Твинста

Склад

діюча речовина: телмісартан та амлодипін;

1 таблетка містить телмісартану 80 мг та амлодипіну 5 мг, що еквівалентно амлодипіну бесилату 6,935 мг,

або

1 таблетка містить телмісартану 80 мг та амлодипіну 10 мг, що еквівалентно амлодипіну бесилату 13,870 мг;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, повідон К25, меглюмін, сорбіт (Е 420), магнію стеарат; целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, суміш барвників (заліза оксид чорний (Е172), заліза оксид жовтий (Е172), брильянтовий блакитний FCF (133), алюмінієвий лак).

Лікарська форма

Таблетки.

Фармакотерапевтична група

Препарати, що діють на ренін-ангіотензинову систему, антагоністи ангіотензину II та блокатори кальцієвих каналів. Код ATC C09D В04.

Показання

Лікування есенціальної гіпертензії.

Додаткова терапія. ТВІНСТУ призначають дорослим пацієнтам, у яких артеріальний тиск адекватно не контролюється амлодипіном.

Замісна терапія. Дорослі пацієнти, які приймають телмісартан та амлодипін в окремих таблетках, замість цього можуть приймати таблетки ТВІНСТА, які містять такі ж дози компонентів.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до діючих речовин, до похідних дигідропіридину чи до будь-якої допоміжної речовини.
• Другий та третій триместри вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Обструктивні біліарні порушення та тяжка печінкова недостатність.
• Шок (включаючи кардіогенний шок).
• Артеріальна гіпотензія тяжкого ступеня.
• Обструкція вивідного відділу лівого шлуночка (наприклад стеноз аорти високого ступеня).
• Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Протипоказане одночасне застосування телмісартану та аліскірену пацієнтам з цукровим діабетом та порушеннями функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²).

Спосіб застосування та дози

Рекомендована доза препарату ТВІНСТА становить 1 таблетка на день.

Максимальна рекомендована доза – 1 таблетка ТВІНСТА 80 мг/10 мг на день. Препарат ТВІНСТА призначений для довготривалого лікування.

Не рекомендується застосування амлодипіну з грейпфрутом або грейпфрутовим соком, оскільки біодоступність може підвищитись у деяких пацієнтів, що призведе до збільшення антигіпертензивного ефекту.

Додаткова терапія.

Препарат ТВІНСТА 80 мг/10 мг можна приймати пацієнтам, у яких артеріальний тиск адекватно не контролюється за допомогою таблеток ТВІНСТА 80 мг/5 мг.

Титрування окремих доз компонентів (а саме амлодипіну та телмісартану) рекомендується перед переходом до фіксованої комбінації. Якщо клінічно показано, можна розглянути питання прямого переходу з монотерапії на фіксовану комбінацію.

Пацієнтів, які приймали 10 мг амлодипіну, і які мали будь-які побічні реакції, що обмежують дозу, наприклад набряк, можна перевести на прийом таблеток ТВІНСТА 40 мг/5 мг 1 раз на день щоденно, знижуючи дозу амлодипіну без зменшення загальної очікуваної антигіпертензивної відповіді.

Замісна терапія.

Пацієнти, які приймають телмісартан та амлодипін окремими таблетками, замість цього можуть приймати препарат ТВІНСТА, який містить відповідні дози зазаначених компонентів в одній таблетці, 1 раз на день щоденно, наприклад, для зручності або дотримання режиму лікування.

Особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Не потрібно коригувати дози для пацієнтів літнього віку. Існує обмежена інформація про застосування препарату пацієнтам літнього віку.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Не потрібно коригувати дози для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок. Існує обмежений досвід застосування препарату пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю та пацієнтам, які проходять сеанси гемодіалізу. Таким пацієнтам слід застосовувати ТВІНСТУ з обережністю, оскільки амлодипін та телмісартан не виводяться за допомогою діалізу.

Протипоказане одночасне застосування телмісартану та аліскірену пацієнтам з порушеннями функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²).

Пацієнти з порушенням функції печінки. Слід з обережністю призначати таблетки ТВІНСТА пацієнтам з легким та помірним порушенням функції печінки. Доза телмісартану не повинна перевищувати 40 мг на день (див. розділ «Особливості застосування»). ТВІНСТА протипоказана пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Спосіб застосування.

Препарат ТВІНСТА можна приймати незалежно від прийому їжі. Рекомендується запивати таблетки ТВІНСТА невеликою кількістю рідини.

Побічні реакції

Фіксована комбінація.

Найчастіші побічні реакції – запаморочення та периферичний набряк. Рідко може виникнути серйозна непритомність (менше ніж 1 випадок на 1000 пацієнтів).

Побічні реакції розподілені за частотою появи: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 - < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100); рідко (≥ 1/10000 - < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (не можна підрахувати за наявними даними).

У кожній групі за частотою побічні ефекти представлені в порядку зменшення серйозності.

Додаткова інформація щодо компонентів препарату.

Побічні реакції, раніше відзначені для одного з компонентів препарату (телмісартану чи амлодипіну), можуть бути потенційними побічними реакціями також на препарат ТВІНСТА, навіть якщо вони не спостерігалися під час клінічних досліджень чи протягом постмаркетингового періоду.

Телмісартан.

Амлодипін.

Передозування

Симптоми. Очікується, що прояви та симптоми передозування будуть відповідати посиленим фармакологічним ефектам. Найвиразнішими проявами передозування телмісартаном вважають артеріальну гіпотензію та тахікардію; також повідомляли про брадикардію, запаморочення, підвищення рівня креатиніну в сироватці та гостру ниркову недостатність.

Передозування амлодипіном може призвести до надмірного розширення периферичних судин та, можливо, рефлекторної тахікардії. Повідомляли про помітну та, можливо, подовжену системну гіпотензію, включаючи шок з летальним наслідком.

Лікування. За пацієнтом слід ретельно спостерігати, лікування повинно бути симптоматичним та підтримуючим. Терапевтичні заходи залежать від часу введення та тяжкості симптомів.

Запропоновані заходи включають стимуляцію блювання та/чи промивання шлунка. Активоване вугілля може бути корисним при передозуванні як телмісартаном, так і амлодипіном.

Слід постійно перевіряти рівень електролітів та креатиніну в сироватці. При появі артеріальної гіпотензії пацієнту слід надати горизонтального положення, нижні кінцівки потрібно припідняти, швидко провести корегування об’єму крові та сольового балансу. Слід проводити підтримуючу терапію. Внутрішньовенне введення кальцію глюконату може бути позитивним для усунення ефектів блокади кальцієвих каналів. Телмісартан та амлодипін не виводяться за допомогою гемодіалізу.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Немає жодних відповідних даних щодо застосування таблеток ТВІНСТА вагітним.

Телмісартан. Прийом антагоністів рецепторів ангіотензину II (АРАІI) не рекомендується під час першого триместру вагітності (див. розділ «Особливості застосування»). Протипоказаний прийом антагоністів рецепторів ангіотензину II під час другого та третього триместрів вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Епідеміологічні висновки відносно ризику тератогенного впливу інгібіторів АПФ протягом першого триместру вагітності не є однозначними; однак не можна виключати незначне підвищення ризику. Немає жодних контрольованих епідеміологічних даних про ризик прийому антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, однак подібні ризики можуть існувати для цього класу лікарських засобів. Доки тривала терапія за допомогою АРАІI вважається потрібною, пацієнти, які планують вагітність, повинні перейти на альтернативне антигіпертензивне лікування, якщо має встановлений профіль безпечності для застосування під час вагітності. При підтвердженні вагітності прийом АРАІI слід негайно припинити та, у разі необхідності, слід розпочати альтернативну терапію.

Відомо, що застосування АРАІI під час другого й третього триместру вагітності спричиняє у людини фетотоксичність (зниження функції нирок, маловоддя, ретардацію окостеніння черепа) та неонатальну токсичність (ниркову недостатність, артеріальну гіпотензію, гіперкаліємію). Якщо АРАІI застосовували в другому триместрі вагітності, рекомендується провести ультразвукове дослідження функції нирок та черепа.

Немовлят, матері яких приймали АРАІI, слід ретельно контролювати щодо артеріальної гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Амлодипін. Дані щодо обмеженого застосування під час вагітності не вказують на те, що амлодипін чи інші антагоністи кальцієвих рецепторів мають шкідливий вплив на здоров’я плода. Однак може існувати ризик подовжених пологів.

Період годування груддю. Оскільки немає інформації про застосування телмісартану та/чи амлодипіну під час годування груддю, не рекомендується приймати препарат ТВІНСТА у цей період та бажано перейти на альтернативну терапію з краще встановленим профілем безпечності, особливо під час годування груддю новонароджених чи недоношених немовлят.

Фертильність. Відсутні дані щодо впливу фіксованої комбінації або окремих компонентів препарату.

Діти

Безпека та ефективність препарату ТВІНСТА для дітей віком до 18 років не досліджувалися. Дані відсутні.

Особливості застосування

Вагітність. Не слід починати терапію антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ. Доки тривала терапія за допомогою АРАІI вважається потрібною, пацієнти, які планують вагітність, повинні перейти на альтернативне антигіпертензивне лікування, якщо має встановлений профіль безпечності для застосування під час вагітності. При підтвердженні вагітності прийом АРАІI слід негайно припинити та, у разі необхідності, слід розпочати альтернативну терапію.

Порушення функції печінки. Телмісартан, головним чином, виводиться з жовчю. У пацієнтів з обструктивними біліарними порушеннями або печінковою недостатністю можна очікувати зниження кліренсу телмісартану. Більше того, як і для всіх антагоністів кальцію, у пацієнтів з порушенням функції печінки період напіввиведення амлодипіну подовжується, а рекомендації щодо дозування не встановлені. Тому таким пацієнтам препарат ТВІНСТА слід приймати з обережністю.

Вазоренальна гіпертензія. Існує підвищений ризик серйозної артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності, якщо пацієнтів з білатеральним стенозом ренальних артерій або стенозом артерії при єдиній нирці лікують препаратами, які впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему.

Ниркова недостатність та трансплантація нирки. При прийомі таблеток ТВІНСТА пацієнтам із порушеною функцією нирок рекомендується періодичний моніторинг рівнів калію та креатиніну в сироватці крові. Досвіду безпечного застосування препарату ТВІНСТА пацієнтам з недавно перенесеною трансплантацією нирки немає. Телмісартан та амлодипін не виводяться за допомогою діалізу.

Зниження внутрішньосудинного об’єму рідини. Симптоматична гіпотензія, особливо після першої дози, може виникнути у пацієнтів зі зниженим об’ємом циркулюючої крові та/або рівнем натрію, що виникає внаслідок надмірної терапії діуретиками, обмеження солі при надходженні з їжею, діареї або блювання. Необхідно відкоригувати такі стани перед прийомом телмісартану. При появі артеріальної гіпотензії під час прийому ТВІНСТИ пацієнту слід надати горизонтального положення та, у разі необхідності, зробити внутрішньовенну інфузію фізіологічного розчину. Після стабілізації артеріального тиску лікування можна продовжити.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.

Комбінація телмісартану та аліскірену протипоказана для пацієнтів з цукровим діабетом та порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²).

Особливо при поєднанні препаратів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, внаслідок пригнічення цієї системи у пацієнтів з відповідною схильністю були виявлені артеріальна гіпотензія, синкопе, гіперкаліємія та зміни функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому не рекомендується подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад, при застосуванні телмісартану з іншим блокатором ренін-ангіотензин-альдостеронової системи). Якщо одночасне застосування вважається необхідним рекомендовано ретельний моніторинг функції нирок.

Інші стани, що потребують стимуляції ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. У пацієнтів, у яких судинний тонус і функція нирок залежать, головним чином, від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю або з основною хворобою нирок, включаючи стеноз ниркової артерії), лікування лікарськими засобами, що впливають на цю систему, асоціюється з гострою артеріальною гіпотензією, гіперазотемією, олігурією та рідко – з гострою нирковою недостатністю (див. розділ «Побічні реакції»).

Первинний гіперальдостеронізм. Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом у цілому не реагують на антигіпертензивні препарати, що діють шляхом пригнічення ренін-ангіотензинової системи. Тому призначати телмісартан їм не рекомендується.

Стеноз аорти та мітрального клапана, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія. Як і при призначенні інших вазодилататорів, з особливою обережністю застосовують пацієнтам, у яких діагностовано стеноз аорти або мітрального клапана або обструктивну гіпертрофічну кардіоміопатію.

Нестабільна стенокардія, гострий інфаркт міокарда. Немає жодних даних щодо застосування препарату ТВІНСТА при нестабільній стенокардії та під час і протягом одного місяця після інфаркту міокарда.

Серцева недостатність. У ході довготривалого, плацебо-контрольованого дослідження (PRAISE-2) за участю пацієнтів із серцевою недостатністю неішемічної етіології ІІІ та ІV ступеня за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA) застосування амлодипіну асоціювалося з підвищеною кількістю повідомлень про набряк легенів, не дивлячись на відсутність значної різниці за частотою появи погіршення серцевої недостатності при порівнянні з плацебо.

Пацієнти з діабетом, які лікувалися інсуліном або антидіабетичними препаратами. У таких пацієнтів гіпоглікемія може розвинутися при лікуванні телмісартаном. Тому у цих пацієнтів слід контролювати рівень глюкози; коригування дози інсуліну або антидіабетичних препаратів може бути показано за необхідності.

Гіперкаліємія. Прийом лікарських препаратів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, може спричинити гіперкаліємію. Гіперкаліємія може мати летальний наслідок у пацієнтів літнього віку, у пацієнтів з нирковою недостатністю, у хворих на цукровий діабет, у пацієнтів, які супутньо приймають інші лікарські препарати, що можуть підвищити рівень калію у крові, та/чи у пацієнтів з інтеркурентними захворюваннями.

Перед прийняттям рішення про супутнє застосування лікарських препаратів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, необхідно оцінити співвідношення користі/ризику.

Вважають, що основними факторами ризику гіперкаліємії, які потребують уваги, є:

• цукровий діабет, порушення функції нирок, літній вік (> 70 років);
• комбінація з одним чи більше лікарськими препаратами, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, та/чи добавками калію. Лікарськими засобами чи терапевтичними класами лікарських засобів, що можуть спровокувати гіперкаліємію, є замінники солі, що містять калій, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II, нестероїдні протизапальні лікарські засоби (включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2), гепарин, препарати, що пригнічують імунітет (циклоспорин або такролімус), та триметоприм;
• супутні явища, зокрема зневоднення, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз, погіршення функції нирок, раптове погіршення стану нирок (наприклад інфекційні захворювання), клітинний лізис (наприклад гостра ішемія кінцівок, рабдоміоліз, тривала травма).

У даної категорії пацієнтів рекомендується проводити моніторинг рівня калію в сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Сорбіт. Лікарський засіб містить сорбіт (Е 420). Препарат ТВІНСТА не можна призначати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості фруктози.

Одночасне застосування, яке потребує уваги.

Симвастатин. Одночасне тривале застосування амлодипіну із симвастатином в дозі 80 мг призводило до збільшення розподілу симвастатину до 77 % порівняно із застосуванням симвастатину окремо. Тому пацієнтам, які застосовують амлодипін, дозу симвастатину слід обмежити до 20 мг на добу.

Інше. Як і при прийомі інших антигіпертензивних препаратів, значне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічною кардіопатією або ішемічною хворобою серця може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

ТВІНСТА має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автомобілем або роботі з іншими механізмами. Пацієнтів слід проінформувати, що під час лікування можливі такі побічні реакції як синкопе, сонливість, запаморочення або вертиго (див. розділ «Побічні реакції»). Тому слід бути обережним при керуванні автомобілем чи роботі з іншими механізмами. Якщо пацієнти мають такі побічні реакції, то їм слід уникати потенційно небезпечних робіт, таких як керування автомобілем чи робота з іншими механічними засобами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Під час клінічних досліджень не спостерігалося жодних взаємодій двох компонентів цієї фіксованої комбінації.

Взаємодії, притаманні для комбінації.

Не проводилось жодних досліджень щодо взаємодії з іншими препаратами.

Слід врахувати при супутньому застосуванні.

Інші антигіпертензивні лікарські засоби. Ефект зниження артеріального тиску при застосуванні препарату ТВІНСТА може бути посилений супутнім застосуванням інших антигіпертензивних лікарських засобів.

Лікарські засоби з потенціалом до зниження артеріального тиску. На основі фармакологічних властивостей можна очікувати, що деякі лікарські препарати можуть посилити гіпотензивні ефекти всіх антигіпертензивних препаратів, включаючи ТВІНСТУ, наприклад баклофен, аміфостин, нейролептики чи антидепресанти. Більше того, ортостатична гіпотензія може посилитись через вживання алкоголю.

Кортикостероїди (системні). Зниження антигіпертензивного ефекту.

Взаємодії, пов’язані з телмісартаном.

Супутнє застосування протипоказане.

Комбінація телмісартану та аліскірену протипоказана для пацієнтів з цукровим діабетом та порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) та не рекомендується для інших пацієнтів.

Калійзберігаючі діуретики та добавки калію. Антагоністи рецепторів ангіотензину II, такі як телмісартан, послаблюють спричинену діуретиком втрату калію. Калійзберігаючі діуретики, наприклад спіринолактон, еплеренон, триамтерен чи амілорид, добавки калію чи замінники солі, що містять калій, можуть призвести до значного підвищення калію в сироватці. Якщо показано супутнє застосування через підтверджену гіпокаліємію, то їх слід приймати з обережністю та з частим моніторингом рівнів калію в сироватці.

Літій. Відомі випадки оборотного зростання концентрації літію в сироватці та підвищення токсичності під час супутнього прийому літію з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту та антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ, включно з телмісартаном. Якщо призначення цієї комбінації вважається необхідним, під час супутнього застосування слід уважно контролювати рівень літію в сироватці.

Супутнє застосування, що потребує обережності.

Нестероїдні протизапальні лікарські засоби. Терапія нестероїдними протизапальними лікарськими засобами (зокрема ацетилсаліцилова кислота у режимі протизапального дозування, інгібітори ЦОГ-2 і неселективні НПЗП) може зменшити антигіпертензивний ефект антагоністів рецепторів ангіотензину II. У деяких пацієнтів з порушеннями функції нирок (наприклад у пацієнтів зі зневодненням чи пацієнтів літнього віку з порушенням функції нирок) супутній прийом антагоністів рецепторів ангіотензину II та лікарських засобів, що пригнічують циклооксигеназу, може призвести до додаткового погіршення функції нирок, включаючи можливу гостру ниркову недостатність, яка зазвичай є оборотною. Тому комбінацію слід вводити з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнти повинні вживати адекватну кількість рідини, та слід забезпечити проведення ретельного контролю функції нирок на початку супутньої терапії та протягом лікування.

Раміприл. У ході одного з досліджень прийом комбінації телмісартану та раміприлу призвів до збільшення у 2,5 рази площі під кривою «концентрація-час» (AUC_0-24) та максимальної концентрації у плазмі крові (C_max) раміприлу та раміприлату. Клінічна значущість цього спостереження залишається невідомою.

Дигоксин

При одночасному застосуванні телмісартану та дигоксину відмічалися середні зростання пікових концентрацій дигоксину в плазмі (на 49 %) та мінімальні концентрації (на 20 %). На початку прийому, у разі коригування дози та припинення прийому телмісартану слід вести моніторинг рівнів дигоксину для їх підтримання у межах терапевтичного діапазону.

Взаємодії, пов’язані з амлодипіном.

Супутнє застосування, що потребує обережності.

Інгібітори CYP3A4. При супутньому застосуванні інгібітору CYP3A4 еритроміцину молодим пацієнтам та дилтіазему пацієнтам літнього віку концентрація амлодипіну в плазмі збільшилась відповідно на 22 % та 50 %. Однак клінічна значущість цього спостереження не визначена. Не можна виключити, що потужні інгібітори CYP3A4 (а саме кетоконазол, ітраконазол, ритонавір) можуть збільшувати концентрацію амлодипіну в плазмі більшою мірою, ніж дилтіазем. Амлодипін слід застосовувати з обережністю разом з інгібіторами CYP3A4. Однак не повідомлялось про жодні побічні явища, притаманні такій взаємодії.

Індуктори CYP3A4. Немає наявних даних про вплив індукторів CYP3A4 на амлодипін. Супутнє застосування індукторів CYP3A4 (а саме рифампіцину, Hypericum perforatum) може призвести до меншої концентрації амлодипіну в плазмі.

Грейпфрут або грейпфрутовий сік. Супутнє застосування 240 мл грейпфрутового соку з однократною пероральною дозою 10 мг амлодипіну 20 здоровим добровольцям не показало значного впливу на фармакокінетичні властивості амлодипіну. Одночасне застосування амлодипіну з грейпфрутом або грейпфрутовим соком досі не рекомендується, оскільки біодоступність може підвищитись у деяких пацієнтів, що призведе до збільшення антигіпертензивного ефекту.

Супутнє застосування, яке слід враховувати.

Інші. Амлодипін безпечно застосовували з дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафілом, лікарськими засобами для зниження кислотності (алюмінію гідроксидом, магнію гідроксидом, симетиконом), циметидином, циклоспорином, антибіотиками та пероральними гіпоглікемічними лікарськими препаратами. При застосуванні комбінації амлодипіну та силденафілу кожний препарат незалежно здійснював свій власний вплив на зниження артеріального тиску.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Препарат ТВІНСТА містить два антигіпертензивні компоненти з додатковими механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: антагоніст рецепторів ангіотензину II, телмісартан та дигідропіридиновий блокатор кальцієвих каналів, амлодипін.

Комбінація цих речовин має додатковий антигіпертензивний ефект, знижуючи артеріальний тиск більшою мірою, ніж кожний з цих окремих компонентів.

Прийом препарату ТВІНСТА один раз на день щоденно забезпечує ефективне та стійке зниження артеріального тиску протягом 24 годин у діапазоні терапевтичних доз.

Телмісартан.

Телмісартан – специфічний та ефективний антагоніст рецепторів ангіотензину II (тип АТ₁). Телмісартан з дуже високою спорідненістю заміщує ангіотензин II у місцях його зв’язування на рецепторах субтипу АТ₁, які відповідають за відомі ефекти ангіотензину II. Телмісартан не виявляє будь-якого часткового агоністичного впливу на АТ₁-рецептор. Телмісартан селективно зв’язує АТ₁-рецептор. Зв’язування є довготривалим. Телмісартан не виявляє спорідненості з іншими рецепторами, включаючи АТ₂ та інші, менш вивчені АТ-рецептори. Функціональна роль цих рецепторів невідома, як невідомий ефект їх можливого «надстимулювання» ангіотензином II, рівень якого підвищується під впливом телмісартану. Телмісартан знижує рівні альдостерону у плазмі крові. Телмісартан не інгібує ренін у плазмі людини, не блокує іонні канали. Телмісартан не інгібує ангіотензинперетворюючий ензим (кініназа II), ензим, що також руйнує брадикінін. Тому не слід очікувати потенціювання побічних ефектів, опосередкованих брадикініном.

У людини телмісартан у дозі 80 мг майже повністю інгібує підвищення артеріального тиску, спричиненого ангіотензином II. Блокуючий ефект зберігається протягом 24 годин і залишається відчутним до 48 годин.

Після першої дози телмісартану антигіпертензивна активність поступово проявляється протягом 3 годин. Максимальне зниження артеріального тиску досягається через 4 - 8 тижнів від початку лікування та підтримується при довготривалій терапії.

Антигіпертензивний ефект утримується постійно протягом 24 годин після прийому препарату, включаючи останні 4 години перед наступним прийомом, що підтверджено при амбулаторному моніторингу артеріального тиску. Співвідношення показника зниження артеріального тиску перед прийомом наступної дози до максимального зниження артеріального тиску становить більше ніж 80 % після прийому 40 та 80 мг у ході плацебо-контрольованих клінічних досліджень. Існує явна тенденція до співвідношення дози з часом до відновлення початкового систолічного тиску крові. У цьому відношенні дані про діастолічний тиск крові є непослідовними.

У хворих на артеріальну гіпертензію телмісартан знижує як систолічний, так і діастолічний тиск без впливу на частоту пульсу. Вплив діуретичного та натрійуретичного ефекту препарату на його гіпотензивну дію все ще визначається. Антигіпертензивна ефективність телмісартану співставна з ефективністю речовин-представників інших класів антигіпертонічних лікарських засобів (продемонстровано клінічними дослідженнями порівняння телмісартану з амлодипіном, атенололом, еналаприлом, гідрохлоротіазидом та лізиноприлом).

При раптовому припиненні лікування телмісартаном артеріальний тиск поступово протягом кількох днів повертається до параметрів, які спостерігалися до лікування, без імовірності синдрому відміни.

Під час клінічних досліджень, у яких порівнювали два антигіпертензивні препарати, частота появи сухого кашлю була значно нижчою у пацієнтів, які приймали телмісартан, ніж у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ.

Амлодипін.

Амлодипін – це інгібітор інфлюкс-іонів кальцію дигідропіридинової групи (блокатор повільних кальцієвих каналів або антагоніст іонів кальцію), пригнічує трансмембранне проникнення іонів кальцію в гладкі м’язи серця та судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну обумовлений прямим релаксуючим впливом на гладкі м’язи судин, що зумовлює зменшення периферичного судинного опору і призводить до зниження артеріального тиску. Експериментальні дані підтверджують, що амлодипін зв’язується по дигідропіридинових і негідропіридинових місцях зв’язку. Амлодипін є відносно судинноселективним, з більшим впливом на клітини гладких м’язів судин, ніж на клітини серцевих м’язів.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією дозування один раз на день щоденно забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску в положенні лежачи та стоячи, протягом 24-годинного інтервалу. Через повільний початок дії гостра артеріальна гіпотензія не характерна при прийомі амлодипіну. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією з нормальною функцією нирок терапевтичні дози амлодипіну призвели до зниження резистентності судин нирок і до збільшення швидкості клубочкової фільтрації та ефективного потоку плазми в нирках без зміни фракції фільтрації чи протеїнурії.

Амлодипін не асоціювався з будь-якими побічними метаболічними ефектами чи змінами ліпідів у плазмі та підходить для пацієнтів з астмою, цукровим діабетом та подагрою.

Пацієнти із серцевою недостатністю. Гемодинамічні дослідження та засновані на вправах контрольовані клінічні дослідження за участю пацієнтів із серцевою недостатністю II-IV класу за класифікацією NYHA показали, що амлодипін не призвів до клінічного погіршення, що визначалося за переносимістю вправ, за фракцією викиду лівого шлуночка та клінічною симптоматикою.

Телмісартан/амлодипін.

Під час 8-тижневого багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого з паралельними групами факторіального дослідження за участю 1461 пацієнта з артеріальною гіпертензією від легкої до тяжкої (середній діастолічний тиск крові в положенні сидячи ≥ 95 та ≤ 119 мм рт.ст.) лікування кожною комбінацією доз препарату ТВІНСТА призвело до значно більшого зниження діастолічного та систолічного тиску крові та до вищих відсотків контролю порівняно з відповідними компонентами монотерапії.

Препарат ТВІНСТА показав залежне від дози зниження систолічного/діастолічного тиску крові у всьому діапазоні терапевтичних доз: −21,8/−16,5 мм рт.ст. (40 мг/5 мг), −22,1/−18,2 мм рт.ст. (80 мг/5 мг), −24,7/−20,2 мм рт.ст. (40 мг/10 мг) та −26,4/−20,1 мм рт.ст. (80 мг/10 мг). Зниження діастолічного тиску крові < 90 мм рт.ст. було досягнуто у 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3% пацієнтів відповідно.

Вік та стать, а також наявність чи відсутність у пацієнта цукрового діабету не впливають на антигіпертензивний ефект препарату ТВІНСТА.

Препарат ТВІНСТА вивчався лише у групі пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Телмісартан вивчався у ході великого дослідження з виявленням жорстких кінцевих точок за участю 25620 пацієнтів з високим ризиком серцево-судинних захворювань. Амлодипін вивчався за участю пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ангіографічно підтвердженим захворюванням коронарних артерій.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика фіксованої комбінації. Швидкість та об’єм абсорбції препарату ТВІНСТА еквівалентні біодоступності телмісартану та амлодипіну, що застосовуються окремими таблетками.

Абсорбція. Всмоктування телмісартану швидке, хоча абсорбовані кількості розрізняються. Середня абсолютна біодоступність телмісартану становить близько 50 %. При прийомі телмісартану під час вживання їжі зниження площі під кривою «концентрація в плазмі-час» (AUC_0-∞) для телмісартану варіює від приблизно 6 % (40 мг) до приблизно 19 % (160 мг). Через 3 години після прийому концентрація у плазмі крові однакова незалежно від того, приймають телмісартан натще або з їжею.

Після перорального застосування терапевтичних доз амлодипін добре абсорбується з максимальними рівнями в крові через 6-12 годин після прийому. Абсолютна біодоступність становить 64-80 %. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Лінійність/нелінійність. Не очікується, що мале зменшення AUC для телмісартану спричинить зниження терапевтичної ефективності. Немає жодного лінійного взаємозв’язку між дозами та рівнями в плазмі. C_max та меншою мірою AUC збільшуються непропорційно в дозах вище 40 мг.

Амлодипін має лінійну фармакокінетику.

Розподіл. Телмісартан активно зв’язується з протеїнами плазми (> 99,5 %), головним чином з альбуміном та альфа-1 кислим глікопротеїном. Об’єм розподілу становить приблизно 500 л.

Об’єм розподілу амлодипіну становить приблизно 21 л/кг. Дослідження іn vitro продемонстрували, що приблизно 97,5 % амлодипіну, що циркулює в загальному кровообігу, зв’язується з білками плазми у пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Біотрансформація. Телмісартан метаболізується шляхом кон’югації до глюкуроніду первинної речовини. Фармакологічна активність кон’югата не встановлена.

Амлодипін екстенсивно (приблизно 90 %) метаболізується в печінці до неактивних метаболітів.

Виведення. Телмісартан характеризується біекспоненціальною фармакокінетикою з термінальним періодом напіввиведення > 20 годин. Максимальна концентрація в плазмі (С_max) і AUC зростають непропорційно до дози. Немає даних про клінічно значущу кумуляцію телмісартану при застосуванні у рекомендованих дозах. Концентрації у плазмі крові були вищі у жінок, ніж у чоловіків, без значущого впливу на ефективність.

Після перорального (та внутрішньовенного) введення телмісартан майже повністю виводиться з калом, в основному як незмінена сполука. Кумулятивна ниркова екскреція становить < 1% дози. Загальний кліренс із плазми високий (приблизно 1000 мл/хв) порівняно з потоком крові через печінку (близько 1 500 мл/хв).

Виведення амлодипіну з плазми є біфазним, з кінцевим періодом напіввиведення приблизно 30-50 годин, що відповідає дозуванню 1 раз на день. Стабільні рівні в плазмі досягаються після тривалого введення протягом 7–8 днів. 10 % первинного амлодипіну та 60 % метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.

Особливі категорії хворих.

Діти. Немає жодних фармакокінетичних даних про педіатричних пацієнтів.

Стать. Спостерігалися різниці в концентраціях телмісартану в плазмі, C_max та AUC були відповідно приблизно в 3 та 2 рази більші у жінок, ніж у чоловіків.

Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика телмісартану не відрізняється у молодих пацієнтів та у пацієнтів літнього віку. Час досягнення максимальних концентрацій амлодипіну в плазмі однаковий у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що призводить у результаті до збільшення AUC та періоду напіввиведення.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. У пацієнтів з легкими, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок спостерігалося подвоєння концентрацій телмісартану в плазмі. Однак у пацієнтів з нирковою недостатністю, які підлягали діалізу, спостерігалися нижчі концентрації в плазмі крові. Телмісартан добре зв’язується з протеїнами плазми у пацієнтів з нирковою недостатністю та не виводиться при діалізі. Період напіввиведення не змінюється у пацієнтів з порушенням функції нирок. Порушення функції нирок не впливає значним чином на фармакокінетику амлодипіну.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів з порушенням функції печінки виявили збільшення абсолютної біодоступності телмісартану приблизно до 100 %. Період напіввиведення телмісартану не змінюється у пацієнтів з порушенням функції печінки. У пацієнтів з печінковою недостатністю був знижений кліренс амлодипіну, що призводило до збільшення AUC приблизно на 40–60 %.

Основні фізико-хімічні властивості

таблетки 80 мг/5 мг: овальні, двоопуклі, двошарові таблетки без покриття. Один шар від білого до майже білого кольору, інший шар блакитного кольору, з нанесеним символом компанії Берінгер Інгельхайм та АЗ на білому шарі, інший бік гладенький;

таблетки 80 мг/10 мг: овальні, двоопуклі, двошарові таблетки без покриття. Один шар від білого до майже білого кольору, інший шар блакитного кольору, з нанесеним символом компанії Берінгер Інгельхайм та А4 на білому шарі, інший бік гладенький.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла та вологи, в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка

По 7 таблеток у блістері, по 4 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко.КГ, Німеччина / Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co.KG, Germany.

Ципла Лтд. Гоа, Індія / Cipla Ltd. Goa, India.

Місцезнаходження

Бінгер Штрассе 173, D-55216 Інгельхайм, Німеччина / Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim, Germany.

Виробничий підрозділ, L-139 – L-146, Верна Індастріал Естейт, Верна Салсетте, Гоа – 403 722, Індія / Manugacturing Division, L-139 – L-146, Verna Industrial Estate, Verna Salcette, Goa – 403 722, India.