Трасилол раствор д/инф 500000 кио/50 мл по 50 мл во флак:

Склад

діюча речовина: aprotinin;

1 флакон (50 мл) містить апротиніну 500 000 калікреїн інактивуючих одиниць (КІО);

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій, розчин натрію гідроксиду та/або кислоти хлористоводневої (для встановлення рН).

Лікарська форма

Розчин для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Інгібітори протеїназ. Код АТС В02А В01.

Клінічні характеристики. Показання.

Профілактика з метою зниження периопераційної крововтрати і потреби в гемотрансфузії при проведенні серцево-легеневого шунтування у ході операцій аортокоронарного шунтування у пацієнтів з підвищеним ризиком крововтрати або гемотрансфузії.

Протипоказання

Гіперчутливість до апротиніну.

Пацієнти з позитивним результатом тесту на визначення апротинін-специфічних IgG антитіл належать до групи підвищеного ризику розвитку анафілактичної реакції при введенні апротиніну. Зважаючи на це, застосування апротиніну протипоказане для цієї категорії пацієнтів.

У випадку, якщо до лікування препаратом неможливо провести тест на визначення апротинін-специфічних IgG антитіл, введення апротиніну пацієнтам, якщо для них було ймовірним введення препарату в межах останніх 12 місяців, протипоказане.

Спосіб застосування та дози.

Трасілол^® вводять внутрішньовенно, повільно шляхом внутрішньовенної ін’єкції або інфузії. Максимальна швидкість введення 5 – 10 мл/хв. При введенні препарату пацієнт повинен знаходитись в положені лежачи на спині. Вводити Трасілол^® слід через магістральні вени, не використовувати їх для введення інших препаратів.

Усім пацієнтам перед введенням препарату Трасілол^® слід провести відповідний тест для визначення апротинін-специфічних IgG антитіл. 

У зв’язку з високим ризиком розвитку алергічних/анафілактичних реакцій, усім пацієнтам за 10 хв. до введення основної дози препарату Трасілол^® слід вводити пробну дозу, що становить 1 мл (10 000 КІО). За відсутності негативних реакцій вводять терапевтичну дозу препарату. Можливе застосування блокаторів гістамінових Н₁- і Н₂–рецепторів за 15 хв до введення пробної дози препарату Трасілол^®. У будь-якому випадку повинні бути напоготові стандартні засоби невідкладної допомоги, для лікування алергічної/анафілактичної реакції.

Дорослим пацієнтам рекомендується такий режим дозування

Початкова доза, що становить 1 000 000 – 2 000 000 КІО, вводиться внутрішньовенно шляхом внутрішньовенної ін’єкції або інфузії протягом 20 – 30 хв після введення в анестезію і до проведення стернотомії. Наступні 1 000 000 – 2 000 000 КІО додають до первинного об’єму апарату “серце – легені”. Щоб уникнути несумісності апротиніну та гепарину при додаванні до первинного об’єму апарату, кожен з цих засобів слід додавати до первинного об’єму в період рециркуляції для забезпечення достатнього розведення перед змішуванням з іншим компонентом.

Після закінчення болюсного введення встановлюють постійну інфузію зі швидкістю введення 250 000 – 500 000 КІО/год до закінчення операції. Загальна кількість введеного апротиніну протягом усього курсу не повинна перевищувати 7 000 000 КІО.

Пацієнти з порушенням функції нирок

За даними клінічних досліджень, при зниженій функції нирок не потрібно проводити корекцію режиму дозування.

Пацієнти літнього віку

Немає потреби змінювати режим дозування для пацієнтів літнього віку.

Побічні реакції

Алергічні/анафілактичні реакції

У пацієнтів, які раніше не застосовували апротинін, алергічні/анафілактичні реакції розвиваються у поодиноких випадках. При повторному застосуванні апротиніну частота розвитку алергічних/анафілактичних реакцій сягає 5 %, особливо при повторному застосуванні апротиніну протягом 6 місяців. При повторному застосуванні апротиніну більш ніж через 6 місяців ризик розвитку алергічних/анафілактичних реакцій становить 0,9 %. Частота розвитку тяжких алергічних/анафілактичних реакцій підвищується, якщо протягом 6 місяців апротинін застосовується більше ніж 2 рази. Навіть, якщо при повторному застосуванні апротиніну не спостерігалось алергічних реакцій, наступне введення препарату може призвести до розвитку тяжких алергічних реакцій або анафілактичного шоку, в поодиноких випадках - з летальним кінцем.

Симптомами алергічних/анафілактичних реакцій можуть бути:

з боку органів дихання: астма (бронхоспазм);

з боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія;

з боку шкіри та підшкірної клітковини: кропив’янка, свербіж, висип;

з боку травної системи: нудота.

У випадку розвитку алергічних реакцій при застосуванні апротиніну, слід негайно припинити введення препарату і забезпечити, у разі необхідності, проведення стандартних невідкладних заходів – інфузійну терапію, введення адреналіну/епінефрину, кортикостероїдів.

Серцево-судинна система.

При аналізі результатів плацебо-контрольованих клінічних досліджень за участю пацієнтів, яким проводили операції аортокоронарного шунтування, частота розвитку інфаркту міокарда за повідомленнями дослідників у пацієнтів, які застосовували апротинін, становила 5,8 % у порівняні з 4,8 % у пацієнтів, які застосовували плацебо, з різницею у 0,98 % між групами (апротинін n=3817 і плацебо n=2682, станом на квітень 2005 року).

У деяких дослідженнях спостерігалась тенденція до підвищення частоти розвитку інфаркту міокарда, асоційованого із застосуванням апротиніну; інші дослідження, навпаки, виявили меншу частоту виникнення інфаркту міокарда при застосуванні препарату Трасілол^® в порівнянні з плацебо.

У багатоцентровому дослідженні у пацієнтів, яким проводили первинне аортокоронарне шунтування, ризик закриття шунту (оклюзії коронарної артерії) у пацієнтів, які застосовували апротинін, був вищим порівняно із застосуванням плацебо. Результати субаналізу продемонстрували, що в одному центрі головною причиною виявилась неадекватна доза гепарину, в іншому центрі застосовувалася нестандартна технологія консервації шунта. Крім того, не рекомендується проводити забір крові для визначення показників згортання з вени, в яку вводився апротинін. У цьому дослідженні відмінностей між групами терапії за частотою виникнення інфарктів міокарда або летальності виявлено не було.

Нижче перелічено побічні ефекти, отримані на підставі плацебо-контрольованих клінічних досліджень із застосуванням апротиніну, та їх частота (апротинін n=3817 і плацебо n=2682, станом на квітень 2005 року).

Побічні ефекти, отримані на підставі постмаркетингових повідомлень (n=584 повідомлення, станом на квітень 2005 року), виділені напівжирним курсивом в таблиці.

Опис	Часті > 1 % < 10 %	Нечасті > 0,1 % < 1 %	Поодинокі > 0,01 % < 0,1 %	Дуже поодинокі < 0,01 %
Загальні розлади або стан місця введення
Реакції в місці інфузії				Реакції в місці ін’єкції/інфузії (Тромбо)флебіти в місці інфузії
Захворювання серця
Захворювання міокарда		Ішемія міокарда, тромбоз/оклюзія коронарних артерій, інфаркт міокарда
Перикардіальний випіт		Перикардіальний випіт
Васкулярні розлади
Емболії та тромбози		Тромбоз	Артеріальний тромбоз (з його органспецифічними проявами, що можуть стосуватися життєво важливих органів, таких як нирки, легені, головний мозок)	Емболія легеневої артерії
Розлади з боку кровоносної та лімфатичної системи
Зміни зсідання крові				Синдром дисемінованого внутрішньосудинного зсідання, коагулопатія
Розлади з боку імунної системи
Реакції гострої гіперчутливості			Алергічні реакції, анафілактичні/ анафілактоїдні реакції	Анафілактичний шок (що потенційно загрожує життю)
Розлади з боку сечовидільної системи
Порушення функції нирок		Олігурія, гостра ниркова недостатність, некроз ниркових канальців

Передозування.

На сьогодні невідомі симптоми передозування або інтоксикації.

Антидоту до препарату не існує.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Немає результатів відповідних добре контрольованих досліджень щодо застосування препарату Трасілол^® у період вагітності. В експериментальних дослідженнях на тваринах не виявлено тератогенної та ембріотоксичної дії апротиніну.

Однак у відповідності до рекомендацій, застосування препарату Трасілол^® під час вагітності можливе тільки у тих випадках, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик. При оцінці співвідношення користь/ризик слід враховувати негативний вплив на плід тяжких побічних реакцій, можливих при застосуванні препарату, таких як анафілактичні реакції, зупинка серця і тощо, а також терапевтичних заходів, що вживаються для усунення цих реакцій.

Невідомо, чи екскретується апротинін у грудне молоко.

Однак, оскільки апротинін не є біодоступним при пероральному прийманні, будь-яка кількість препарату, що потрапила в молоко, не впливатиме на організм дитини.

 Діти. Ефективність та безпека препарату не встановлені для цієї групи пацієнтів, тому їм не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Особливі заходи безпеки

Препарати для парентерального введення повинні проходити візуальний контроль на наявність механічних часток та зміни кольору безпосередньо перед застосуванням. Не використовувати залишки розчину для наступного введення.

Особливості застосування.

При застосуванні апротиніну, особливо у пацієнтів, які застосували препарат у минулому, можливий розвиток алергічних/анафілактичних реакцій. Тому перед застосуванням препарату необхідно ретельно оцінити співвідношення користь/ризик. Хоча більшість випадків анафілаксії спостерігаються при повторному введенні препарату упродовж перших 12 місяців, повідомлялось також про поодинокі випадки анафілаксії, що спостерігалися при повторному введенні більш ніж через 12 місяців.

При застосуванні апротиніну повинні бути напоготові стандартні засоби для невідкладного лікування алергічних/анафілактичних реакцій у разі їх виникнення.

Всім пацієнтам при лікуванні апротиніном спершу вводиться пробна доза для оцінки ймовірності виникнення алергічних реакцій. Перед введенням пробної дози апротиніну слід провести інтубацію пацієнта та повинні бути напоготові засоби для швидкої кануляції, щоб, у разі потреби помістити пацієнта на екстракорпоральну циркуляцію. Пробна доза повинна вводитись в операційній.

Пробна доза, що становить 1 мл (10 000 КІО) апротиніну, повинна вводитися всім пацієнтам з часом спостереження як мінімум 10 хв. до введення основної дози препарату. За 15 хв. до введення терапевтичної дози препарату Трасілол^® можливе застосування блокаторів гістамінових Н₁- і Н₂-рецепторів.

Однак алергічні/анафілактичні реакції можуть розвинутись і при введенні терапевтичної дози препарату, навіть якщо під час введення пробної дози побічних реакцій не відмічалось. Якщо при застосуванні препарату виникають реакції гіперчутливості, введення засобу слід негайно припинити і провести стандартні заходи, спрямовані на лікування алергічної/анафілактичної реакції.

При аналізі результатів плацебо-контрольованих клінічних досліджень за участю пацієнтів, яким проводили операції аортокоронарного шунтування у пацієнтів, які отримували терапію апротиніном, було виявлене підвищення сироваткових рівнів креатиніну >0,5 мг/дл порівняно з базовим рівнем. Зважаючи на це, перед введенням апротиніну пацієнтам із порушенням функції нирок в анамнезі або пацієнтам, які належать до групи ризику (наприклад, які отримують супутню терапію аміноглікозидами) слід ретельно зважити користь від лікування і можливі ризики.

При порівнянні методом історичного контролю повідомлялось про зростання частоти ниркової недостатності та смертності у пацієнтів, які лікувалися апротиніном при проведенні серцево-легеневого шунтування з глибокою гіпотермічною зупинкою кровообігу при операції на грудному відділі аорті. Зважаючи на це, за цих обставин апротинін слід застосовувати з надзвичайною обережністю на фоні адекватної терапії гепарином. 

Додаткова інформація щодо застосування Трасілолу для хворих з екстракорпоральною циркуляцією:

У пацієнтів, які отримують терапію апротиніном при проведенні серцево-легеневого шунтування, для контролю адекватної антикоагуляції рекомендується застосовувати один із наведених нижче методів:

1). Визначення часу активованого зсідання (ЧАЗ).

Визначення часу активованого зсідання не є стандартизованим тестом для визначення коагуляційної здатності крові, і застосування апротиніну може впливати на різні методики проведення тесту. Тест підпадає під вплив різних ефектів при розведенні і температурного фактора при проведенні серцево-легеневого шунтування. ЧАЗ тест з каоліном не збільшується до такого ступеня за наявності апротиніну, як ЧАЗ тест з целітом. Через відмінності в протоколах рекомендується приймати мінімальні значення ЧАЗ тесту з целітом – 750 с і ЧАЗ тесту з каоліном – 480 с за наявності апротиніну, незалежно від ефектів гемодилюції і гіпотермії. Зверніть увагу на рекомендації виробника ЧАЗ тесту щодо інтерпретації результатів за наявності апротиніну.

2). Визначення фіксованої дози гепарину.

Стандартна доза гепарину, що вводиться до кануляції серця і кількість гепарину, яка додається до первинного об’єму в апараті штучного кровообігу (АШК) повинна становити не менше 350 МО/кг. Додаткова доза гепарину визначається на підставі маси тіла пацієнта і тривалістю періоду серцево-легеневого шунтування.

3). Визначення рівня гепарину.

Для визначення рівня гепарину може застосовуватися метод титрування протаміном, на який не впливає апротинін. Для визначення основної дози гепарину до введення апротиніну слід проводити оцінку доза гепарину-відповідь за допомогою титрування протаміном. Додаткові дози гепарину визначаються на підставі концентрації гепарину, розраховані цим методом. Концентрація гепарину під час шунтування не повинна знижуватись нижче 2,7 ОД/мл (2,0 мг/кг) або нижче рівня, визначеного тестом «доза гепарину-відповідь», що проводиться до застосування апротиніну.

У пацієнтів, які отримували Трасілол^®, нейтралізація гепарину протаміном після припинення серцево-легеневого шунтування повинна базуватись на підставі фіксованого співвідношення до кількості гепарину, що вводиться, або під контролем методу титрування протаміну.

Трасілол не можна використовувати як гепарин-зберігаючий засіб.

 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Апротинін має дозозалежний інгібіторний ефект на дію тромболітичних агентів, наприклад, стрептокінази, урокінази, алтеплази. 

 Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка.

Апротинін є інгібітором протеолітичних ферментів широкого спектра дії і має антифібринолітичні властивості. Утворюючи оборотні стехіометричні комплекси фермент-інгібітор, апротинін пригнічує активність плазмового та тканинного калікреїну, трипсину, плазміну, в результаті чого інгібує фібриноліз.

Апротинін також інгібує контактну фазу активації зсідання, яка ініціює коагуляцію з одночасною активацією фібринолізу. В умовах серцево-легеневого шунтування і активації зсідання, спричиненої контактом крові зі сторонніми поверхнями, додаткове інгібування плазмового калікреїну буде сприяти мінімізації порушень у системах зсідання та фібринолізу.

Апротинін модулює системну запальну реакцію, що виникає при операціях серцево-легеневого шунтування. Системна запальна реакція призводить до взаємозв’язаної активації системного гемостазу, фібринолізу, клітинної і гуморальної запальної відповіді. Апротинін, інгібуючи багаточисленні медіатори (калікреїн, плазмін, трипсин тощо), послаблює запальну реакцію, зменшує фібриноліз і утворення тромбіну.

Апротинін інгібує вивільнення прозапальних цитокінів і підтримує гомеостаз глікопротеїнів. Апротинін зменшує втрату глікопротеїнів (ГП Ib, ГП IIb, ГП IIIa) тромбоцитами і перешкоджає експресії прозапальних адгезивних глікопротеїнів (CD 11b) гранулоцитами.

Застосування апротиніну в хірургії серцево-легеневого шунтування зменшує запальну відповідь, що виражається у зменшені об’єму крововтрати і потреби у гемотрансфузії, зниженні частоти повторних ревізій середостіння для пошуку джерела кровотечі.

При аналізі результатів плацебо-контрольованих клінічних досліджень за участю пацієнтів, яким проведили операції аортокоронарного шунтування у групі пацієнтів, які застосовували повну дозу апротиніну, відмічалося статистично значуще зростання частоти (9,0% (185/2047)) підвищення сироваткових рівнів креатиніну >0,5 мг/дл порівняно з рівнем до терапії (6,6 % (129/1957)). У більшості випадків післяопераційна ниркова дисфункція була не тяжкою і оборотною, частота підвищення сироваткових рівнів креатиніну >2,0 мг/дл порівняно з базовим рівнем була подібною (1,1 % порівняно з 0,8 %) у групі, яка застосовувала апротинін, і у групі плацебо.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення концентрація апротиніну в плазмі швидко знижується через розподіл у міжклітинному просторі з початковим періодом напіввиведення 0,3 – 0,7 год. Кінцевий період напіввиведення становить 5 – 10 годин. Середні рівноважні інтраопераційні концентрації препарату в плазмі становлять 175 – 281 КІО/мл у хворих, які одержують лікування апротиніном в ході операції на серці у наступному режимі: внутрішньовенна навантажувальна доза 2 000 000 КІО, 2 000 000 КІО на первинний об’єм інфузії, 500 000 КІО щогодини протягом операції у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії. При застосуванні половинних доз середні рівноважні інтраопераційні концентрації препарату в плазмі становлять 110 – 164 КІО/мл. Порівняння фармакокінетичних параметрів апротиніну у здорових добровольців, у пацієнтів з кардіологічною патологією при проведенні серцево-легеневого шунтування, і у жінок при операції гістероектомії, показало лінійну фармакокінетику препарату при введенні доз від 50 000 до 2 000 000 КІО. Зв’язування апротиніну з білками плазми визначалось ex vivo в плазмі щурів методом ультрацентрифугування. Приблизно 20 % антифібринолітичної активності виявляв препарат у незв’язаному стані, тоді як 80 % його було зв’язано з білками плазми. Рівноважний об’єм розподілу становить близько 20 л і загальний кліренс препарату - приблизно 40 мл/хв. Апротинін накопичується в нирках, і, меншою мірою - в хрящовій тканині. Накопичується у нирках за рахунок зв’язування зі щітковою облямівкою епітеліальних клітин проксимальних ниркових канальців і за рахунок накопичення в фаголізосомах цих клітин. Накопичення в хрящовій тканині виникає за рахунок афінності апротиніну, що є основою, і кислих протеогліканів хрящової тканини.

Концентрації апротиніну в інших органах порівнювані з концентрацією препарату в плазмі. Найнижча концентрація препарату визначається в головному мозку, апротинін практично не проникає в ліквор.

Дуже обмежена кількість апротиніну проникає через плацентарний бар’єр. Можливо, плацента не є абсолютно непроникною для апротиніну, проте процес проникнення відбувається з дуже малою швидкістю.

Апротинін метаболізується лізосомальними ферментами в нирках до неактивних метаболітів – коротких пептидних ланцюгів і амінокислот. Активний апротинін виявляється в сечі в невеликій кількості (менше 5 % від введеної дози).

Після введення ₁₃₁І-апротиніну здоровим добровольцям протягом 48 годин 25 – 40 % міченої субстанції визначалось у вигляді неактивних метаболітів у сечі.

У пацієнтів з термінальною нирковою недостатністю фармакокінетика апротиніну не вивчалась. При дослідженні пацієнтів з порушеннями функції нирок змін фармакокінетичних параметрів апротиніну не виявлено, корекція режиму дозування не потрібна.

 Дані про безпеку, одержані на підставі доклінічних досліджень.

Гостра токсичність: результати доклінічних досліджень свідчать, що застосування препарату у високій дозі викликає зниження артеріального тиску.

Токсичний вплив на репродуктивну функцію: результати доклінічних досліджень свідчать також, що при внутрішньовенному введені добової дози не виявлено токсичного впливу на дорослу особину, ембріотоксичності і фетотоксичності, не виявлено негативного впливу на ріст і розвиток потомства, не виявлено тератогенного ефекту.

Не виявлено мутагенного ефекту апротиніну при дослідженні у тесті Salmonella/мікросоми і системі пошкодження B. subtilis.

Основні фізико-хімічні властивості

прозорий, безбарвний розчин.

Несумісність

Загалом, Трасілол^® слід розцінювати як засіб, не сумісний з іншими препаратами. Не рекомендується вводити апротинін змішаними інфузіями.

Однак Трасілол^® сумісний із 20 % розчином глюкози, розчином гідроксиетилованого крохмалю, лактатним розчином Рінгера.

Термін придатності

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці! Зберігати в сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С! Не заморожувати!

Упаковка

1 флакон (50 мл розчину) у картонній упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Байєр АГ; Байєр Хелскер АГ.

Bayer AG; Bayer HealthCare AG.

Місцезнаходження

D-51368 Леверкузен, Німеччина.

D-51368 Leverkusen, Germany.