерального застосування. Високі концентрації можуть бути досягнуті у цереброспинальній рідині шляхом інтратекального застосування.

Біотрансформація.

Після абсорбції метотрексат метаболізується у печінці та внутрішньоклітинно у поліглутаміновані форми, що можуть знову бути перетвореними на метотрексат за допомогою ферментів гідролаз. Ці поліглутамати діють як інгібітори дигідрофолатредуктази і тимідилатсинтетази. Незначні кількості поліглутаматів метотрексату можуть залишатися у тканинах протягом довших періодів часу. Утримання і тривалий ефект даних активних метаболітів розрізняються у різних клітин, тканин і пухлин. При звичайній дозі незначна кількість може метаболізуватись у печінці у 7-гідроксіметотрексат. Накопичення цього неактивного метаболіту може стати важливим при лікуванні високими дозами. Водна розчинність 7-гидроксіметотрексату від 3 до 5 разів нижча, ніж оригінальної молекули. Період напіввиведення метотрексату становить приблизно 3-10 годин у хворих, які лікувалися з приводу псоріазу і при терапії низькими дозами новоутворень (менше 30 мг/м²). У пацієнтів, які отримують метотрексат у високих дозах, період напіввиведення становить 8-15 годин.

Екскреція.

Елімінація відбувається перш за все шляхом екскреції нирками і залежить від дози і шляху застосування. При внутрішньовенному застосуванні 44-100 % застосованої дози виділяється у незміненому вигляді із сечею у межах 24 годин. 10 % або менше застосованої дози виділяється з жовчю. Підтверджена кишково-печінкова рециркуляція метотрексату. Ниркова екскреція відбувається шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої екскреції. Нелінійна елімінація завдяки поглинанню при ренальній канальцевій реабсорбції| спостерігалась у хворих на псоріаз у дозах 7,5-30 мг. Знижена функція нирок, як і супутній прийом лікарських засобів, що також підлягають канальцевій секреції (таких як слабкі органічні кислоти), можуть значно збільшити концентрацію метотрексату у сироватці крові. Відзначається кореляція між кліренсом метотрексату та ендогенним кліренсом креатиніну. Кліренс метотрексату сильно змінюється і, як правило, зменьшується при високих дозах. Було показано, що затримання кліренсу є одним із найголовніших чинників, відповідальних за токсичність метотрексату. Токсичність метотрексату у нормальній тканині швидше залежна від тривалості експозиції, ніж від отриманої пікової концентрації. Якщо у пацієнта відзначається затримана елімінація внаслідок порушеної функції нирок, випоту у трансцелюлярну рідину або завдяки іншій причині, сироваткова концентрація метотрексату може залишатися високою протягом довших періодів часу.

Ризик токсичності при застосуванні високих доз або при затримці елімінації зменшується при застосуванні кальцію фолінату протягом останньої фази елімінації метотрексату з плазми крові. Що стосується розчинності метотрексату у нирках: при лікуванні високими дозами ризик преципітації є вищим при рН < 7. Тому при застосуванні високих доз метотрексату гіпергідратація таолужнення сечі рекомендується для запобігання нефротоксичності. Фармакокінетичний контроль концентрації метотрексату у сироватці крові може бути корисним для спостереження за хворими зі збільшеним ризиком токсичності метотрексату і може коригуватися за допомогою прийому кальцію фолінату.

Клінічні характеристики.

Показання

Трофобластичні пухлини (хоріокарцинома, хоріоаденома, міхурний занос), гостра лімфобластна лейкемія, нейролейкоз, остеосаркома, неходжкінська лімфома, лімфома Беркітта, запущений рак голови та шиї, рак молочної залози, запущені стадії грибоподібного мікозу, тяжкі форми псоріазу, тяжкі випадки ревматоїдного артриту.

Протипоказання

Підвищена чутливість до компонентів препарату, період вагітності або годування груддю, незадовільний стан харчування, тяжкі розлади печінки або нирок, гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, алкогольна залежність, легенева токсичність, спричинена дією метотрексату. Гострі активні або хронічні форми інфекцій, таких як туберкульоз і ВІЛ, виразки слизової оболонки ротової порожнини і відомі гострі шлунково-кишкові виразкові захворювання; супутня вакцинація живою вакциною; синдром імунодефіциту.

Особливі заходи безпеки

При приготуванні метотрексату для ін’єкцій слід використовувати захисні рукавиці, маску та захисні окуляри. Приготування метотрексату, як і приготування будь-якого цитостатичного медичного препарату, має відбуватись у приміщенні з вертикальною вентиляцією. Розлитий препарат необхідно змити достатньою кількістю води. Під час введення препарату слід надягати захисні рукавиці. При утилізації слід мати на увазі цитотоксичний характер продукту.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій

 Алкоголь, гепатотоксичні лікарські засоби, гематотоксичні лікарські засоби

Імовірність прояву метотрексатом гепатотоксичної дії збільшується при регулярному вживанні алкоголю та у випадку одночасного застосування інших гепатотоксичних лікарських засобів. Пацієнти, які приймають інші супутні гепатотоксичні лікарські засоби (наприклад, лефлюномід), повинні бути під ретельним наглядом. Те саме стосується і одночасного застосування гематотоксичних лікарських засобів (наприклад, лефлюноміду). Частота виникнення панцитопенії і гепатотоксичності збільшується у тому випадку, коли лефлюномід комбінується з метотрексатом.

Комбіноване лікування метотрексатом і ретиноїдами, наприклад, ацитретином або етретинатом, збільшує ризик розвитку гепатотоксичності.

Оральні антибіотики

Антибіотики, такі як тетрациклін, хлорамфенікол, і широкий спектр антибіотиків, що не всмоктуються у шлунково-кишковому тракті, можуть впливати на ентерогепатичну циркуляцію шляхом пригнічення кишкової флори або супресії бактеріального метаболізму.

Антибіотики

Антибіотики, такі як пеніцилін, глікопептиди, сульфонаміди, ципрофлоксацин і цефалотин, можуть в окремих випадках сповільнювати виведення метотрексату через нирки, таким чином може відбуватися збільшення концентрації метотрексату у сироватці крові та посилення токсичної дії препарату.

Лікарські засоби з високим рівнем зв’язування з білками плазми крові

Метотрексат зв’язується з білками плазми і може витіснятися іншими лікарськими засобами, що зв’язуються з білками, наприклад, саліцилатами, гіпоглікемічними засобами, сечогінними засобами, сульфонамідами, дифенілгідантоїнами, тетрациклінами, хлорамфеніколом і пара-амінобензойною кислотою, а також кислотними протизапальними засобами, що при сумісному застосуванні можуть призводити до розвитку підвищеної токсичності.

Пробенецид, слабкі органічні кислоти, піразол і нестероїдні протизапальні засоби

Пробеницид, слабкі органічні кислоти, такі як петльові діуретики і піразоли (фенілбутазон), можуть сповільнювати виведення метотрексату, таким чином може підвищуватися його концентрації у сироватці крові, що призводить до підвищення гематологічної токсичності. Також існує можливість підвищення токсичності при комбінуванні малих доз метотрексату з нестероїдними протизапальними лікарськими засобами або саліциловою кислотою.

Лікарські засоби, що провокують побічні впливи на кістковий мозок

У випадку лікування за допомогою лікарського засобу, що може мати побічну дію на кістковий мозок (наприклад сульфонаміди, триметроприм-сульфаметоксазол, хлорамфенікол, піриметамін), необхідно звернути увагу на можливість порушень при утворенні кров’яних тілець.

Лікарські засоби, що спричиняють дефіцит фолатів

Супутнє застосування лікарських засобів, що провокують недостатність фолатів (наприклад сульфонаміди, триметроприм-сульфаметоксазол), може призводити до збільшення токсичності метотрексату. Рекомендуються часткові запобіжні заходи при недостатності фолієвої кислоти.

Продукти, що містять фолієву або фолінову кислоту

Вітамінні препарати або інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть зменшувати ефективність метотрексату.

Інші протиревматичні препарати

При комбінованому застосуванні з іншими протиревматичними препаратами (наприклад солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином) токсична дія метотрексату зазвичай не посилюється.

Сульфасалазин

Незважаючи на те, що комбінація метотрексату із сульфасалазином може призвести до збільшення дії метотрексату і у результаті – небажаних ефектів через пригнічення синтезу фолієвої кислоти за рахунок сульфасалазину, такий побічний ефект спостерігався тільки в окремих випадках у кількох дослідженнях.

Меркаптопурин

Метотрексат підвищує рівні меркаптопурину у плазмі крові. Таким чином, може виникнути потреба у корекції дози при комбінації метотрексату з меркаптопурином.

Інгібітори протонної помпи.

Супутнє застосування інгібіторів протонної помпи, таких як омепразол або пантопразол, може спричинити такі взаємодії: супутнє застосування метотрексату та омепразолу призводить до затримки ниркового виведення метотрексату. При комбінуванні з пантопразолом в одному випадку спостерігалася затримка виведення 7-гідроксиметротрексату, що супроводжувалась міальгією та тремором.

Напої, що містять кофеїн або теофілін

Необхідно уникати збільшеного вживання напоїв, що містять кофеїн або теофілін (кава, безалкогольні напої з кофеїном, чорний чай) під час терапії метотрексатом.

Особливості застосування

Лікування метотрексатом має здійснюватися під наглядом кваліфікованих лікарів-онкологів, дерматологів або ревматологів, які мають досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів.

Пацієнта слід чітко поінформувати, що препарат слід вводити 1 раз на тиждень, а не кожен день. Також прийом доз, що перевищують 20 мг/тиждень, може супроводжуватися значним збільшенням токсичності, особливо пригніченням функцій кісткового мозку.

При наявності плеврального ексудату або асциту необхідно провести дренування до початку лікування метотрексатом. Якщо це неможливо, терапію метотрексатом не призначати.

При появі симптомів токсичної дії на травний тракт (зазвичай спочатку розвивається стоматит) лікування метотрексатом має бути призупинено, оскільки у разі продовження терапії можливий розвиток геморагічного ентериту та перфорація кишечнику, що становлять загрозу для життя пацієнта.

Під час терапії метотрексатом необхідний пильний нагляд за пацієнтами з метою своєчасного виявлення ознак можливої токсичної дії та побічних ефектів. Враховуючи ризик тяжких або навіть летальних токсичних реакцій, пацієнтів потрібно детально проінформувати щодо можливих ускладнень та рекомендованих застережних заходів.

Дерматит, спровокований опромінюванням, і сонячний опік можуть поновитися у ході лікування метотрексатом (анамнестична реакція). У ході УФ-опромінення з одночасним введенням метотрексату можуть загостритися прояви псоріазу.

При лікуванні псоріазу застосування метотрексату необхідно обмежувати, вводячи його при тяжкій формі псоріазу, коли інші форми лікування неефективні, але тільки тоді, коли діагноз встановлений за допомогою біопсії та/або після консультації дерматолога.

Рекомендований медичний нагляд і заходи безпеки

Перед початком лікування метотрексатом або при продовженні терапії після перерви необхідно проводити аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, рівнів печінкових ферментів, білірубіну, альбуміну сироватки крові і показників функції нирок, а також рентгенографічне обстеження органів грудної клітини. При наявності клінічних показань призначають дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту.

У період лікування метотрексатом (щомісяця у перші 6 місяців і не рідше, ніж кожні 3 місяці у подальшому, при підвищенні доз доцільно збільшувати частоту обстежень) проводити наступні дослідження:

1. Обстеження ротової порожнини і горла для виявлення змін слизових оболонок.

2. Аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів. Навіть при застосуванні у звичайних терапевтичних дозах метотрексат може раптово спричиняти пригнічення системи кровотворення. У разі значного зниження кількості лейкоцитів або тромбоцитів лікування метотрексатом слід негайно припинити і призначити симптоматичну підтримуючу терапію. Пацієнтів необхідно проінструктувати щодо необхідності негайно повідомляти лікарю про будь-які ознаки і симптоми, що свідчать про розвиток інфекції. При супутній терапії гематотоксичними препаратами (наприклад, лефлуномідом) необхідно ретельно стежити за кількістю лейкоцитів і тромбоцитів у крові.

3. Функціональні печінкові проби. Особливу увагу необхідно приділяти виявленню ознак ушкодження печінки. Лікування метотрексатом не слід розпочинати або необхідно призупиняти у разі будь-яких відхилень результатів функціональних печінкових тестів або біопсії печінки. Зазвичай показники нормалізуються протягом 2х тижнів, після чого лікування за рішенням лікаря може бути продовжено. При застосуванні метотрексату за ревматологічними показаннями немає підстав для проведення біопсії печінки з метою моніторингу гепатотоксичної дії препарату. При лікуванні хворих на псоріаз необхідно оцінювати доцільність проведення біопсії печінки до або у процесі лікування метотрексатом, зважаючи на сучасні наукові рекомендації. При такій оцінці необхідно диференціювати пацієнтів без факторів ризику і пацієнтів групи ризику (наприклад, які раніше зловживали алкоголем, зі стійко підвищеним рівнем активності печінкових ферментів, захворюваннями печінки у анамнезі, спадковими захворюваннями печінки у сімейному анамнезі, хворих на цукровий діабет, пацієнтів із надмірною вагою, а також тих, які раніше приймали гепатотоксичні препарати або контактували з гепатотоксичними хімічними речовинами). Повідомлялося про транзиторне підвищення рівнів трансаміназ (до 2-3 разів понад верхню межу норми) у 13-20 % пацієнтів. У разі стійкого підвищення активності печінкових ферментів необхідно знижувати дози або припиняти лікування метотрексатом. Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, у період лікування препаратом не слід без явної необхідності призначати інші гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати або значно обмежити споживання алкоголю. Особливо ретельно потрібно контролювати рівні печінкових ферментів у пацієнтів, які одержують супутню терапію іншими гепатотоксичними і гематотоксичними препаратами (зокрема лефлуномідом).

4. Функціональні ниркові проби і дослідження сечі. Оскільки метотрексат виводиться переважно з сечею, у пацієнтів із порушеннями функції нирок може спостерігатися підвищення концентрації метотрексату в крові, наслідком чого можуть бути тяжкі побічні реакції. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад, літнього віку). Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують екскрецію метотрексату, чинять несприятливу дію на нирки (зокрема нестероїдні протизапальні препарати) або на систему кровотворення. Дегідратація також може потенціювати токсичну дію метотрексату.

5. Дослідження дихальної системи. Необхідно уважно стежити за симптомами можливого розвитку порушень функції легень і при необхідності призначати дослідження функції легень. Легеневі захворювання вимагають швидкої діагностики і відміни метотрексату. Поява у період лікування метотрексатом відповідної симптоматики (особливо сухого непродуктивного кашлю) або розвиток неспецифічного пневмоніту можуть свідчити про потенційну небезпеку ураження легень. У таких випадках метотрексат слід відмінити і ретельно обстежити хворого. Хоча клінічна картина може варіювати, у пацієнта із легеневим захворюванням, спричиненим застосуванням метотрексату, зазвичай спостерігається підвищення температури тіла, кашель із ядухою, гіпоксемія, а також легеневі інфільтрати на рентгенівських знімках. При диференціальній діагностиці необхідно виключати інфекційні захворювання. Ураження легень може розвиватися при лікуванні метотрексатом у будь-яких дозах.

Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологічних тестів. Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів із неактивними хронічними інфекціями (такими як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через їхню можливу активацію. У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

Рекомендується переривати лікування метотрексатом за 1 тиждень до хірургічних втручань і продовжувати терапію через 1 або 2 тижні після операції.

При підвищенні температури тіла (> 38 °C) елімінація метотрексату значно уповільнюється.

Метотрексат може підвищувати ризик розвитку новоутворень (переважно лімфом). Злоякісні лімфоми можуть розвиватися і у пацієнтів, які одержують метотрексат у низьких дозах. У таких випадках препарат слід відмінити. Якщо спонтанної регресії лімфоми не спостерігається, слід призначати терапію цитотоксичними препаратами.

До початку лікування метотрексатом необхідно виключити вагітність. Метотрексат чинить ембріотоксичну і тератогенну дію, а також може спричинити аборт. У період лікування метотрексатом порушується сперматогенез і овогенез, що може призвести до порушення фертильності. Ці ефекти є оборотними після припинення терапії препаратом. Жінкам і чоловікам репродуктивного віку слід користуватись ефективними контрацептивними засобами у період лікування а також протягом 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом. Лікар має інформувати пацієнтів репродуктивного віку та їхніх партнерів про можливий несприятливий вплив метотрексату на плід.

При введенні високих доз метотрексату необхідний ретельний контроль за хворим для раннього виявлення перших ознак токсичних реакцій.

Під час терапії метотрексатом у підвищених і високих дозах необхідно стежити за рН сечі: у день введення та у наступні 2-3 доби реакція сечі повинна бути лужною. Це досягається внутрішньовенним краплинним уведенням суміші, що складається з 40 мл 4,2 % розчину гідрокарбонату натрію і 400-800 мл ізотонічного розчину натрію хлориду напередодні, у день лікування та у наступні 2-3 доби.

Лікування метотрексатом у підвищених і високих дозах необхідно поєднувати з посиленою гідратацією до 2 л рідини на добу.

Уведення метотрексату дозою 2 г/м² і вище здійснюють під контролем його концентрації у сироватці крові. Нормальним вважається зниження вмісту метотрексату у сироватці крові через 22 години після введення у 2 рази порівняно з початковим рівнем. Підвищення рівня креатиніну на 50 % від вмісту і/або підвищення рівня білірубіну вимагають інтенсивної дезінтоксикаційної терапії.

Для виявлення токсичної дії у процесі лікування метотрексатом необхідно проводити аналіз крові

1 раз на тиждень для визначення кількості лейкоцитів і тромбоцитів та біохімічних показників функцій нирок та печінки.

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) в одній дозі.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Експериментально доведено тератогенну дію метотрексату, тому його не слід застосовувати у період вагітності.

Чоловікам і жінкам репродуктивного віку під час лікування метотрексатом і як мінімум протягом

6 місяців після лікування варто застосовувати надійні методи контрацепції.

До початку лікування жінкам репродуктивного віку слід виключити імовірність вагітності, вживши відповідних заходів, наприклад провівши тест на вагітність.

Оскільки метотрексат може бути генотоксичним, усім жінкам, які бажають мати дитину, якщо це можливо, до початку терапії слід проконсультуватися у генетичному центрі щодо ризику дії на репродуктивну функцію, а чоловікам необхідно проконсультуватися щодо можливості консервації сперми до початку лікування.

Якщо пацієнтка або партнерша чоловіка, який лікується метотрексатом, все ж таки завагітніє, необхідно проконсультуватися з фахівцями стосовно ризику несприятливого впливу метотрексату на плід.

Метотрексат проникає у грудне молоко у таких концентраціях, що становлять ризик для дитини, тому годування груддю слід перервати до початку і під час лікування.

Таким чином, метотрексат протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

З огляду на те, що метотрексат може спричинити запаморочення, розлади зору, парез та геміпарез, слід утриматися від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дози і тривалість лікування встановлювати індивідуально, залежно від схеми хіміотерапії, показань, переносимості препарату. Лікування повинен проводити лікар, який має досвід застосування метотрексату. Розчин для ін’єкцій не містить будь-яких антимікробних консервантів і тому не може бути використаний з того самого флакона для застосування наступних доз.

Трофобластичні пухлини. Для пацієнтів, у яких немає метастазів або трофобластичні пухлини з метастазами не становлять ризику, щоденна доза препарату становить 15-30 мг внутрішньом’язово протягом 5 днів. Такі курси у разі необхідності повторювати 3-5 разів із перервою в 1 і більше тижнів.

Для пацієнтів з високим ризиком розвитку трофобластичних пухлин часто призначати комбіновану терапію, що включає 300 мг/м² метотрексату, а потім − фолієву кислоту.

Ефективність терапії оцінюється за показниками концентрації хоріонічного гонадотропіну у сироватці крові.

Гостра лімфобластна лейкемія. Метотрексат застосовувати у складі комплексної терапії при гострій лімфобластній лейкемії у дозуванні 15-30 мг/м² внутрішньом’язово або внутрішньовенно раз на тиждень. Гостру лімфобластну лейкемію у дітей лікувати шляхом проведення протокольної хіміотерапії. Лікувальний протокол складається з протоколів індукції, консолідації та реіндукції та регулюється відповідним наказом регуляторного органу країни.

Нейролейкоз. Препарат вводити інтратекально, з інтервалом не менше 1 тижня. Максимальна концентрація при інтратекальному введенні становить 1 мг/мл. Можна розводити розчином 0,9 % натрію хлориду. Дозування препарату при інтратекальному введенні залежить від віку пацієнта: віком до 1 року – 6 мг, 1 рік – 8 мг, 2 роки – 10 мг, від 3 років – 12 мг.

Для дорослих доза препарату не повинна перевищувати 15 мг. Лікування продовжувати до нормалізації цитології спинномозкової рідини, після чого рекомендується додаткове введення ще 1 дози, а потім переходити на профілактичні дози, які за величиною збігаються з лікувальними, а за інтервалами – суворо індивідуальні.

Остеосаркома. При лікуванні остеосаркоми препарат застосовувати у високих дозах (8-12 г/м²) у комбінації з іншими цитостатичними препаратами з наступною терапією із застосуванням фолієвої кислоти (див. «Високі дози метотрексату»).

Лімфоми (у т.ч. лімфома Беркітта). На І-ІІ стадії захворювання метотрексат у деяких випадках забезпечує тривалу ремісію навіть при застосуванні внутрішньо. На ІІІ стадії метотрексат застосовувати у комбінації з іншими протипухлинними препаратами. Лікування всіх стадій вимагає кількох курсів терапії з перервою на 7-10 днів. Доза метотрексату у складі комплексної терапії становить 0,625-2,5 мг/кг на день. Дітям з неходжкінською лімфомою препарат застосовувати за схемою лікування гострої лімфобластної лейкемії.

Рак голови та шиї. При монотерапії вводити 40 мг/м² 1 раз на тиждень до настання терапевтичного ефекту. Фолієва кислота при цьому не застосовується.

Рак молочної залози. Метотрексат вводити внутрішньовенно у дозі 10-60 мг/м², при поширених формах раку, як правило, у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами. Такі самі режими застосовувати для ад’ювантної терапії після мастектомії та/або промененевої терапії.

Грибоподібний мікоз. Метотрексат призначати внутрішньом’язово у дозуванні 50 мг 1 раз на тиждень або 25 мг 2 рази на тиждень.

У половині випадків терапія із застосуванням метотрексату призводила до клінічної ремісії. Зниження дози або відміна введення препарату визначається реакцією хворого і гематологічними показниками.

Псоріаз. Лікування псоріазу у жінок слід розпочинати одразу ж після закінчення менструального циклу. За тиждень до початку терапії із застосуванням метотрексату слід ввести пробну дозу 5-10 мг препарату парентерально для визначення ідіосинкратичних реакцій у пацієнтки.

Для дорослих схема дозування така: 10-25 мг внутрішньом’язово або внутрішньовенно на тиждень. Дозу підвищувати поступово, при досягненні оптимального клінічного ефекту розпочинати зниження дози до найнижчої ефективної. Оптимальний результат у більшості пацієнтів настає через 2-3 місяці, а покращання − через 4 тижні лікування. Припинення застосування препарату призводить до рецидиву симптомів упродовж періоду від 2 тижнів до 6 місяців.

Ревматоїдний артрит. При застосуванні метотрексату внутрішньовенно або внутрішньом’язово початкова доза для дорослих пацієнтів становить 10 мг на тиждень. У разі необхідності це дозування метотрексату може поступово збільшуватися на 2,5 мг кожного тижня до досягнення максимальної дози 25 мг. При наступному збільшенні дози слід дотримуватися одного режиму інтервалів – приблизно 6 тижнів. За тиждень до початку терапії метотрексатом необхідно призначити пробну дозу препарату 5-10 мг парентерально для визначення ідіосинкразії у пацієнтів.

У більшості пацієнтів покращання спостерігається через 4-6 тижнів. Через 6 місяців досягається клінічний результат терапії, після якого іноді необхідно коригувати дозування для підтримки оптимального клінічного результату.

Після припинення терапії може настати рецидив ревматоїдного артриту.

Високі дози метотрексату. Принаймні за 24 години до введення метотрексату необхідно призначити натрію гідрокарбонат перорально: 1 г кожні 4-6 годин. Введення продовжувати також протягом

24 годин після введення останньої дози фолієвої кислоти. До початку терапії метотрексатом рівень рН у сечі має бути вищим 7,5, кліренс креатиніну має перевищувати 60 мл/хв, та вміст креатиніну у сироватці крові має бути меншим 120 μмоль/л. Діурез має перевищувати 2000 мл/м²/добу.

Дозування метотрексату варіюється від 200 мг/м² до 12000 мг/м². Таке дозування може бути призначене внутрішньовенно у концентрації від 2,5 до 25 мг/мл, у 0,9 % розчині натрію хлориду від 100 мл до 1 л відповідно. Тривалість інфузії − від 30 хвилин до 6 годин відповідно. Упродовж

24 годин після проведення такої терапії слід розпочати терапію із застосуванням фолієвої кислоти для захисту нормальних клітин від токсичного впливу метотрексату.

Дозування фолієвої кислоти залежить від дозування метотрексату. Стандартна терапія включає 15 мг фолієвої кислоти внутрішньовенно кожні 3 години упродовж перших 24 годин, а потім − 15 мг фолієвої кислоти перорально кожні 6 годин упродовж наступних 24 годин. Якщо концентрація метотрексату у плазмі крові − менше 10⁷ моль/л, терапію фолієвою кислотою можна припиняти. У разі високого вмісту креатиніну в сироватці крові чи у разі низького кліренсу креатиніну слід збільшити дозування фолієвої кислоти. Альтернативна схема відновлювальної терапії включає призначення фолієвої кислоти у дозуванні 5 % від загальної дози метотрексату, призначеної пацієнтові (максимальна доза фолієвої кислоти становить 500 мг) у 200 мл 0,9 % розчину натрію хлориду протягом 2 годин, терапія фолієвою кислотою повинна розпочатися через 24 години після початку введення метотрексату. Після цього призначати 15 мг фолієвої кислоти перорально кожні

6 годин протягом 3 днів.

Зміна дозування.

Якщо кількість лейкоцитів чи тромбоцитів знижується у перший день терапії, дозування метотрексату, при стандартній терапії з дозуванням 40 мг/м², потрібно змінити відповідно до нижченаведеної схеми з розрахунку на найнижчий показник.

Якщо кількість лейкоцитів становить 2500-3500 на мм³ та/або кількість тромбоцитів становить 75000-125000 на 1 мм³, слід припинити лікування на тиждень. Якщо показники крові нормалізуються, лікування можна продовжити. Якщо показники крові не нормалізуються, слід зменшити дозування препарату.

Метотрексат не слід призначати пацієнтам, у яких кліренс креатиніну − менше 60 мл/хв. У випадку токсичного впливу на печінку лікування слід припинити.

Діти.

Препарат застосовувати дітям, хворим на гостру лімфобластну лейкемію, нейролейкоз та неходжкінські лімфоми тільки у складі комбінованої терапії. Рекомендується періодично виконувати специфічні когнітивні тести, щоб виявити когнітивні розлади на ранній стадії. Дуже обережно необхідно застосовувати немовлятам, оскільки у них знижені функції печінки та нирок.

Передозування

Симптоми передозування проявляються у посиленні одного або більше побічних явищ. З продовженням лікування токсичні ефекти стають більш вираженими. У випадку передозування слід якомога швидше ввести фолієву кислоту, принаймні 15 мг кожні 3 години, внутрішньовенно. Дозування фолієвої кислоти та періодичність введення залежать від кількості введеного метотрексату та концентрації метотрексату у плазмі крові. Інтратекальне передозування лікується негайною люмбальною пункцією з наступною вертикулолюмбарною перфузією та систематичною терапією із застосуванням фолієвої кислоти. У разі необхідності можна провести загальні підтримуючі заходи та провести переливання крові.

Побічні реакції

Найбільш значущі побічні реакції являють собою пригнічення системи кровотворення і розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

З боку травного тракту: стоматит, розлади травлення, нудота, втрата апетиту, виразки у ротовій порожнині, діарея, фарингіт, ентерит, блювання, виразки у шлунково-кишковому тракті, мальабсорбція, можливе блювання кров’ю, гематорея, токсичний мегаколон.

З боку шкіри та підшкірних тканин: екзантема, еритема, свербіж, світлочутливість, алопеція, збільшення ревматичних вузлів, оперізувальний лишай, васкуліт, герпетиформні висипання на шкірі, кропив’янка, підвищена пігментація шкіри, акне, мультиформна еритема, екхімози, сидром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), некроз шкіри, ексфоліативний дерматит, збільшення пігментаційних нігтів, гостра пароніхія, фурункульоз, телеангіоектазії.

Місцеві реакції: алергічні реакції, анафілактичний шок, алергічний васкуліт, опортуністичні інфекції, цитомегаловірусна інфекція, гарячка, кон’юнктивіт, інфекція, сепсис, криптококкоз, нокардіоз, гістоплазмоз, порушення загоєння дрібних поранень, гіпогаммаглобулінемія, місцеві пошкодження (утворення стерильного абсцесу, ліподистрофія) у місці введення після внутрішньом’язової або підшкірної ін’єкції.

Метаболічні порушення: розвиток цукрового діабету.

З боку нервової системи: головний біль, втомлюваність, сонливість, запаморочення, дезорієнтація, депресія, біль, ослаблення м’язів або оніміння кінцівок, зміна відчуття смаку (присмак металу), судоми, псевдоменінгіт, параліч.

З боку органів зору: порушення зору, ретинопатія.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення трансаміназ (АЛТ, лужної фосфатази), цироз печінки, атрофія печінки, фіброз і жирове переродження печінки, зменшення рівня альбумінів сироватки крові, гострий гепатит, печінкова недостатність.

З боку серцево-судинної системи: перикардит, перикардіальна тампонада, артеріальна гіпотензія, тромбоемболія (включаючи артеріальний тромбоз, церебральний тромбоз, тромбоз глибоких вен, вен сітківки, тромбофлебіт та легеневу емболію).

З боку дихальної системи, органів грудної клітини та середостіння: інтерстиціальний альвеоліт/пневмоніт, часто у поєднанні з еозинофілією. Симптоми, що вказують на можливе серйозне ушкодження легень (інтерстиціальна пневмонія): сухий кашель без відхаркування, задишка і гарячка, фіброз легень, пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii, задишка, бронхіальна астма, плевральний випіт.

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, панцитопенія, лімфопроліферативні захворювання, агранулоцитоз, тяжка форма пригнічення функції кісткового мозку.

З боку сечовивідної системи: запалення та утворення виразок сечового міхура, порушення функції нирок, порушення сечовипускання, ниркова недостатність, олігурія, анурія, порушення електролітного балансу.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: запалення та утворення виразок піхви, втрата лібідо, імпотенція, олігоспермія, порушення сперматогенезу, безпліддя, порушення менструального циклу, виділення з піхви, гінекомастія, аменорея, мимовільний аборт, внутрішньоутробна загибель плода, вроджені вади розвитку.

З боку м’язово-скелетної системи та м’яких тканин: артралгія, міалгія, остеопороз.

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (у тому числі кісти та поліпи): повідомлялося про окремі випадки розвитку лімфоми, що регресували у більшості випадків при припиненні лікування метотрексатом. Пізніше не було встановлено, що терапія метотрексатом збільшує частоту виникнення лімфом.

Розвиток і ступінь вираженості побічних ефектів залежать від дози і частоти введення метотрексату. Однак оскільки тяжкі побічні ефекти можуть розвиватися навіть при застосуванні низьких доз, за станом пацієнтів, які приймають препарат, потрібен регулярний медичний контроль.

При внутрішньом’язовому введенні метотрексату зазвичай можуть спостерігатися побічні ефекти (відчуття печіння, утворення стерильного абсцесу, руйнування жирової тканини) у місці ін’єкції. Підшкірне введення метотрексату переноситься добре. Спостерігалися тільки незначні місцеві шкірні реакції, які зникали у процесі лікування.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Метотрексат несумісний із сильними оксидантами і кислотами. При змішуванні з хлорпромазину гідрохлоридом, дроперидолом, ідарубіцином, метоклопраміду гідрохлоридом, розчином гепарину, преднізолон натрій фосфатом і прометазину гідрохлоридом можливе утворення осаду або помутніння розчину.

Упаковка

По 2 мл або 5 мл розчину у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Венус Ремедіс Лімітед/Venus Remedies Limited.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India / Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕРІР Фейз-І (Екстн.), Батолі Калан, Бадді, округ Солан, Хімачал Прадеш 173205, Індія.