Винельбин раствор д/ин 10 мг/мл по 1 мл №1 во флак:

Загальна характеристика

міжнародна та хімічна назви: вінорельбін; 3΄,4΄-дидегідро-4΄-дезокси-С΄-норвінкалейкобластин [R-(R*,R*)-2,3-дигідроксибутанедіоат (1:2) (сіль)]; Молекулярна формула C₄₅H₅₄N₄O₈ · 2C₄H₆O₆, молекулярна маса – 1079,12;

Основні фізико-хімічні властивості

прозорий розчин від безбарвного до світло-жовтого кольору;

Склад

1 мл розчину містить вінорельбіну тартрату, еквівалентного вінорельбіну 10 мг;

допоміжні речовини: вода для ін’єкцій.

Форма випуску

Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група

Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Код АТС L01С А04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Вінорельбін відрізняється структурно від вінбластину та інших лікарських засобів цієї групи катарантинною частиною, яка є місцем структурної модифікації вінорельбіну. Це надає вінорельбіну високоспецифічних антимітотичних властивостей та посилює його ліпофільність. В основному, цитотоксичний ефект виявляється у взаємодії з апаратом мікротрубочок клітини, з яких складається веретено ділення, і спричиняє зупинку клітинного циклу у метафазі. Існують принаймні два типи точок зв’язування з тубуліном. Зв’язування в точках з високою спорідненістю, яких менша кількість, призводить до переривання процесу збирання мікротрубочок. Зв’язування в точках із низькою спорідненістю відбувається при високих концентраціях препарату і призводить до розщеплення мікротрубочок на спіральні профіламенти і повного їх руйнування. Дослідження доводять високу специфічність вінорельбіну до мікротрубочок клітин, які перебувають у фазі мітозу. Вінорельбін майже не виявляє активності (за винятком високих концентрацій) щодо апарату мікротрубочок аксонів та інших класів мікротрубочок, і з цим пов’язана менша нейротоксичність ніж інших алкалоїдів барвінку.

Фармакокінетика. Вінорельбін застосовується внутрішньовенно. У межах застосування терапевтичних доз дозозалежна фармакокінетика не спостерігається. Після внутрішньовенного введення препарату у дозі 30 мг/м² протягом 15-20 хв пікова концентрація у плазмі становить 480-1230 нг/мл і поступово зменшується протягом 2 год. У периферичних тканинах відбувається значний розподіл препарату. Вінорельбін легко проникає в тканини і має великий об’єм розподілу (Vss=27-76 л/кг). Найвищі концентрації спостерігаються в печінці, селезінці, нирках, легенях, тимусі, серці та м’язах. Мінімальний розподіл у жирову тканину, кістковий мозок, тканини мозку. Спостерігається значне зв’язування вінорельбіну з тромбоцитами та лімфоцитами. У крові 78 % концентрації препарату пов’язано з тромбоцитами. Має місце зв’язування і з альбуміном та α-1-ацид-глікопротеїном, таким чином, загальне зв’язування препарату в сироватці крові становить 69-91 %. Метаболізм відбувається в печінці. Один з активних метаболітів, диацетил – вінорельбін, має подібну протипухлинну активність і токсичність. Вінорельбін виділяється нирками (16-21 %) і з жовчю (34-58 %). 2/3 ниркової елімінації спостерігається в перші 24 год. Через повільне виведення вінорельбіну з периферичних тканин термінальний період напіввиведення варіює від 27,7 до 43,6 год. 95 % вінорельбіну виводиться з сечею у незміненому вигляді.

Показання для застосування

Для амбулаторного лікування недрібноклітинного раку легені, яким не планується хірургічне лікування та/або променева терапія з можливістю виліковування або у разі поширення захворювання, як монопрепарат або в комбінації з цисплатином.

• Пацієнтам із недрібноклітинним раком легені IV стадії вінорельбін показаний як монопрепарат або в комбінації з цисплатином.
• Пацієнтам із недрібноклітинним раком легені III стадії вінорельбін показаний у комбінації з цисплатином.

Лікування раку молочної залози ІІІ- ІV стадії, лімфогранулематозу (хвороби Ходжкіна), раку яєчника, раку голови та шиї, шийки матки, дрібноклітинного раку легені, нирково-клітинного раку та саркоми Капоші.

Спосіб застосування та дози

• ;як монотерапія неоперабельного недрібноклітинного раку легені IV стадії:

дорослі: 30 мг/м² внутрішньовенно протягом 6-10 хв 1 раз на тиждень;

• ;у комбінації з цисплатином для хіміотерапії неоперабельного недрібноклітинного раку легені III стадії:

дорослі: 30 мг/м² внутрішньовенно протягом 6-10 хв 1 раз на тиждень у комбінації з цисплатином внутрішньовенно в 1-й та 29-й день і потім кожні 6 тижнів.

30 мг/м² внутрішньовенно протягом 6-10 хв 1 раз на тиждень як монотерапія або в комбінації з іншими протипухлинними препаратами.

Рак яєчників або хвороба Ходжкіна

30 мг/м² внутрішньовенно протягом 6-10 хв 1 раз на тиждень.

Рак голови та шиї

20-25 мг/м² внутрішньовенно протягом 6-10 хв 1 раз на тиждень.

Максимальна доза для дорослих становить 35,4 мг/м².

Максимальна курсова доза для дорослих – 60 мг.

Кількість гранулоцитів повинна становити принаймні ≥500 клітин/мм³ перед уведенням вінорельбіну. Коригування дози має ґрунтуватися на даних вмісту гранулоцитів, одержаних у день лікування.

Якщо вміст агранулоцитів ≥1500: уводити 100 % дози, тобто 30 мг/м² .

Якщо вміст агранулоцитів 1000-1499: уводити 50 % дози, тобто 15 мг/м² .

Якщо вміст агранулоцитів <1000: дозу не вводити й перевірити вміст через тиждень. Якщо вміст агранулоцитів залишається <1000/мм³ протягом 3 тижнів, необхідно припинити введення вінорельбіну.

У пацієнтів із гарячкою та/або септичним станом на тлі гранулоцитопенії.

Якщо вміст агранулоцитів ≥1500: уводити 75 %.

Якщо вміст агранулоцитів 1000-1499: уводити 37,5 % .

Якщо вміст агранулоцитів <1000: якщо терапія вінорельбіном не проводилася більше ніж 3 тижні через те, що вміст гранулоцитів залишався <1000 клітин/мм³, терапію вінорельбіном необхідно припинити.

У випадках, коли під час лікування вінорельбіном розвивається гіпербілірубінемія, доза вінорельбіну коригується відповідно до показника загального білірубіну.

Загальний білірубін ≤20 мг/дл: уводити 100 % дози, тобто 30 мг/м².

Загальний білірубін 21-30 мг/дл: уводити 50 % дози, тобто 15 мг/м².

Загальний білірубін >30 мг/дл: уводити 25 % дози, тобто 7,5 мг/м².

Недостатність функції нирок

Якщо загальний кліренс креатиніну (CrCl) – понад 60 мл/хв, корекція дози не проводиться. Терапія вінорельбіном не рекомендується пацієнтам із порушенням функції нирок (CrCl≤60 мг/хв).

У випадку розвитку симптомів нейроксичності рекомендується припинити введення вінорельбіну.

Запобіжні заходи під час роботи з препаратом Вінельбін.

Під час роботи із зазначеним препаратом, як і при роботі з іншими протипухлинними препаратами, необхідно дотримуватися обережності. Готувати розчини для ін фузій повинен навчений персонал у спеціально призначеному для цього приміщенні з дотриманням асептичних умов. Необхідно користуватися захисними рукавичками та уникати контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. У разі потрапляння препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою, при потраплянні на шкіру - промити водою з милом.

Підготовка до внутрішньовенного введення.

Перед уведенням Вінельбін (вінорельбін) розводять у шприці або у флаконі (мішку) із розчином для внутрішньовенного введення.

У шприці: розраховану дозу вінорельбіну розводять до концентрації 1,5-3,0 мг/мл 0,9 % розчином натрію хлориду для ін'єкцій або 5 % розчином глюкози для ін'єкцій.

У флаконі (мішку) із розчином для внутрішньовенного введення: розраховану дозу вінорельбіну розводять до концентрації 0,5-2,0 мг/мл в 0,9 % розчині натрію хлориду для ін'єкцій, 5 % розчині глюкози для ін'єкцій, розчині Рінгера для ін'єкцій або розчині Рінгера лактату для ін'єкцій.

Розведений у шприці розчин уводиться через систему для інфузії розчинів протягом  6-10 хв. Після закінчення ін’єкції вінорельбіну рекомендується струменно ввести щонайменше 75-125 мл вищезазначеного розчину.

Приготовлені розчини стабільні протягом 24 год при зберіганні в умовах кімнатного освітлення при температурі від 5 °С до 30 °С у шприцах із поліпропілену або мішках із полівінілхлориду.

Побічна дія

Гематологічна токсичність. Проявами токсичності у залежності від дозування вінорельбіну є гранулоцитопенія, анемія та тромбоцитопенія. Гранулоцитопенія спостерігається у 2/3 пацієнтів. Зниження рівня гранулоцитів спостерігається на 7 –14-й день, нормалізація кількості гранулоцитів відбувається на 24-й день.

Незважаючи на досить велику частоту гранулоцитопенії (9,1 % циклів лікування), тільки 7 % пацієнтів вимагають госпіталізації через нейтропенічну гарячку або документоване інфекційне ускладнення. Частота розвитку епізодів нейтропенії та лейкопенії зменшується в процесі проведення подальшого лікування вінорельбіном. Тяжке пригнічення кісткового мозку не є типовим. Часто відмічається анемія, але помірної виразності. Такі тромботичні епізоди, як тромбоз легеневої артерії та тромбоз глибоких вен відзначалися у пацієнтів, які застосовували вінорельбін. Ці ускладнення виникали у тяжко хворих пацієнтів з існуючими факторами ризику розвитку тромбозу.

Шлунково-кишкова токсичність. Нудота помірної чи середньої тяжкості виникають у 34 % пацієнтів. Через низьку частоту розвитку тяжких нудоти та блювання терапія антагоністами серотоніну зазвичай не потребується. Запори відмічаються у 29 %, описано поодинокі випадки розвитку паралітичної непрохідності. Також відзначалися обструктивні явища в кишечнику, некроз та/або перфорація.

Нейротоксичність. Нейротоксичність спостерігається у 20 % пацієнтів і характеризується помірними периферичними нейропатіями у вигляді парестезії, гіпостезії, м’язової слабкості та втрати глибоких сухожильних рефлексів (5 %). Слабкість у нижніх кінцівках може спостерігатися після тривалого лікування. Нейротоксичність є зворотною після припинення терапії.

Легені. Кашель, задишка, бронхоспазм у поєднанні з інтерстиціальними інфільтратами частіше розвиваються в перші хвилини після ін’єкції або через декілька годин потому. Повідомлялося про випадки набряку легенів, гострої дихальної недостатності, гострого респіраторного дистрес синдрому у дорослих.

Алопеція помірного характеру спостерігається у 35 % хворих.

Реакції в місці внутрішньовенної ін'єкції у вигляді відчуття болю в місці ін’єкції, венозного болю й тромбофлебіту виникали в 16 % пацієнтів під час тривалої внутрішньовенної інфузії. Подібні симптоми спостерігалися у 5-10 % під час короткої інфузії (20 хв). Повідомлялося про розвиток больового синдрому в руках і ногах.

Міалгія, слабкість у м’язах, біль у щелепі відзначалися у 5 % пацієнтів. Ці симптоми пов’язують із нейротоксичними проявами препарату.

Екстравазація може спричиняти появу відчуття болю, виразки шкіри та некрозу м’яких тканин у місці внутрішньовенної ін’єкції. Про розвиток хімічного флебіту впродовж вени проксимально від місця ін’єкції повідомлялося у 10 % пацієнтів. Виразки на шкірі після екстравазації вінорельбіну можуть з’являтися у віддаленому періоді. Для попередження розвитку виразки ефективні теплі компреси і гіалуронідаза. У разі екстравазації необхідно припинити інфузію і завершити введення через іншу вену, бажано на другій кінцівці. Про депігментацію шкіри упродовж вени повідомлялося у 1/3 пацієнтів.

Геморагічний цистит, підйом показників аланінтрансамінази (АЛТ) та лужної фосфатази відмічалися дуже рідко. Також повідомлялося про алергічні реакції (<2 %).

Протипоказання

Вінорельбін протипоказаний хворим із початковим вмістом гранулоцитів < 1000 клітин/мм³.

Через виражену подразнювальну дію протипоказане інтратекальне введення вінорельбіну. Існують повідомлення про фатальні наслідки інтратекального застосування алкалоїдів барвінку.

Через ризик розвитку тяжкого некрозу шкіри та м’яких тканин протипоказане внутрішньом’язове та підшкірне введення вінорельбіну.

Вінельбін протипоказаний хворим, у яких відзначалися реакції гіперчутливості на вінорельбін.

Вагітність і лактація. Дослідження на тваринах показали, що вінорельбін має ембріотоксичну й фетотоксичну дії. Безпечність застосування препарату Вінельбін вагітними жінками не досліджувалася. При застосуванні препарату у період вагітності або при настанні вагітності необхідно попередити хвору щодо потенційного ризику для плода. Препарат протипоказаний у період вагітності.

Жінкам дітородного віку необхідно рекомендувати уникати настання вагітності. Не відомо, чи виділяється препарат у грудне молоко. З метою запобігання шкідливого впливу на дитину під час лікування препаратом треба припинити годування груддю.

Передозування

Протиотрути для застосування у разі передозування препарату Вінельбін не відомі. Повідомлялося про випадки передозування в дозах, що в 10 разів перевищують рекомендовані (30 мг/м²). Основним ускладненням передозування є тяжка нейтропенія з ризиком розвитку інфекції, паралітичної непрохідності, стоматиту та езофагіту. Також повідомлялося про аплазію кісткового мозку, сепсис та парез. У випадку передозування показане проведення загальних підтримуючих заходів із застосуванням, у разі необхідності, переливання крові, факторів росту та антибіотиків.

Особливості застосування

Запобіжні заходи під час роботи з препаратом.

• Вінорельбін треба застосовувати під контролем лікаря, який має досвід використання протипухлинних хіміотерапевтичних препаратів.
• При готуванні й уведенні розчинів препарату, як і при роботі з іншими протипухлинними засобами, необхідно дотримуватися обережності і користуватися рукавичками. У разі потрапляння розчину препарату на шкіру або слизові оболонки слід негайно ретельно змити розчин зі шкіри водою з милом, а слизові – промити водою.
• Пригнічення функції кісткового мозку є токсичним ефектом, що обмежує дозу Вінорельбіну. Під час лікування препаратом необхідно регулярно визначати вміст гранулоцитів перед початком терапії та перед кожним наступним курсом лікування вінорельбіном. Найнижчий рівень гранулоцитів спостерігається на 7-10-й день після уведення препарату, а відновлення рівня відбувається у наступні 7-14 днів. Терапію необхідно припинити у разі зниження кількості гранулоцитів < 1000 клітин/мм³.
• Через те, що вінорельбін проявляє свою токсичну дію щодо швидко зростаючих клітин, застосування сарграмостиму (ГМ-КСФ), філграстиму (Г-КСФ) протипоказане протягом 24 год після уведення вінорельбіну.
• Необхідно ретельно стежити за появою ознак, нових симптомів нейропатії та погіршення вихідного стану у пацієнтів з історією нейропатії незалежно від її етіології.
• Необхідно уникати вакцинації під час хіміотерапії та курсу променевої терапії через субоптимальний рівень відповіді антитіл.
• Пацієнти з вітряною віспою та герпетичною інфекцією (herpes zoster, varicella-zoster) в анамнезі належать до групи ризику розвитку генералізованної інфекції.
• Стоматологічні процедури мають бути закінчені до початку терапії або відстрочені до часу відновлення нормальної картини крові.
• Ризик кровотечі збільшується у пацієнтів, які одночасно застосовують антикоагулянти, нестероїдні протизапальні засоби, інгібітори тромбоцитів, включаючи аспірин, стронцію-89 хлорид та тромболітичні засоби.
• Препарати, що взаємодіють з цитохромом Р-450, такі як макроліди, протигрибкові засоби азольної групи, інгібітори антиретровірусної протеази, ніфедипін, нефазодон, карбамазепін, фенобарбітал, рифампіцин та рифабутин, також можуть порушувати метаболізм вінорельбіну; але клінічне значення не було встановлено.
• Стежити за симптомами легеневої токсичності, особливо у пацієнтів із вихідним порушенням функції дихання.
• Повідомлялося про випадки розвитку запорів, паралітичної непрохідності, обструктивних явищ у кишечнику, некроз та/або перфорацію.
• Необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату пацієнтам із недостатністю функції печінки або нирок.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Повідомлялося про розвиток тяжких ускладнень із боку дихальних шляхів при застосуванні вінорельбіну в комбінації з мітоміцином. Терапія ускладнень може вимагати застосування кисню, бронходилататорів, кортикостероїдів; особливо це стосується пацієнтів із вихідними порушеннями функції дихання.

Частота виникнення гранулоцитопеніїї, вестибулярних ускладнень і ототоксичності значно підвищується при використанні вінорельбіну у комбінації з цисплатином порівняно із застосуванням вінорельбіну як монотерапії.

Одночасне застосування засобів, які пригнічують функцію кісткового мозку та імунної системи (інші протипухлинні та імуносупресивні препарати) може посилювати небажані побічні ефекти.

Необхідно приділяти увагу можливому розвитку симптомів нейропатії у пацієнтів, які одержують лікування вінорельбіном у комбінації з паклітакселом.

Застосування вінорельбіну у пацієнтів, які раніше одержували або одержують променеву терапію, може спричинити зворотну променеву реакцію.

Вінорельбін підвищує захоплення клітинами метотрексату у випадку, коли препарати застосовуються одночасно. Таким чином, для досягнення терапевтичного ефекту необхідна менша кількість метотрексату.

Вінорельбін збільшує кількість клітин, чутливих до блеоміцину через зупинку клітин у метафазі.

Одночасне застосування живих вірусних вакцин у пацієнтів зі скомпрометованим імунним статусом супроводжувалося розвитком серйозних і фатальних інфекцій.

Умови та термін зберігання

ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.

Препарат в оригінальній упаковці зберігати при температурі 2 – 8 °С у захищеному від світла місці.

Не заморожувати.

Приготовлені розчини стабільні протягом 24 год при зберіганні в умовах кімнатного освітлення при температурі від 5 °С до 30 °С у шприцах із поліпропілену або мішках із полівінілхлориду.

При зберіганні флаконів відповідно до рекомендацій препарат стабільний протягом 2 років.

Умови відпуску

За рецептом.

Упаковка

Одноразовий флакон 2 мл, що містить 10 мг вінорельбіну (10 мг/мл); картонна коробка.

Одноразовий флакон 5 мл, що містить 50 мг вінорельбіну (10 мг/мл); картонна коробка.

Виробник

Дабур Фарма Лімітед

Адреса

19, Індастріал Еріа, Бадді,

р-н Солан, Гімачал Прадеш – 173 205, Індія.