Вирамун суспензия д/внут прим 50 мг/5 мл по 20 мл во флак с шпр:

Склад

діюча речовина: невірапін;

1 мл суспензії містить невірапіну напівгідрату 10,35 мг еквівалентно невірапіну 10 мг;

допоміжні речовини: карбомер, метилпарабен (Е 218), пропілпарабен (Е 216), сорбіту розчин (Е 420), цукроза, полісорбат 80, натрію гідроксид, вода очищена.

Лікарська форма

Суспензія для внутрішнього застосування.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби прямої дії. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Невірапін. Код АТС J05A G01.

Показання

ВІРАМУН призначають для застосування у комбінації з іншими протиретровірусними засобами для лікування ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів.

У більшості випадків ВІРАМУН застосовують у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ). Вибір подальшої терапії після застосування ВІРАМУНУ має базуватися на клінічному досвіді та результатах оцінки резистентності.

Протипоказання

ВІРАМУН протипоказаний пацієнтам із клінічно достовірною гіперчутливістю до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, яким раніше довелося припинити прийом цих лікарських засобів через тяжку форму висипань, а також через висипання, що супроводжувалися симптомами, що свідчать про генералізацію процесу або гіперчутливість через клінічні прояви гепатиту, що спричинив невірапін.

ВІРАМУН не слід призначати пацієнтам із тяжкою дисфункцією печінки (за класифікацією Чайлда-П’ю клас C) або тим, хто пройшов попереднє лікування з метою стабілізації рівня АСТ або АЛТ, більшого у 5 разів від верхньої межі норми (далі – ВМН), до стабілізації базового рівня АСТ/АЛТ < 5 верхньої межі норми.

ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, у яких раніше рівні АСТ або АЛТ перевищували верхню межу норми у 5 разів під час терапії невірапіном, а також тим, у кого раніше через повторне призначення невірапіну виникли відхилення у функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

У випадку рідкісних спадкових станів, через які можлива непереносимість допоміжної речовини препарату (див. розділ «Особливості застосування»), препарат протипоказаний.

Рослинні препарати, що містять звіробій (Нуpericum perforatum), не слід застосовувати під час прийому ВІРАМУНУ через ризик зниження концентрації у плазмі крові та зменшення клінічних ефектів невірапіну (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спосіб застосування та дози

Лікування ВІРАМУНОМ мають проводити лікарі з досвідом лікування ВІЛ-інфекції.

Пацієнти віком старше 16 років. Рекомендована доза ВІРАМУНУ становить 20 мл (200 мг) суспензії для перорального застосування 1 раз на добу протягом перших 14 днів (цей початковий період необхідний для зменшення частоти висипань), а потім – по 20 мл (200 мг) суспензії для перорального застосування 2 рази на добу у комбінації мінімум з двома додатковими протиретровірусними лікарськими засобами.

ВІРАМУН також випускається у вигляді таблеток по 200 мг для пацієнтів віком від 16 років і старше, зокрема, для пацієнтів з масою тіла 50 кг і більше або з площею поверхні тіла більше 1,25 м².

ВІРАМУН можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

У разі пропуску дози пацієнтові не слід подвоювати наступну дозу, але прийняти наступну дозу необхідно якнайшвидше.

Корекція дози

Пацієнтам, у яких протягом 14-денного початкового періоду прийому добової дози

200 мг (для дітей – 4 мг/кг на добу або 150 мг/м² на добу) виникли висипання, не можна підвищувати дозу ВІРАМУНУ, доки не зникнуть висипання. У разі ізольованих висипань слід здійснювати ретельне спостереження. Тривалість застосування препарату у добовій дозі 200 мг не має перевищувати 28 днів, після чого слід розпочати інше лікування через можливий ризик недостатньої дії на вірус та розвитку резистентності.

Пацієнти, які призупинили застосування ВІРАМУНУ на період більше 7 днів, мають знову розпочинати лікування за рекомендованою схемою дозування, розпочинаючи з двотижневого підготовчого періоду.

Ознаки токсичності, що вимагають призупинити лікування ВІРАМУНОМ, наводяться у розділі «Особливості застосування».

Особливі групи пацієнтів

Порушення функцій нирок

Для пацієнтів з дисфункцією нирок, при якій потрібно проводити діаліз, рекомендується застосовувати додаткову дозу ВІРАМУНУ 200 мг після кожного сеансу діалізу. Для пацієнтів з кліренсом креатиніну ³ 20 мл/хв не слід проводити корекцію дози.

Порушення функцій печінки

Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (шкала Чайлда-П’ю) не слід застосовувати ВІРАМУН. Пацієнти з незначною або помірною дисфункцією печінки не потребують корекції дози.

Пацієнти літнього віку

Дію ВІРАМУНУ не вивчали у пацієнтів віком старше 65 років.

Застосування у педіатрії

Для будь-якого пацієнта загальна добова доза не має перевищувати 400 мг. ВІРАМУН можна призначати дітям залежно від площі поверхні тіла (ППТ) або маси тіла, як вказано нижче:

залежно від ППТ, розрахованої за формулою Мостеллера, рекомендована доза для дітей будь-якого віку становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 2-х тижнів, а потім – по 150 мг/м² 2 рази на добу.

Розрахунок об’єму суспензії ВІРАМУН для перорального застосування (50 мг/5 мл), необхідного для застосування дитині дози 150 мг/м² на підставі площі поверхні тіла:

Формула Мостеллера: ППТ (м²) =

Рекомендована пероральна доза для дітей віком до 8 років у перерахуванні на масу становить 4 мг/кг 1 раз на добу протягом 2-х тижнів, а потім – по 7 мг/кг 2 рази на добу. Для пацієнтів віком 8 років і старше рекомендована доза становить 4 мг/кг 1 раз на добу протягом 2-х тижнів, а потім – по 4 мг/кг 2 рази на добу.

Розрахунок об’єму суспензії ВІРАМУН для перорального застосування (50 мг/5 мл), необхідного для застосування дітям після двотижневого підготовчого періоду:

В усіх пацієнтів віком до 16 років, які приймають суспензію ВІРАМУН для перорального застосування, необхідно часто визначати масу тіла або ППТ, щоб оцінити потребу у корекції дози.

Запобігання передачі ВІЛ від матері до дитини

Рекомендується такий режим дозування для вагітних жінок та їхніх немовлят:

мати: одноразова доза 200 мг якомога раніше після початку пологів;

немовля: одноразова доза 2 мг/кг перорально протягом 72 годин після народження. Якщо мати прийняла дозу ВІРАМУНУ менш ніж за 2 години до пологів, немовляті слід призначити одноразову дозу ВІРАМУНУ  2 мг/кг одразу після народження і повторну дозу 2 мг/кг протягом 24-72 годин після отримання першої дози.

Спосіб застосування

Важливо, щоб була застосована вся визначена доза суспензії ВІРАМУНУ для перорального застосування. Цьому допомагає використання дозуючого шприца, що додається. Якщо використовується інший пристрій для прийому (наприклад, мірний ковпачок або чайна ложка для більших доз), важливо сполоснути цей пристрій, щоб забезпечити повне видалення залишкової суспензії для перорального застосування.

Використовуючи перехідний пристрій та дозуючий шприц, що додається, слід визначити необхідний об’єм суспензії для застосування. Максимальний об’єм, який можна виміряти за допомогою дозуючого шприца, становить 5 мл, тому при дозах, які відповідають більшому об’єму суспензії, слід повторювати пункти 3-5.

1. Обережно збовтати вміст флакона.

2. Приєднати перехідний пристрій (натиснути на пристрій, а потім його повернути) до відкривання горловини флакона.

3. Вставити шприц у перехідний пристрій.

4. Перевернути флакон.

5. Набрати необхідний об’єм для застосування.

Флакон можна тримати закритим гнучкою прокладкою перехідного пристрою.

Побічні реакції

В усіх клінічних дослідженнях найчастішими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням ВІРАМУНОМ, були висипання, алергічні реакції, гепатит, порушення показників, що характеризують функцію печінки, нудота, блювання, діарея, біль у животі, підвищена втома, пропасниця, головний біль та біль у м’язах.

При проведенні постмаркетингових досліджень було показано, що найсерйознішими побічними реакціями є синдром Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз, тяжкий гепатит/печінкова недостатність і внаслідок лікування висипання з еозинофілією та системними симптомами, що характеризується висипаннями із конституційними симптомами, наприклад, пропасницею, артралгією, болем у м’язах і лімфаденопатією, а також залучення внутрішніх органів, наприклад, гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і порушення функції нирок. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, який вимагає ретельного спостереження.

Нижче наводяться побічні реакції, що можуть бути пов’язані із застосуванням ВІРАМУНУ. Частоту цих реакцій оцінювали на підставі об’єднаних даних, отриманих у клінічних дослідженнях про побічні явища, розцінені як пов’язані з лікуванням ВІРАМУНОМ.

Частоту визначали при застосуванні наступних категорій: дуже часті (³1/10); часті (від 1/100 до <1/10); нечасті (від 1/1000 до <1/100); поодинокі (від 1/10000 до <1/1000); рідкісні (<1/10000).

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

часті: гранулоцитопенія*,

нечасті: анемія.

* У дослідженні 1100.1090, в якому відзначалася більшість пов’язаних із лікуванням побічних явищ (n=28), у пацієнтів у групі застосування плацебо, частіше спостерігалися випадки гранулоцитопенії (3,3 %), ніж у пацієнтів у групі застосування невірапіну

(2,5 %).

Порушення з боку імунної системи

часті: гіперчутливість (включаючи анафілактичну реакцію, ангіоневротичний набряк, кропив’янку),

нечасті:  висипання  з  еозинофілією  і системними  симптомами **, анафілактична

реакція **.

** Ці побічні реакції не спостерігалися серед 1761 пацієнтів, які приймали невірапін у клінічних дослідженнях.

Порушення з боку нервової системи

часті: головний біль.

Порушення з боку травного тракту

часті: нудота, блювання, біль у животі, діарея.

Порушення з боку гепатобіліарної системи

часті: гепатит (включаючи тяжкі та небезпечні для життя прояви гепатотоксичності)

(1,4 %),

нечасті: жовтяниця,

поодинокі: блискавичний гепатит (який може бути летальним).

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

дуже часті: висипання (13,6 %),

нечасті: синром Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз (який може бути летальним) (0,1 %), ангіоневротичний набряк, кропив’янка.

Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

часті: міалгія,

нечасті: артралгія.

Системні порушення

часті: гарячка, підвищена втомлюваність.

Лабораторні дослідження

часті: порушення показників функції печінки (збільшення рівня аланінамінотрансферази, збільшення рівня трансаміназ; збільшення рівня аспартатамінотрансферази, збільшення рівня гамма-глютамілтрансферази, збільшення рівня ферментів печінки; гіпертрансаміназемія).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів комбіноване антиретровірусне лікування супроводжувалося перерозподілом жиру (ліподистрофія) в організмі, включаючи втрату периферичного і лицьового підшкірного жиру, збільшення кількості внутрішньочеревного та вісцелярного жиру, гіпертрофію грудей та накопичення жиру у дорсоцервікальній ділянці («бичачий горб»).

Комбіноване антиретровірусне лікування супроводжувалося метаболічними розладами, наприклад, гіпертригліцеридемією, гіперхолістеринемією, резистентністю до інсуліну, гіперглікемією та гіперлактатемією.

При застосуванні ВІРАМУНУ у комбінації з іншими антиретровірусними засобами також повідомляли про наступні явища: панкреатит, периферична нейропатія та тромбоцитопенія. Ці явища часто виникали при застосуванні інших антиретровірусних засобів, і вони можуть виникати при застосуванні ВІРАМУНУ у комбінації з іншими засобами; проте малоймовірно, що ці явища пов’язані з лікуванням ВІРАМУНОМ. Про розвиток синдрому нирково-печінкової недостатності повідомляли рідко.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку проведення комбінованого антиретровірусного лікування може виникати запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні інфекції.

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів з відомими чинниками ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або при тривалому проведенні комбінованого антиретровірусного лікування. Частота таких випадків залишається невідомою.

Шкіра і підшкірна клітковина

Найчастішими клінічними проявами токсичності ВІРАМУНУ є висипання. У контрольованих дослідженнях висипання, пов’язані із застосуванням ВІРАМУНУ, виникали у 13,6 % пацієнтів, яким проводили комбіноване лікування.

Висипання здебільшого є незначними або помірними, мають вигляд плямисто-папульозних еритематозних елементів, можуть супроводжуватися свербежем і виникають на тулубі, обличчі та кінцівках. Повідомляли про алергічні реакції (включаючи анафілаксію, ангіоневротичний набряк і кропив’янку). Висипання виникають як самостійно, так і як прояв унаслідок лікування – висипання з еозинофілією та системними симптомами, що характеризуються висипаннями з конституційними симптомами, наприклад, гарячкою, артралгією, міалгією та лімфаденопатією, із вісцелярним залученням, наприклад, гепатитом, еозинофілією, гранулоцитопенією та дисфункцією нирок.

У пацієнтів, яким проводили лікування ВІРАМУНОМ, іноді виникали значні, небезпечні для життя шкірні реакції, зокрема синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Відзначалися летальні випадки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу та висипань, спричинених застосуванням препарату, з еозинофілією і системними симптомами. У більшості випадків значні висипання виникли у перші 6 тижнів лікування, у деяких випадках необхідна була госпіталізація, а один пацієнт потребував хірургічного втручання.

Гепатобіліарна система

Найчастішими порушеннями лабораторних аналізів були випадки підвищення показників функції печінки, включаючи АЛТ, АСТ, гамма-глютамілтрансфераза, загальний білірубін і лужна фосфатаза. Найчастіше виникає безсимптомне підвищення рівня гамма-глютамілтрансферази. Були отримані повідомлення про випадки жовтяниці. У пацієнтів, які приймали ВІРАМУН, спостерігалися випадки гепатиту (тяжкі життєво небезпечні ознаки гепатотоксичності, включаючи летальний миттєвий гепатит). Найкращим прогностичним фактором серйозного порушення функції печінки виявилося початкове підвищення показників функції печінки. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, який вимагає ретельного спостереження.

Діти

За результатами клінічного дослідження, в якому брала участь 361 дитина, для більшості яких проводили комбіноване лікування за допомогою зидовудину та/або ddI, найчастішими побічними явищами, пов’язаними з ВІРАМУНОМ, були такі самі явища, які виникали у дорослих пацієнтів. Гранулоцитопенія у дітей спостерігалася частіше. У відкритому клінічному дослідженні (ACTG 180) гранулоцитопенія, розцінена як пов’язана з препаратом, виникла у п’яти з 37 пацієнтів (13,5 %). У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні ACTG 245 частота серйозної гранулоцитопенії, пов’язаної з препаратом, становила 5/305 (1,6 %). Серед цих пацієнтів відзначалися поодинокі випадки синдрому Стівенса-Джонсона або перехід синдрому Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз.

У постмаркетингових спостереженнях анемія частіше виникала у дітей.

Профілактика вертикальної передачі (для пероральної суспензії)

Безпека ВІРАМУНУ при застосуванні як одноразової дози 200 мг ВІЧ-інфікованим вагітним жінкам на початку пологів та одноразової дози 2 мг/кг ВІРАМУНУ суспензії немовлятам у перші 72 години після народження була визначена у понад 950 пар мати-немовля у рандомізованому клінічно-контрольованому дослідженні. Однакові рівні побічних реакцій спостерігалися і в групах ВІРАМУНУ, і в контрольних групах у цих дослідженнях. Ні у матерів, ні у дітей не виникало серйозних випадків висипаннь або печінкових побічних реакцій, які мали б відношення до ВІРАМУНУ.

Передозування

Антидот при передозуванні ВІРАМУНУ невідомий. Повідомлялося про випадки передозування ВІРАМУНУ у межах від 800 до 6000 мг/добу протягом 15 діб прийому. У пацієнтів спостерігалися набряки, вузлова еритема, підвищена втомлюванність, пропасниця, головний біль, безсоння, нудота, інфільтрати у легенях, короткотривале запаморочення, блювання, підвищення рівня трансаміназ і зменшення маси тіла. Після припинення прийому ВІРАМУНУ всі явища зникали.

Діти. Повідомляли про один випадок значного випадкового передозування у новонародженої дитини. Введена доза у 40 разів перевищувала рекомендовану дозу

2 мг/кг на добу. При цьому спостерігалася слабко виражена нейтропенія і гіперлактатемія, які спонтанно зникли у межах одного тижня без будь-яких клінічних ускладнень. Через 1 рік розвиток цієї дитини залишався нормальним.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Значне число даних щодо вагітних жінок (584 експозиції – І триместр та 104 – ІІ/ІІІ триместри, згідно з Реєстром випадків застосування протиретровірусної терапії вагітним станом на 31 липня 2007 р.) не вказує на жодну аномалію чи фето/неонатальну токсичність.

При необхідності можна розглянути питання щодо застосування ВІРАМУНУ у період вагітності.

Адекватних і добре контрольованих досліджень лікування вагітних від ВІЛ-інфекції не проводилося.

У Реєстрі випадків застосування протиретровірусної терапії вагітним, що містить спостереження від січня 1989 р., немає повідомлень про вроджені дефекти, пов’язані із застосуванням ВІРАМУНУ. На цей момент недостатньо популяції, яка застосовувала препарати, відповідно до Реєстру, та була перевірена для того, щоб виявити підвищення ризику появи вроджених порушень. Проте, що стосується ВІРАМУНУ, була перевірена достатня кількість експозицій протягом І триместру, щоб виявити підвищення ризику всіх вроджених дефектів щонайменше у 2 рази. Ці дані мають надати деяку впевненість при проведенні консультацій з пацієнтками.

ВІРАМУН слід застосовувати у період вагітності, якщо користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Відповідно до рекомендацій, ВІЛ-інфікованим матерям не можна годувати груддю дітей, щоб уникнути ризику післяпологової передачі ВІЛ, навіть якщо матері одержують ВІРАМУН.

Діти

Препарат застосовують у педіатрічній практиці.

Особливості застосування

ВІРАМУН слід застосовувати тільки у комбінації мінімум з двома іншими протиретровірусними засобами.

ВІРАМУН не слід застосовувати як єдиний активний протиретровірусний засіб, оскільки було показано, що монотерапія будь-яким протиретровірусним засобом призводить до розвитку резистентності вірусу.

Перші 18 тижнів лікування ВІРАМУНОМ є критичним періодом, який потребує ретельного спостереження за пацієнтами для виявлення можливих тяжких та загрозливих для життя шкірних реакцій (включаючи синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз) або гепатиту/печінкової недостатності. Проте ризик розвитку порушення функції печінки залишається і після цього періоду, тому слід продовжувати проводити часте обстеження. На початку лікування ВІРАМУНОМ  у жінок  та у  пацієнтів з підвищеною кількістю клітин CD4

(> 250/мм³ у дорослих жінок і > 400/мм³ у дорослих чоловіків) спостерігається підвищений ризик розвитку побічних явищ з боку печінки, якщо у плазмі крові пацієнта виявляється РНК ВІЛ-1, тобто якщо концентрація РНК ВІЛ-1 становить > 50 копій в 1 мл. У контрольованих і неконтрольованих дослідженнях серйозні та загрозливі для життя прояви гепатотоксичності спостерігалися в основному у пацієнтів із вірусним навантаженням ВІЛ-1 у плазмі крові 50 копій/мл або вище, тому ВІРАМУН не слід розпочинати застосовувати дорослим жінкам з кількістю клітин CD4 понад 250 клітин/мм³ або дорослим чоловікам з кількістю клітин CD4 понад 400 клітин/мм³, у яких виявляється РНК ВІЛ-1 у плазмі крові, якщо тільки переваги такого лікування не виправдовують ризик.

У деяких випадках відбувалося прогресування порушення функції печінки навіть після припинення лікування. Пацієнтам, у яких з’явилися ознаки та симптоми гепатиту, сильна шкірна реакція або алергічна реакція, необхідно припинити застосування ВІРАМУНУ і одразу звернутися за медичною консультацією. Після появи тяжких реакцій з боку печінки, шкірних реакцій або реакцій гіперчутливості не слід знову починати застосовувати ВірамунУ.

Необхідно суворо дотримуватися рекомендованої схеми лікування, особливо протягом 14-денного початкового періоду.

Шкірні реакції

У пацієнтів, які приймали ВІРАМУН, іноді виникали серйозні та загрозливі для життя шкірні реакції, включаючи летальні випадки, особливо протягом перших 6 тижнів лікування. Такі явища включали випадки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу та реакції гіперчутливості, що характеризувався висипанням, системними реакціями та ураженнями внутрішніх органів. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами протягом перших 18 тижнів лікування. Ретельне спостереження слід здійснювати також у разі розвитку ізольованих висипань. ВІРАМУН слід повністю припинити застосовувати будь-якому пацієнту, у якого з’явилися тяжкі висипання або висипання, що супроводжуються системними симптомами (наприклад, гарячкою, утворення пухирців, уражень у порожнині рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, болі у суглобах або м’язах, загальне нездужання), включаючи синдром Стівенса-Джонсона, або токсичний епідермальний некроліз. ВІРАМУН слід повністю відмінити будь-якому пацієнту у разі розвитку реакцій гіперчутливості (що характеризуються висипанням із системними симптомами, а також порушеннями з боку внутрішніх органів, наприклад, розвитком гепатиту, еозинофілії, гранулоцитопенії та дисфункції нирок).

При застосуванні ВІРАМУНУ у дозах, що перевищують рекомендовану, може збільшуватися частота і тяжкість шкірних реакцій, наприклад, синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу.

У пацієнтів, у яких у зв’язку з застосуванням ВІРАМУНУ з’являлися шкірні реакції та/або порушення функції з боку печінки, спостерігався гострий некроз скелетних м’язів.

Показано, що одночасне застосування преднізону (40 мг на добу, протягом перших

14 днів прийому ВІРАМУНУ) не призводить до зменшення частоти висипань, пов’язаних із застосуванням ВІРАМУНУ, а навпаки – може збільшити частоту і виразність висипань протягом перших 6 тижнів лікування ВІРАМУНОМ.

Були ідентифіковані деякі чинники ризику розвитку тяжких шкірних реакцій, вони включають порушення схеми лікування у початковій дозі 200 мг на добу (для дітей – 4 мг/кг або 150 мг/м²) протягом початкового періоду лікування, а також тривала затримка між появою симптомів і медичною консультацією. Ризик розвитку висипань у жінок є більшим, ніж у чоловіків, як у разі застосування ВІРАМУНУ, так і при іншому лікуванні без застосування ВІРАМУНУ.

Пацієнтів слід попередити, що висипання є головною ознакою токсичності ВІРАМУНУ. Пацієнт, у якого з’явилися висипання, має негайно звернутися до свого лікаря. Більшість висипань, пов’язаних із ВІРАМУНОМ, виникають у межах перших 6 тижнів після початку лікування. Тому за пацієнтами слід здійснювати ретельний контроль для виявлення висипань протягом цього періоду. Пацієнтів необхідно попередити, що якщо протягом двотижневого початкового періоду виникли висипання, не можна підвищувати дозу, доки ці висипання не зникнуть. Тривалість застосування препарату у дозі 200 мг 1 раз на добу не має перевищувати 28 днів, після чого необхідно розпочати інше лікування через можливий ризик недостатньої дії на вірус та розвитку резистентності. Особливо важливо здійснювати ретельне спостереження за дітьми, особливо протягом перших 18 тижнів лікування, оскільки такі пацієнти з меншою ймовірністю, ніж дорослі, здатні помітити або повідомити про шкірні реакції.

Будь-який пацієнт, у якого з’явилися тяжкі висипання або висипання, що супроводжуються системними симптомами, наприклад, гарячкою, утворенням пухирів, уражень у порожнині рота; кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у суглобах або м’язах, загальне нездужання, має припинити прийом препарату і одразу проконсультуватися з лікарем. Повторно застосовувати ВІРАМУН таким пацієнтам не дозволяється.

Якщо у пацієнта виникли висипання і є підозра на зв’язок з прийомом ВІРАМУНУ, потрібно провести аналізи для оцінки функції печінки. Для пацієнтів із помірними або вираженими порушеннями (АСТ або АЛТ перевищує верхню межу норми більш ніж у

5 разів) слід відмінити лікування ВІРАМУНОМ.

У разі виникнення реакції гіперчутливості, що характеризуються висипаннями із системними симптомами, наприклад, гарячкою, артралгією, міалгією та лімфаденопатією, у поєднанні з ознаками ураження внутрішніх органів, наприклад, гепатитом, еозинофілією, гранулоцитопенією та дисфункцією нирок, потрібно відмінити ВІРАМУН; повторне застосування якого не допускається.

Реакції з боку печінки

У пацієнтів, яким проводили лікування ВІРАМУНОМ, іноді виникали сильні, небезпечні для життя ознаки гепатотоксичності, включаючи летальний блискавичний гепатит. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, який вимагає ретельного спостереження. У перші 6 тижнів лікування ризик розвитку порушень з боку печінки є найбільшим. Проте ризик порушення функції печінки залишається і після цього періоду, тому потрібно продовжувати проводити часті обстеження під час усього періоду лікування.

У пацієнтів, у яких з’явилися шкірні реакції та/або порушення з боку печінки, пов’язані із застосуванням ВІРАМУНУ, іноді розвивався гострий некроз скелетних м’язів.

Збільшення рівня АСТ або АЛТ у 2,5 раза і більше порівняно з верхньою межею норми та/або наявність супутнього гепатиту B та/або C на початку антиретровірусної терапії супроводжується підвищеним ризиком розвитку побічних реакцій з боку печінки під час проведення будь-якої антиретровірусної терапії, у тому числі і під час застосування схем, що включають ВІРАМУН.

У жінок та у пацієнтів з підвищеною кількістю клітин CD4 на початку лікування ВІРАМУНОМ, яким раніше не проводили лікування, спостерігається підвищений ризик розвитку побічних явищ з боку печінки. У жінок ризик розвитку симптоматичних гепатологічних побічних реакцій, які часто супроводжуються висипаннями, є втричі вищим, ніж у чоловіків (5,8 % порівняно з 2,2 %), а у пацієнтів будь-якої статі, яким раніше не проводили лікування та у яких на початку лікування ВІРАМУНОМ виявляли у плазмі крові РНК вірусу ВІЛ-1 та підвищену кількість клітин CD4, спостерігається підвищений ризик розвитку симптоматичних порушень з боку печінки при лікуванні ВІРАМУНОМ. В одному ретроспективному дослідженні при аналізі даних, отриманих переважно для пацієнтів з вірусним навантаженням ВІЛ-1 у плазмі крові 50 копій в 1 мл або вище, було показано, що у жінок з кількістю клітин CD4 > 250 клітин в 1 мм³ ризик розвитку симптоматичних побічних явищ з боку печінки є в 12 разів вищим, ніж у жінок з кількістю клітин CD4 < 250 клітин в 1 мм³ (11 % порівняно з 0,9 %). Підвищений ризик спостерігався і у чоловіків, у яких виявляли у плазмі крові РНК ВІЛ-1 та у яких кількість клітин CD4 становила > 400 клітин в 1 мм³ (6,3 % порівняно з 1,2 % у чоловіків з кількістю клітин CD4 < 400 в 1 мм³). Такий підвищений ризик токсичності на підставі граничної кількості клітин CD4 не спостерігався у пацієнтів без ознак вірусного навантаження ВІЛ-1 у плазмі крові (тобто < 50 копій/мл).

Пацієнтів слід попередити, що реакції з боку печінки є головними проявами токсичності ВІРАМУНУ, тому протягом перших 18 тижнів слід здійснювати ретельне спостереження. Пацієнтам слід повідомити, що у разі появи симптомів, які вказують на розвиток гепатиту, необхідно припинити застосування ВІРАМУНУ і негайно звернутися до лікаря для проведення медичних обстежень, які мають включати оцінку функції печінки.

Перевірка функції печінки

Клінічні біохімічні аналізи, які включають аналізи для перевірки функціональної активності печінки, слід проводити перед початком лікування ВІРАМУНОМ і через відповідні інтервали під час лікування.

При застосуванні ВІРАМУНУ повідомлялося про зміни показників функції печінки, що іноді виникають вже у перші тижні лікування.

Безсимптомне підвищення рівня ферментів печінки описується часто, і це не є безумовним протипоказанням для застосування ВІРАМУНУ. Безсимптомне підвищення рівня гамаглутамілтрансферази не є протипоказанням для продовження лікування.

Аналізи для перевірки функції печінки слід проводити через кожні 2 тижні протягом перших 2-х місяців лікування, на 3-му місяці лікування, а потім – регулярно під час усього періоду лікування. Аналізи для перевірки функціональної активності печінки слід також провести, якщо у пацієнта виникли ознаки або симптоми, які вказують на гепатит та/або підвищену чутливість.

Якщо перед лікуванням або протягом лікування рівень АСТ або АЛТ у 2,5 раза або більше перевищує верхню межу норми, то аналізи для перевірки функціональної активності печінки слід проводити частіше під час регулярних візитів до клініки. Пацієнтам, у яких перед лікуванням рівень АСТ або АЛТ більше ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми, не слід застосовувати ВІРАМУН, доки не буде відзначатися стабілізація величин АСТ/АЛТ на рівні менш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми.

Лікарі і пацієнти мають пильно стежити за появою будь-яких продромальних проявів або результатів аналізів, що вказують на наявність гепатиту, наприклад, анорексії, нудоти, жовтяниці, білірубінурії, ахолічного калу, гепатомегалії або болю у печінці. Пацієнтів слід попередити, щоб у разі виявлення цих ознак вони звертались до лікаря.

Якщо під час лікування рівень АСТ або АЛТ збільшиться до величини, яка у

5 разів і більше перевищує верхню межу норми, то застосування ВІРАМУНУ слід негайно припинити. Якщо рівень АСТ або АЛТ повернеться до початкових величин і якщо у пацієнта не відзначаються клінічні ознаки або симптоми гепатиту, висипання, системні симптоми або інші ознаки, що вказують на будь-які порушення функцій органів, то можна поновити лікування ВІРАМУНОМ залежно від індивідуальних потреб пацієнта, розпочинаючи з дози 200 мг/добу протягом

14 днів, а потім – у дозі 400 мг/добу. У таких випадках слід частіше проводити аналізи для оцінки функції печінки. У разі повторної появи порушень функції печінки застосування ВІРАМУНУ потрібно зовсім припинити.

Якщо з’являться клінічні ознаки гепатиту у вигляді анорексії, нудоти, блювання, жовтяниці та якщо з’являться порушення результатів лабораторних аналізів (наприклад, порушення, характерні для помірної або сильної дисфункції печінки, за винятком підвищення рівня гамаглутамілтрансферази), застосування ВІРАМУНУ слід припинити. Для пацієнтів, які потребують припинення лікування через появу клінічних ознак гепатиту внаслідок застосування невірапіну, не можна поновлювати лікування ВІРАМУНОМ.

Захворювання печінки

У пацієнтів з існуючими тяжкими захворюваннями печінки не оцінювали безпеку та ефективність ВІРАМУНУ. ВІРАМУН є протипоказаним для пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки (ступінь С за класифікацією Чайлда-П’ю). Результати фармакокінетичного аналізу вказують на те, що лікування ВІРАМУНОМ слід проводити з обережністю для пацієнтів з помірною дисфункцією печінки (ступінь В за класифікацією Чайлда-П’ю). Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, яким проводять супутнє антиретровірусне лікування, мають підвищений ризик розвитку тяжких і потенційно летальних побічних явищ з боку печінки. У разі проведення супутнього противірусного лікування з приводу гепатиту В або С слід ознайомитися, з відповідною інформацією в інструкціях для застосування таких лікарських препаратів.

У пацієнтів з існуючою дисфункцією печінки, включаючи хронічний активний гепатит, відзначалася збільшена частота порушень функції печінки під час комбінованого протиретровірусного лікування, і тому за такими пацієнтами слід здійснювати ретельне спостереження згідно зі стандартною практикою. У разі появи ознак посилення захворювання печінки у таких пацієнтів рекомендується призупинити або припинити лікування.

Інші попередження

Постконтактна профілактика: про появу серйозних ознак гепатотоксичності, включаючи розвиток печінкової недостатності, що вимагає трансплантації печінки, повідомляли при багаторазовому застосуванні ВІРАМУНУ з метою постконтактної профілактики для осіб, які не були ВІЛ-інфікованими, що не належить до схвалених показань для застосування цього препарату. Застосування ВІРАМУНУ для постконтактної профілактики, зокрема, тривалість лікування, не оцінювали у спеціальному дослідженні, і тому застосовувати препарат з цією метою настійно не рекомендується.

Комбіноване лікування із застосуванням ВІРАМУНУ не дозволяє вилікувати пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1; тому у пацієнтів можуть і надалі виникати захворювання, пов’язані із прогресуванням ВІЛ-1-інфекції, включаючи розвиток умовно-патогенних інфекцій.

Було показано, що комбіноване лікування ВІРАМУНОМ не призводить до зниження ризику передачі ВІЛ-1 іншим людям через статеві контакти або заражену кров.

Жінкам, які приймають ВІРАМУН, не слід застосовувати гормональні протизаплідні засоби, крім депо-медроксипрогестеронацетату (DMPA), як єдиний метод контрацепції, оскільки невірапін може знижувати концентрацію цих засобів у плазмі крові. З цієї причини, а також для зменшення ризику передачі ВІЛ рекомендується використовувати бар’єрні протизаплідні засоби (наприклад, презервативи). Крім того, у разі застосування постменопаузальних гормональних засобів під час лікування ВІРАМУНОМ слід контролювати терапевтичний ефект таких засобів.

Комбінована антиретровірусна терапія супроводжувалася перерозподілом жиру (ліподистрофія) в організмі ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Віддалені наслідки цього явища залишаються невідомими. Інформація про механізм цього явища є неповною. Висували гіпотезу про зв’язок між вісцелярним ліпоматозом і застосуванням інгібіторів протеази, а також про зв’язок між ліпоатрофією та застосуванням інгібіторів зворотної транскриптази. Підвищений ризик появи ліподистрофії спостерігався при наявності деяких окремих чинників, наприклад, літній вік, а також чинників, пов’язаних з лікуванням, наприклад, тривале протиретровірусне лікування і пов’язані з цим порушення обміну речовин. Клінічне обстеження має включати оцінку фізикальних ознак перерозподілу жиру. При цьому рекомендується визначати рівень ліпідів та концентрацію глюкози у сироватці крові натщесерце. При порушенні ліпідного обміну слід проводити лікування згідно з клінічними показаннями.

У клінічних дослідженнях застосування ВІРАМУНУ супроводжувалося збільшенням рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності та загальним покращенням співвідношення ліпопротеїдів високої щільності та холестерину. Проте через відсутність специфічних досліджень для оцінки впливу ВІРАМУНУ на ризик розвитку серцево-судинних захворювань у ВІЛ-інфікованих пацієнтів клінічне значення цих змін залишається невідомим. Вибір антиретровірусних засобів слід проводити перш за все на підставі їх антивірусної ефективності.

Остеонекроз

У пацієнтів із прогресуючою ВІЛ-інфекцією та/або при тривалому проведенні комбінованого антиретровірусного лікування відзначалися випадки остеонекрозу, етіологія якого вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, сильна імунодепресія, високий індекс маси тіла). Пацієнтам рекомендується звернутися до лікаря, якщо у них з’явиться біль у суглобах, скутість суглобів або утруднення рухів.

Синдром імунної ре активації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку проведення комбінованого антиретровірусного лікування може виникати запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні інфекції, яка викликає серйозні клінічні порушення або посилення симптомів. Такі реакції здебільшого спостерігалися у межах перших кількох тижнів або місяців проведення комбінованого протиретровірусного лікування. Прикладами таких реакцій є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локалізовані мікобактеріальні інфекції, а також пневмонія, викликана Pneumocystis jiroveci

При будь-яких симптомах запалення потрібно провести обстеження та призначити лікування, якщо воно буде необхідне.

Наявні фармакокінетичні дані свідчать про те, що супутнє застосування ріфампіцину та ВІРАМУНУ не рекомендується.

Цукроза

У складі суспензії ВІРАМУНУ для перорального застосування  міститься

150 мг цукрози в 1 мл. Пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями, пов’язаними з непереносимістю фруктози, мальабсорбцією глюкози-галактози або недостатністю цукрози-ізомальтази, не слід застосовувати цей препарат.

Сорбіт

У складі суспензії ВІРАМУНУ для перорального застосування міститься 162 мг сорбіту в 1 мл. Пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями, пов’язаними з непереносимістю фруктози, не слід застосовувати цей препарат.

Метилпарабен та пропілпарабен

До складу суспензії ВІРАМУНУ для перорального застосування входить метилпарабен, пропілпарабен, що можуть викликати алергічну реакцію (можливі реакції уповільненого типу).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Окремі дослідження щодо здатності керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Невірапін є індуктором CYP3A і, можливо, CYP2B6, і максимальна індукція проявляється у межах 2-4-х тижнів після початку лікування з багаторазовим застосуванням препарату.

Сполуки, які використовують цей метаболічний шлях, можуть зменшувати концентрацію ВІРАМУНУ у плазмі крові при його сумісному застосуванні. При проведенні комбінованого лікування ВІРАМУНОМ рекомендується проводити ретельне спостереження за терапевтичною ефективністю лікарських засобів, метаболічний розпад яких здійснюється за допомогою P450.

На абсорбцію невірапіну не впливає прийом їжі, антацидні засоби або лікарські засоби, до складу яких входить лужний буферний засіб.

Дані щодо взаємодії з іншими препаратами при їх наявності наводяться як середньогеометрична величина з 90 % прогнозування (90 % PI) кожного разу, коли ці дані були доступні.

ND = не визначали, ↑ = збільшення, ↓ = зменшення, « = відсутність ефекту

Таблиця 1

Інша інформація

Метаболіти невірапіну: дослідження із застосуванням мікросом печінки людини показали, що на утворення гідроксильованих метаболітів невірапіну не впливала наявність дапсону, рифабутину, рифампіцину та триметоприму/сульфаметоксазолу. Кетоконазол та еритроміцин значно гальмував утворення гідроксильованих метаболітів невірапіну.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Невірапін – ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Невірапін є неконкурентним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ-1, але він не чинить біологічно значущого інгібіторного впливу на зворотну транскриптазу ВІЛ-2 або на полімерази a, b, g або d ДНК еукаріотів.

Антивірусна активність in vitro. Середня величина EC₅₀ (концентрація для гальмування 50 %) для невірапіну становить 63 нM проти ізолятів ВІЛ-1 групи М із клайдів A, B, C, D, F, G і H і проти циркулюючих рекомбінантних форм CRF01_AE, CRF02_AG і CRF12_BF, реплікованих у клітинній лінії 293 нирок ембріона людини. При оцінці

2923 клінічних ізолятів ВІЛ-1 переважно підтипу В було показано, що середня величина EC₅₀ становить 90 нM. Подібні величини EC₅₀ були отримані при визначенні антивірусної активності невірапіну у мононуклеарних клітинах периферичної крові, макрофагах, виділених з моноцитів або у лімфобластоїдній клітинній лінії. Невірапін не проявляв антивірусної активності у клітинній культурі проти ізолятів ВІЛ-1 групи О або ізолятів ВІЛ-2.

В умовах in vitro невірапін у комбінації з ефавірензом проявляв значну антагоністичну активність проти ВІЛ-1 і адитивну антагоністичну активність з інгібітором протеази ритонавіром або інгібітором злиття енфувіртидом. Невірапін проявляв адитивну або синергічну активність проти ВІЛ-1 у комбінації з інгібіторами протеази ампренавіром, атазанавіром, індинавіром, лопінавіром, нелфінавіром, саквінавіром і типранавіром, а також з інгібіторами зворотної транскриптази абакавіром, диданозином, емтрицитабіном, ламівудином, ставудином, тенофовіром і зидовудином. В умовах in vitro антагоністом активності невірапіну проти ВІЛ-1 був препарат адефовір проти вірусу гепатиту В, а також рибавірин, який є препаратом проти вірусу гепатиту С.

Резистентність. У  клітинній  культурі  з’являлися  ізоляти ВІЛ-1 зі зменшеною (у

100-250 разів) чутливістю до невірапіну. При аналізі генотипу були виявлені мутації Y181C та/або V106A у гені RT ВІЛ-1 залежно від штаму вірусу та застосованої клітинної лінії. Час до розвитку резистентності до невірапіну у клітинній культурі не змінювався, коли невірапін застосовували у комбінації з кількома іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

У дослідженнях у рамках І/ІІ фази протягом > 12 тижнів стежили за змінами фенотипу і генотипу в ізолятах ВІЛ-1, виділених у раніше нелікованих пацієнтів, які приймали або невірапін (n=24), або невірапін і зидовудин (n=14). У клітинній культурі після 1-го тижня монотерапії невірапіном знижена чутливість до невірапіну відзначалася в ізолятах 3/3  пацієнтів. В  ізолятах ВІЛ-1,  виділених у кількох пацієнтів, уже через

2 тижні після початку лікування була виявлена одна або кілька мутацій RT, які призводили до амінокислотної заміни K103N, V106A, V108I, Y181C, Y188C і G190A. Через 8 тижнів монотерапії невірапіном у 100 % перевірених пацієнтів (n=24) були виявлені ізоляти ВІЛ-1 зі зниженою більше ніж у 100 разів чутливістю до невірапіну у клітинній культурі порівняно з початковим періодом і спостерігалася одна або кілька мутацій RT, пов’язаних із резистентністю до невірапіну. У 19-ти цих пацієнтів (80 %) відзначалися ізоляти із заміною Y181C незалежно від дози.

Аналіз генотипу ізолятів, виділених у пацієнтів, яким раніше не проводили антиретровірусне лікування та у яких відзначалася вірусологічна неефективність (n=71) при застосуванні невірапіну 1 раз на добу (n=25) або 2 рази на добу (n=46) у комбінації з ламівудином і ставудином протягом 48 тижнів, показав, що в ізолятах у 8/25 і 23/46 пацієнтів містилась відповідно одна або кілька наступних замін, пов’язаних із резистентністю до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L і M230L.

Перехресна резистентність. В експериментах in vitro відзначалася швидка поява штамів ВІЛ, які проявляли перехресну резистентність до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Після вірусологічної неефективності застосування невірапіну може виникати перехресна резистентність до делавірдину та ефавірензу. Залежно від результатів перевірки резистентності пізніше можна використовувати схеми лікування на підставі етравірину. Перехресна резистентність між невірапіном і або інгібіторами протеази ВІЛ, або інгібіторами інтегрази ВІЛ, або інгібіторами входу ВІЛ є малоймовірною через залучення різних цільових ферментів. Схожим чином вірогідність появи перехресної резистентності між невірапіном та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази є невеликою, оскільки ці молекули мають різні місця зв’язування на зворотній транскриптазі.

Клінічні результати. ВІРАМУН оцінювали як у пацієнтів, яким раніше проводили лікування, так і у пацієнтів, яким раніше не проводили лікування.

Дослідження за участю пацієнтів, яким раніше не проводили лікування.

Дослідження 2NN

Подвійне дослідження 2NN із вивченням ненуклеозиду було рандомізованим відкритим багатоцентровим проспективним дослідженням для порівняння ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази – ВІРАМУНУ, ефавірензу та застосування обох цих лікарських засобів разом.

1216-ти пацієнтам, яким раніше не проводили антиретровірусне лікування та у яких рівень РНК ВІЛ-1 у плазмі крові на початку дослідження становив > 5000 копій/мл, призначали у комбінації зі ставудином і ламівудином ВІРАМУН у дозі 400 мг 1 раз на добу, ВІРАМУН у дозі 200 мг 2 рази на добу, ефавіренц у дозі 600 мг 1 раз на добу або ВІРАМУН (400 мг) та ефавіренз (800 мг) 1 раз на добу для застосування протягом

48 тижнів.

Основним параметром була неефективність лікування, якою вважалося зменшення рівня РНК ВІЛ-1 у плазмі крові менше ніж на 1 порядок протягом перших 12-ти тижнів або рівень РНК ВІЛ-1 у плазмі крові більш ніж 50 копій/мл, визначений при двох послідовних вимірюваннях після 24-ох тижнів лікування, а також прогресування хвороби (явище ступеня С за новою класифікацією Центрів контролю і профілактики захворювань або летальності) або зміна призначеного лікування.

Середній вік пацієнтів становив 34 роки, і приблизно 64 % були чоловіками, середня кількість клітин CD4 становила 170 і 190 клітин в мм³ відповідно у групі застосування ВІРАМУНУ 2 рази на добу і групі застосування ефавірензу. Між групами лікування не спостерігалося значної різниці у демографічних і початкових характеристиках.

Заплановане основне порівняння ефективності проводили між групою застосування ВІРАМУНУ 2 рази на добу і групою застосування ефавірензу. Результати основного порівняння ефективності наводяться у таблиці 2.

Таблиця 2: Кількість пацієнтів з неефективністю лікування, компоненти неефективності лікування, а також кількість пацієнтів з концентрацією РНК ВІЛ у плазмі крові < 50 копій/мл через 48 тижнів (аналіз усіх рандомізованих пацієнтів).

Таблиця 2

* ART = протиретровірусна терапія

Хоча у цілому неефективність лікування у кількісному відношенні у групі застосування ефавірензу була нижчою, ніж у групі застосування невірапіну, результати цього дослідження вказували на те, що застосування ефавірензу не є більш ефективним, ніж застосування невірапіну 2 рази на добу. Проте еквівалентність у межах 10 % для цих груп лікування не була продемонстрована, хоча це дослідження мало достатню статистичну силу для такого аналізу. Ефективність застосування невірапіну 2 рази на добу достовірно не відрізнялася від ефективності ефавірензу (Р = 0,091), яку оцінювали за частотою неефективності лікування. Між групами застосування ВІРАМУНУ 2 рази на добу та ефавірензу також не була виявлена значна різниця стосовно будь-якого компонента неефективності лікування, включаючи вірусологічну неефективність.

Одночасне застосування невірапіну (400 мг) та ефавірензу (800 мг) супроводжувалося найвищою частотою клінічних побічних явищ і найвищою частотою неефективності лікування (53,1 %). Оскільки схема лікування «невірапін плюс ефавіренз» не виявилася більш ефективною і викликала більше побічних явищ, ніж кожний препарат окремо, то цю схему не рекомендується застосовувати.

У 20 % пацієнтів, яким призначили невірапін 2 рази на добу, та у 18 % пацієнтів, яким призначили ефавіренз, спостерігалося мінімум одне клінічне побічне явище ІІІ-го або IV-го ступеня токсичності. Клінічний гепатит, задокументований як клінічне побічне явище, виникав у 10 (2,6 %) і 2 (0,5 %) пацієнтів відповідно у групі застосування невірапіну 2 рази на добу та ефавірензу. Відносна кількість пацієнтів, у яких виникало мінімум одне побічне явище 3-го або 4-го ступеня токсичності, пов’язане з порушенням лабораторних показників функції печінки, становила 8,3 % у групі застосування невірапіну 2 рази на добу та 4,5 % у групі застосування ефавірензу. Серед пацієнтів з порушенням лабораторних показників функції печінки 3-го або 4-го ступеня відносна кількість пацієнтів із супутньою інфекцією вірусу гепатиту В або гепатиту С становила 6,7 % і 20 % у групі застосування невірапіну 2 рази на добу, а також 5,6 % і 11,1 % у групі застосування ефавірензу.

Дослідження 2NN – трирічне спостереження

Це ретроспективне багатоцентрове дослідження для порівняння трирічної антивірусної ефективності ВІРАМУНУ та ефавірензу у комбінації зі ставудином і ламівудином у період від тижня 49-го до тижня 144-го у пацієнтів, які брали участь у дослідженні 2NN.

У цьому дослідженні попросили взяти участь пацієнтів, які брали участь у дослідженні 2NN, які продовжували лікування у клініці, в якій проводили дослідження, і за якими на момент закриття дослідження через 48 тижнів все ще проводилося активне спостереження. У цьому дослідженні первинна кінцева точка ефективності (відсоток пацієнтів, для яких лікування виявилося неефективним), та другорядні ефективності, а також базова терапія були такими самими, як і в оригінальному дослідженні 2NN.

У таблиці 3 наводяться основні результати оцінки ефективності у цьому дослідженні.

Таблиця 3: Кількість пацієнтів з неефективністю лікування, компоненти неефективності лікування, а також кількість пацієнтів з концентрацією РНК ВІЛ у плазмі крові < 400 копій/мл у період від

 49-го по 144-й тиждень (аналіз усіх рандормізованих пацієнтів).

Таблиця 3

У цьому дослідженні була задокументована тривала реакція на ВІРАМУН протягом мінімум 3 років. Між групами застосування ВІРАМУНУ у дозі 200 мг 2 рази на добу і ефавірензу була продемонстрована еквівалентність у межах 10% межі щодо частоти неефективності лікування. Як для первинної (р = 0,92), так і для вторинних кінцевих точок ефективності спостерігалася статистично достовірна різниця між ефавірензом і ВІРАМУНОМ у дозі 200 мг 2 рази на добу.

Дослідження за участю пацієнтів, яким раніше проводили лікування.

Дослідження NEFA

Випробування NEFA є контрольованим проспективним рандомізованим дослідженням для оцінки варіантів лікування для пацієнтів, яких перевели з лікування на підставі інгібітору протеази на лікування ВІРАМУНОМ, ефавірензом або абакавіром та у яких не виявлялося вірусного навантаження.

У цьому дослідженні лікування призначили випадковим чином для 460 дорослих пацієнтів, які раніше приймали 2 нуклеозидних інгібітори зворотної транскриптази та мінімум 1 інгібітор протеази та у яких концентрація РНК ВІЛ-1 у плазмі крові становила менше 200 копій/мл протягом мінімум 6 попередніх місяців, і цих пацієнтів переводили із застосування інгібітору протеази на ВІРАМУН (155 пацієнтів), ефавіренз (156) або абакавір (149).

Основними параметрами у дослідженні була частота летальних випадків, прогресування захворювання до розвитку синдрому набутого імунодефіциту або частота збільшення концентрації РНК ВІЛ-1 до 200 копій в 1 мл або більше. Основні результати щодо первинної кінцевої точки ефективності наводяться у таблиці 4.

Таблиця 4: Результати 12-місячного лікування після переведення з лікування на підставі інгібітору протеази

Таблиця 4

Через 12 місяців результати оцінки вірогідності досягнення кінцевого параметру ефективності за допомогою методики Каплана-Мейєра становили 10 % у групі застосування ВІРАМУНУ, 6 % у групі застосування ефавірензу і 13 % у групі застосування абакавіру (P=0,10; аналіз залежно від призначеного лікування).

У групі застосування абакавіру загальна частота побічних явищ була значно нижчою

(61 пацієнт або 41 %), ніж у групі застосування невірапіну (83 пацієнти або 54 %) або групі застосування ефавірензу (89 пацієнтів або 57 %). Припинили лікування у дослідженні через побічні явища у групі застосування абакавіру значно менше пацієнтів (9 пацієнтів або 6 %), ніж у групі застосування невірапіну (26 пацієнтів або 17 %) або у групі застосування ефавірензу (27 пацієнтів або 17 %) (див. таблицю нижче).

* Явище III-го ступеня вважалось сильно вираженим, а явище IV-го ступеня вважалося загрозливим для життя.

** Системні побічні явища включали реакції гіперчутливості.

*** P=0,02 при застосуванні тесту хі-квадрат.

**** P=0,01 при застосуванні тесту хі-квадрат.

Перинатальна передача вірусу

У дослідженні HIVNET 012, що проводилося у Кампалі (Уганда), оцінювали ефективність ВІРАМУНУ для попередження вертикальної передачі ВІЛ-1-інфекції. Протягом цих досліджень матерям проводили тільки антиретровірусне лікування. Парам «мати-дитина» призначали при рандомізації ВІРАМУН для перорального застосування (матері: 200 мг на початку пологів; новонароджені діти: 2 мг/кг у межах 72 годин після народження), або ультракоротку схему перорального застосування зидовудину (мати: 600 мг на початку пологів і по 300 мг через кожні 3 години після пологів; новонароджені діти: по 4 мг/кг 2 рази на добу протягом 7 днів). Кумулятивна частота ВІЛ-1-інфекції у новонароджених дітей через 14-16 тижні становила 13,1 % (n = 310) у групі застосування ВІРАМУНУ порівняно з 25,1 % (n = 308 у групі ультракороткого застосування зидовудину (р = 0,00063).

У дослідженні, в якому дітям, народженим ВІЛ-інфікованими матерями, застосовували плацебо або 1 дозу невірапіну, для 30 ВІЛ-інфікованих немовлят, 15 з яких застосовували плацебо, а ще 15 – невірапін, пізніше провели лікування невірапіном у комбінації з іншими протиретровірусними засобами. Після 6 місяців лікування невірапіном у комбінації з іншими протиретровірусними засобами частота вірусологічної неефективності була значно більшою у немовлят, яким раніше застосовували 1 дозу невірапіну (у 10 з 15), порівняно з немовлятами, яким раніше застосовували плацебо (у 1 з 15). Це вказує на те, що у немовлят, яким раніше застосовували 1 дозу невірапіну для профілактики передачі ВІЛ-1-інфекції дитині від матері, може зменшуватися ефективність ВІРАМУНУ як частини комбінованого лікування, що проводиться для підтримки стану здоров’я.

У дослідженні, в якому жінкам, які приймали 1 дозу невірапіну для профілактики передачі ВІЛ-1-інфекції дитині від матері, проводилося лікування ВІРАМУНОМ у комбінації з іншими антиретровірусними засобами для підтримки стану здоров’я, вірусологічна неефективність лікування спостерігалася у 29 з 123 жінок або у 24 %, а серед 13 жінок з виявленою на початку дослідження резистентністю ВІЛ-1 до ВІРАМУНУ вірусологічна неефективність відзначалася у 5 жінок (38 %). Це вказує на те, що у жінок, які раніше приймали 1 дозу невірапіну для профілактики передачі ВІЛ-1-інфекції дитині від матері, може зменшуватися ефективність ВІРАМУНУ як частини комбінованого лікування, що проводиться для підтримки стану здоров’я.

У сліпому рандомізованому клінічному дослідженні за участю жінок, яким вже проводилося антиретровірусне лікування у період вагітності (PACTG 316), не спостерігалося подальшого зниження частоти вертикальної передачі ВІЛ-1, коли мати і дитина приймали 1 дозу ВІРАМУНУ відповідно під час пологів і після народження. Частота передачі ВІЛ-1 була однаково невеликою в обох групах лікування (1,3 % у групі застосування ВІРАМУНУ, 1,4 % у групі застосування плацебо). Частота вертикальної передачі не зменшувалася ані у жінок, у яких перед пологами рівень РНК ВІЛ-1 був нижче межі кількісного визначення, аніж у жінок, у яких перед пологами рівень РНК ВІЛ-1 перевищував межу кількісного визначення. Серед 95 жінок, які під час пологів приймали ВІРАМУН, у 15 % виникали резистентні мутації до невірапіну через 6 тижнів після пологів.

Клінічна значущість цих даних для європейців не була встановлена. Крім того, якщо ВІРАМУН застосовують одноразово для попередження вертикальної передачі ВІЛ-1-інфекції, то не можна виключити ризик появи проявів гепатотоксичності у матері та у дитини.

Діти

Результати 48-тижневого аналізу у південноафриканському дослідженні ВІ 1100.1368 підтвердили, що невірапін у дозах 4/7 мг/кг і 150 мг/м² добре переноситься і є ефективним при лікуванні дітей, яким раніше не проводили протиретровірусне лікування. При обох дозах через 48 тижнів відзначалося значне покращення відносної кількості клітин CD4+. Крім того, обидві схеми дозування були ефективними для зниження вірусного навантаження. У цьому 48-тижневому дослідженні у жодній групі дозування не спостерігалися будь-які несподівані проблеми, пов’язані з безпекою.

Фармакокінетика

Для таблеток і суспензії ВІРАМУН для перорального застосування була продемонстрована схожа біодоступність і взаємозамінність у дозах до 200 мг.

Абсорбція. Невірапін легко всмоктується (> 90 %) після перорального застосування у здорових пацієнтів і дорослих, інфікованих ВІЛ-1. Абсолютна біодоступність у

12 здорових дорослих пацієнтів після прийому 1 дози становила 93 ± 9 % (середня величина і стандартне відхилення) для таблетки 50 мг і 91 ± 8 % для суспензії для перорального застосування. Максимальна концентрація невірапіну у плазмі крові, що становить 2 ± 0,4 µг/мл (7,5 µM), досягається через 4 години після прийому 1 дози

200 мг. Після багаторазового застосування максимальна концентрація невірапіну у межах доз від 200 до 400 мг на добу збільшується лінійно. За даними літератури, для

20 ВІЛ-інфікованих пацієнтів, при застосуванні невірапіну у дозі 200 мг 2 рази на добу величина C_max після досягнення рівноважного стану становить 5,74 µг/мл (5-7,44), C_min – 3,73 µг/мл (3,20-5,08), а величина AUC становить 109 год*µг/мл (96-143,5). Інші опубліковані дані збігаються з цими результатами. Віддалена ефективність з найбільшою ймовірністю проявляється у пацієнтів, у яких мінімальна концентрація невірапіну перевищує 3,5 µг/мл.

Розподіл. Невірапін проявляє високу ліпофільність і практично не іонізується при фізіологічному значенні pH. У здорових дорослих пацієнтів об’єм розподілу (Vdss) невірапіну після внутрішньовенного застосування становив 1,21 ± 0,09 л/кг, що вказує на широкий розподіл в організмі людини. Невірапін добре проникає через плацентарний бар’єр і проникає у грудне молоко. Зв’язування невірапіну з білками плазми крові становить  приблизно 60 %, а його концентрація у плазмі крові коливається від 1 до

10 mг/мл. Концентрація невірапіну у спинномозковій рідині людини (n = 6) становила

45 % (± 5 %) від концентрації у плазмі крові; це співвідношення приблизно відповідає фракції препарату, не зв’язаного з білками плазми крові.

Біотрансформація та виведення. У дослідженнях in vivo за участю людей та у дослідженнях in vitro з мікросомами печінки людини було показано, що невірапін інтенсивно біотрансформується шляхом метаболізму (реакція окислення) за участю цитохрому P450 з утворенням кількох гідроксильованих метаболітів. У дослідженнях in vitro з мікросомами печінки людини було показано, що окислювальний метаболізм невірапіну здійснюється переважно за допомогою ізоферментів цитохрому P450 із сімейства CYP3A, хоча другорядну роль можуть грати й інші ізоферменти. У дослідженні для оцінки балансу маси/екскреції у 8 здорових чоловіків, які приймали невірапін у дозі 200 мг 2 рази на добу до досягнення рівноважного стану, а потім приймали 1 дозу 50 мг міченого 14С-невірапіну, виводилося приблизно 91,4 ± 10,5 % міченої ізотопом дози препарату, при цьому основна частина (81,3 ± 11,1 %) виводилася із сечею і менша частина (10,1 ± 1,5 %) виводилася з калом. Понад 80 % радіоактивної мітки, виявленої у сечі, становили кон’югати гідроксильованих метаболітів з глюкуронідами. Таким чином, основним шляхом біотрансформації та виведення невірапіну у людини є метаболізм за участю цитохрому P450, кон’югація з глюкуронідами та екскреція зв’язаних з глюкуронідами метаболітів разом із сечею. Тільки невелика частка (<5 %) радіоактивності у сечі (що відповідала < 3 % від загальної дози) була пов’язана з незміненою сполукою, тобто ниркова екскреція відіграє невелику роль у виведенні невірапіну.

Показано, що невірапін є індуктором метаболічних ферментів цитохрому P450 у печінці. Якщо після прийому одноразової дози лікування продовжується протягом 2-4 тижнів у дозі 200-400 мг на добу, показники фармакокінетики характеризуються аутоіндукцією: пероральний кліренс невірапіну збільшується приблизно у 1,5-2 рази. Аутоіндукція також призводить до відповідного скорочення кінцевої фази періоду напіввиведення невірапіну з плазми крові: приблизно з 45 годин (одноразовий прийом) до приблизно

25-30 годин після багаторазового застосування препарату у дозах 200-400 мг на добу.

Особливі групи пацієнтів

Дисфункція нирок. Було проведено порівняння показників фармакокінетики після одноразового прийому ВІРАМУНУ у 23 пацієнтів з незначною (50 < кліренс креатиніну < 80 мл/хв), помірною (30 < кліренс креатиніну < 50 мл/хв) або значною дисфункцією нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), нирковою недостатністю або захворюванням нирок на кінцевій стадії, що вимагає проведення діалізу, і у 8 пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну > 80 мл/хв). Ниркова недостатність (незначна, помірна або значна) не призводила до достовірних змін фармакокінетики невірапіну. Проте у пацієнтів із захворюванням нирок на кінцевій стадії, що вимагає проведення діалізу, відзначалося зменшення AUC для невірапіну на 43,5 % протягом однотижневого періоду застосування. Відзначалося також накопичення гідроксильованих метаболітів невірапіну у плазмі крові. Отримані результати вказують на те, що допоміжна терапія ВІРАМУНОМ із застосуванням після кожного сеансу діалізу додаткової дози ВІРАМУНУ 200 мг може допомогти нівелювати вплив діалізу на кліренс невірапіну. З іншого боку, пацієнти, у яких кліренс креатиніну становить > 20 мл/хв, не потребують корекції дози ВІРАМУНУ.

Дисфункція печінки. Було проведено дослідження для порівняння фармакокінетики після досягнення рівноважного стану у 46 пацієнтів із незначним (n=17: ступінь І-ІІ за класифікацією Ішака), помірним (n=20; ступінь ІІІ-IV за класифікацією Ішака) або значним (n=9; ступінь V-VI за класифікацією Ішака, ступінь А за шкалою Чайлда-П’ю у

8 пацієнтів, для 1-го пацієнта виразність за шкалою Чайлда-П’ю не визначили) фіброзом печінки, як показником погіршення функції печінки.

У цьому дослідженні пацієнтам проводили протиретровірусну терапію, що включала Вірамун у дозі 200 мг 2 рази на добу протягом мінімум 6 тижнів перед взяттям проб для фармакокінетичного аналізу при середній тривалості лікування 3,4 року. У цьому дослідженні не спостерігалися зміни фармакокінетичного розподілу невірапіну при його багаторазовому застосувапнні та його 5 окислювальних метаболітів. 

Проте приблизно у 15 % цих пацієнтів із фіброзом печінки мінімальна концентрація невірапіну наприкінці інтервалу між застосуванням становила понад 9000 нг/мл (у

2 рази вище порівняно з середньою мінімальною концентрацією). Для пацієнтів з погіршенням функції печінки слід проводити ретельне спостереження для виявлення можливих ознак токсичності препарату.

В одному фармакокінетичному дослідженні із застосуванням невірапіну в одноразовій дозі 200 мг пацієнтами без ВІЛ-інфекції з незначним або помірним погіршенням функції печінки (ступінь А за шкалою Чайлда-П’ю, n=6; ступінь В за шкалою Чайлда-П’ю, n=4) відзначалося достовірне збільшення величини AUC для невірапіну у одного пацієнта зі ступенем В за шкалою Чайлда-П’ю та асцитом і це вказує на те, що у пацієнтів із погіршенням функції печінки та асцитом може відбуватися накопичення невірапіну у системному кровотоку. Оскільки невірапін при багаторазовому застосуванні індукує власний метаболізм, то це дослідження з одноразовим застосуванням не може відображати вплив дисфункції печінки на фармакокінетику невірапіну при багаторазовому застосуванні.

У багатонаціональному дослідженні 2NN було проведено популяційне фармакокінетичне додаткове дослідження для 1077 пацієнтів, включаючи 391 жінку. Кліренс невірапіну у жінок виявився на 13,8 % нижчим, ніж у чоловіків. Така різниця не вважається клінічно значущою. Оскільки ані маса тіла, ані індекс маси тіла не впливали на кліренс невірапіну, то таку статеву різницю не можна пояснити різницею у розмірі тіла. У ВІЛ-1-інфікованих дорослих пацієнтів фармакокінетика невірапіну не залежала від віку (у діапазоні 19-68 років) або статі (афроамериканці, іспанці або європейці). У пацієнтів старше 65 років не вивчали дію ВІРАМУНУ.

Діти

Дані про фармакокінетику невірапіну були отримані з двох основних джерел:

48-тижневе дослідження за участю дітей, що проводилося у Південній Африці (ВІ 1100.1368) і включало 123 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів віком від 3 місяців до 16 років, яким раніше не проводили антиретровірусне лікування; а також результати об’єднаного аналізу даних, отриманих у 5 дослідженнях, проведених Клінічною групою для вивчення СНІДу у дітей (PACTG), в яких брали участь 495 пацієнтів віком від 14 днів до 19 років.

Фармакокінетичні дані, отримані для 33 пацієнтів (віком 0,77–13,7 років) у групі інтенсивного взяття проб, показали, що кліренс невірапіну збільшується зі збільшенням віку таким самим чином, як і при збільшенні площі поверхні тіла. Застосування невірапіну у дозі 150 мг/м² 2 рази на добу (після двотижневого підготовчого періоду із застосуванням дози 150 мг/м² 1 раз на добу) призводило до розвитку середньо геометричної або середньої мінімальної концентрації невірапіну у межах

4-6 µг/мл (розраховано на підставі даних, отриманих для дорослих). Крім того, визначені мінімальні концентрації невірапіну були схожими при застосуванні цих двох методів.

Об’єднаний аналіз даних, отриманих у дослідженнях 245, 356, 366, 377 і 403, що проводилися клінічною групою для вивчення СНІДу у дітей (PACTG), дозволив провести оцінку для дітей віком менше 3 місяців (n=17), які брали участь у цих дослідженнях PACTG. Визначена концентрація невірапіну у плазмі крові перебувала у межах діапазону, що спостерігався у дорослих пацієнтів та дітей іншого віку, але при цьому відзначалася значна варіабельність даних у різних пацієнтів, особливо на другому місяці життя.

Основні фізико-хімічні властивості

гомогенна суспензія від білого до майже білого кольору.

Термін придатності

Для упаковки 20 мл: 2 роки (6 місяців після відкриття флакона);

Для упаковки 240 мл: 3 роки (6 місяців після відкриття флакона).

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 ºС. Зберігати у безпечному та недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 20 мл у пластиковому флаконі з пластиковою кришкою, недоступною для розкриття дітьми; по 1 флакону у комплекті з дозуючим шприцом об’ємом 1 мл та перехідним пристроєм у картонній коробці.

По 240 мл у пластиковому флаконі з пластиковою кришкою, недоступною для розкриття дітьми; по 1 флакону у комплекті з дозуючим шприцом об’ємом 5 мл та перехідним пристроєм у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Берінгер Інгельхайм Роксан Інк., США / Boehringer Ingelheim Roxane Inc., USA;

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина / Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany

Місцезнаходження

1809 Вілсон Роад Колумбус, Огайо 43228, США / 1809 Wilson Road, Columbus, Ohio 43228, USA.

Бінгер Штрассе 173, D-55216 Інгельхайм, Німеччина / Binger Strasse 173, D-55216, Ingelheim, Germany.