Топракар

Склад

діюча речовина: топірамат;

1 таблетка містить топірамату 25 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; натрію крохмальгліколят (тип А); крохмаль прежелатинізований; магнію стеарат; Opadry Orange 02F53915: титану діоксид (Е 171), гіпромелоза, жовтий захід (Е 110), тальк, поліетиленгліколь - для таблетки 25 мг;

Opadry Orange 02F53916: титану діоксид (Е 171), гіпромелоза, жовтий захід (Е 110), тальк, поліетиленгліколь - для таблетки 100 мг.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Протиепілептичні засоби. Код АТС N03A X11.

Показання

• Монотерапія для лікування дорослих і дітей старше 6 років з парціальними епілептичними нападами з вторинною генералізацією або без неї та з первинно генералізованими тоніко-клонічними нападами.
• Додаткова терапія для лікування дітей віком від 2 років і дорослих з парціальними епілептичними нападами з вторинною генералізацією або без неї або первинно генералізованими тоніко-клонічними судомами, і для лікування нападів, асоційованих із синдромом Леннокса-Гасто.
• Профілактика нападів мігрені у дорослих після ретельної оцінки можливих альтернативних варіантів лікування.

Топірамат не рекомендовано для лікування гострих станів.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Застосування у жінок дітородного віку, які не використовують ефективні методи контрацепції.
• Профілактика мігрені під час вагітності.

Спосіб застосування та дози

Для оптимального контролю рекомендується розпочинати лікування з незначної дози з подальшим поступовим добором ефективної дози. Дозу слід підбирати та підвищувати відповідно до ефекту лікування.

Моніторинг концентрації топірамату у плазмі крові не є необхідним для оптимізації лікування топіраматом. У рідкісних випадках для досягнення оптимального клінічного ефекту лікування супровідна терапія фенітоїном з топіраматом може потребувати коригування дози фенітоїну. Додавання або відміна фенітоїну або карбамазепіну під час супровідної терапії топіраматом може потребувати коригування дози препарату. Топірамат застосовують незалежно від приймання їжі.

Відміну протиепілептичних препаратів, включно з топіраматом, слід здійснювати поступово з метою мінімізації можливості виникнення нападів та підвищення частоти нападів незалежно від наявності випадків нападів чи епілепсії в анамнезі. Під час клінічних досліджень добові дози зменшували із щотижневим інтервалом на 50-100 мг у дорослих, хворих на епілепсію, та на 25-50 мг у дорослих, які приймали топірамат у дозуванні до 100 мг на добу з метою профілактики мігрені. У ході клінічних досліджень за участі дітей відміну топірамату проводили поступово, за 2-8 тижнів.

Монотерапія епілепсії.

Застосування монотерапії топіраматом слід базувати на спостереженнях за проявами судомних нападів при відміні супутньої терапії протиепілептичними засобами.

Якщо немає необхідності термінової відміни супутніх протиепілептичних лікарських засобів, рекомендується послідовне зменшення їх прийому приблизно на одну третину від попередньої дози протягом 2 тижнів.

Після припинення прийому лікарських засобів, які мають властивості індукторів ферментів, що відповідають за метаболізм лікарських засобів, рівень топірамату збільшується. Стан здоров‘я хворого може потребувати зменшення дози топірамату.

Добір дози слід розпочинати з прийому 25 мг препарату на ніч протягом 1 тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 25-50 мг з тижневим або двотижневим інтервалом та приймати її у 2 прийоми. Якщо пацієнт не встигає адаптуватися до збільшення дози, можна застосовувати менш значне збільшення дози або більш тривалі інтервали між збільшенням. При доборі дози слід керуватися терапевтичною ефективністю.

Рекомендований рівень початкової цільової дози топірамату при монотерапії у дорослих – від 100 до 200 мг на добу, розділених на два прийоми, а максимальна рекомендована доза дорівнює 500 мг на добу, розподілених на два прийоми. Деякі пацієнти з рефрактерними формами епілепсії добре переносять монотерапію топіраматом у дозі 1000 мг на добу. Зазначені рекомендації щодо дозування можуть бути придатними для всіх дорослих пацієнтів, включаючи людей літнього віку, за відсутності у них захворювань нирок.

Діти.

Лікування дітей віком від 6 років слід починати з прийому 0,5-1 мг/кг препарату на ніч протягом першого тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 0,5-1 мг/кг на добу з тижневим або двотижневим інтервалом; добову дозу можна розділяти на два прийоми. Якщо дитина не може пристосуватись до режиму підбору дози, можна застосувати менш значне збільшення дози або більш тривалі інтервали між збільшеннями. При доборі дози слід керуватися терапевтичною ефективністю.

Рекомендований рівень початкової цільової дози топірамату при монотерапії у дітей віком 6 років становить 100 мг на добу залежно від клінічної відповіді (це близько 2 мг/кг маси тіла на добу для дітей віком 6-16 років).

Додаткова терапія (парціальні епілептичні напади з наявністю або відсутністю вторинної генералізації, первинні генералізовані тоніко-клонічні напади чи напади, асоційовані із синдромом Леннокса-Гасто).

Дорослі.

Лікування розпочинають з добору дози шляхом прийому 25-50 мг на ніч протягом тижня. Були повідомлення про нижчі початкові дози, однак вони не вивчалися систематично. У подальшому з тижневим або двотижневим інтервалом дозу можна збільшувати на 25-50 мг і приймати її за два прийоми. При доборі дози необхідно керуватися терапевтичним ефектом. У деяких хворих ефект може бути досягнутий при прийомі препарату 1 раз на добу.

Під час клінічних досліджень з додаткової терапії мінімальна ефективна доза становила 200 мг. Зазвичай підтримуюча доза становить від 200 до 400 мг на добу та приймається у 2 прийоми.

Зазначені рекомендації щодо дозування можуть бути придатними для всіх дорослих пацієнтів, включаючи людей літнього віку, за відсутності у них захворювань нирок.

Діти віком від 2 років.

Рекомендована загальна денна доза топірамату для додаткової терапії становить у середньому

5 – 9 мг/кг маси тіла на добу, розділена на два прийоми. Лікування розпочинають з добору дози шляхом прийому 25 мг (або менше, беручи за основу дозування 1-3 мг/кг маси тіла на добу) на ніч протягом тижня. У подальшому з тижневим або двотижневим інтервалом дозу можна збільшувати на 1–3 мг/кг маси тіла на добу і застосовувати її у два прийоми до досягнення терапевтичного ефекту. При доборі дози слід керуватися терапевтичним ефектом.

У клінічних дослідженнях добре зарекомендувала себе доза по 30 мг/кг маси тіла на добу.

Мігрень

Дорослі. Рекомендована добова доза топірамату для профілактики нападів мігрені становить 100 мг, розділена на два прийоми. Добір дози слід починати з прийому 25 мг ввечері протягом одного тижня. У подальшому дозу збільшують на 25 мг/добу з інтервалом 1 тиждень після кожного підвищення дози. Якщо пацієнт погано переносить зазначений режим добору дози, можна застосувати менш значне збільшення дози або більш тривалі інтервали між збільшенням.

Діти.

Загальні рекомендації з дозування топірамату для особливих груп пацієнтів.

Застосування пацієнтам з порушенням функції нирок

У осіб з нирковою недостатністю (СL_CR ≤ 60 мл/хв) топірамат слід призначати з обережністю, оскільки плазмовий та нирковий кліренс у таких пацієнтів знижений. Таким пацієнтам необхідно більше часу для досягнення стабілізації стану після прийому кожної дози.

Топірамат виводиться з плазми крові при гемодіалізі. У дні проведення гемодіалізу необхідно вводити додаткову дозу топірамату, що дорівнює приблизно половині добової дози. Додаткову дозу слід розділити на два прийоми та застосовувати на початку та після процедури гемодіалізу. Додаткова доза може бути змінена залежно від характеристик обладнання гемодіалізу, яке використовується.

Порушення функції печінки.

Пацієнтам з порушенням функції печінки від помірного до тяжкого ступеня топірамат слід призначати з обережністю, зважаючи на знижений кліренс топірамату.

Пацієнти літнього віку.

Для лікування пацієнтів літнього віку коригування дози не потрібне, якщо вони не мають порушення функції нирок.

Побічні реакції

Дані постмаркетингового спостереження

Побічні реакції класифіковані за частотою їх виникнення із застосуванням такого умовного розподілу:

Дуже часто (≥1/10). Часто (від ≥1/100 до <1/10). Нечасто (від ≥1/1000 до <1/100).

Рідко (від ≥1/10000 до <1/1000). Дуже рідко (<1/10000).

Невідомо (неможливо визначити за наявними даними).

Побічні реакції спостерігалися під час клінічних випробувань та постмаркетингового застосування при різних показаннях і в різних групах хворих.

Інфекції та інвазії

Дуже часто: назофарингіт.

З боку крові та лімфатичної системи

Часто: анемія.

Нечасто: еозинофілія, лейкопенія, лімфаденопатія, тромбоцитопенія.

Рідко: нейтропенія.

З боку імунної системи

Часто: підвищена чутливість (див. «Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини»).

Невідомо: алергічний набряк, набряк кон’юнктиви.

Порушення метаболізму та харчування

Часто: анорексія, зниження апетиту.

Нечасто: гіпокаліємія, підвищення апетиту, метаболічний ацидоз, полідипсія (патологічна спрага).

Рідко: гіперхлоремічний ацидоз.

Психічні розлади

Дуже часто: депресія.

Часто: порушення поведінки, агресивність, збудження, злість, тривожність, брадифренія, сплутаність свідомості, депресивний настрій, дезорієнтація, порушення експресивної мови, безсоння, змінений настрій, перепади настрою.

Нечасто: емоційна лабільність, апатія, плаксивість, порушення концентрації уваги, дисфемія, раннє ранкове пробудження, піднесений настрій, ейфорія, емоційне сплощення, галюцинації, слухові галюцинації, візуальні галюцинації, первинне безсоння, порушення спонтанного мовлення, зниження лібідо, байдужість, втрата лібідо, інтрасомнічний розлад, панічні напади, панічні реакції, параноя, персеверація, психотичні розлади, порушення здатності до читання, неспокійний стан, розлади сну, суїцидальне мислення, спроба самогубства, плаксивість, порушення мислення.

Рідко: аноргазмія, порушення статевого збудження, відчуття безнадії, гіпоманія, манія, порушення оргазму, зниження оргазмічних відчуттів, панічний розлад.

З боку нервової системи

Дуже часто: запаморочення, парестезія, сонливість.

Часто: амнезія, порушення відчуття рівноваги, когнітивні порушення, судоми, порушення координації, зменшення концентрації уваги, дизартрія, зміна смакових відчуттів (дисгевзія), гіпестезія, інтенційний тремор, летаргія, погіршення пам’яті, зниження розумової діяльності, ністагм, погіршення психомоторних функцій, седативний ефект, тремор.

Нечасто: агевзія (втрата смакової чутливості), афазія, аура, відчуття печіння, мозочковий синдром, незграбність, комплексні парціальні судоми, знижений рівень свідомості, постуральне запаморочення, слинотеча, дизестезія, дисграфія, дискінезія, дисфазія, дистонія, відчуття «бігання мурашок по тілу», великий судомний напад, гіперсомнія, гіпогевзія, гіпокінезія, периферична нейропатія, порушення відчуття запахів, порушення сну, пресинкопе, психомоторна гіперактивність, повторюваність мови, сенсорні порушення, втрата чутливості, розлади мовлення, ступор, синкопе, дефект поля зору.

Рідко: акінезія, аносмія (втрата нюху), розлад циркадного ритму сну, есенційний тремор, гіперестезія, гіпосмія, відсутність ефекту на стимули, апраксія.

З боку органа зору

Часто: диплопія, нечіткість зору, порушення зору.

Нечасто: блефароспазм, сухість в оці, підвищена сльозотеча, розширення зіниці (мідріаз), міопія, фотопсія, скотома, зниження гостроти зору.

Рідко: порушення акомодації, зміна візуального сприйняття глибини, амбліопія, тимчасова сліпота, однобічна сліпота, набряк повік, глаукома, нічна сліпота, пресбіопія, миготлива скотома.

Частота виникнення невідома: аномальні відчуття в оці, закритокутова глаукома, розлад руху ока, макулопатія.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Часто: біль у вухах, дзвін у вухах, вертиго.

Нечасто: глухота, нейросенсорна втрата слуху, однобічна глухота, дискомфортні відчуття в усі, погіршення слуху.

Серцеві порушення

Нечасто: брадикардія, пальпітація, синусова брадикардія.

Судинні порушення

Нечасто: припливи жару, артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія.

Рідко: феномен Рейно.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння

Часто: диспное, носова кровотеча, закладеність носа, ринорея.

Нечасто: дисфонія, задишка при фізичному напруженні, гіперсекреція навколоносових синусів. 

Шлунково-кишкові розлади

Дуже часто: діарея, нудота.

Часто: дискомфорт у животі, біль у животі, біль у верхній частині живота, запор, сухість у роті, диспепсія, гастрит, парестезія в ротовій порожнині, дискомфорт у шлунку, блювання.

Нечасто: біль у нижній частині живота, болючість живота при натисканні, неприємний запах із рота, дискомфорт в епігастральній ділянці, метеоризм, гастроезофагеальний рефлюкс, кровоточивість ясен, глосалгія, гіпестезія в порожнині рота, біль у ротовій порожнині, панкреатит, підвищена секреція слини.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто: алопеція, свербіж, висипання.

Нечасто: відсутність потовиділення, алергічний дерматит, еритема, гіпестезія обличчя, генералізований свербіж, зміна кольору шкіри, набряк обличчя, кропив’янка, макулярні висипання.

Рідко: зміна запаху шкіри, локалізована кропив’янка, поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона.

Частота виникнення невідома: періорбітальний набряк, токсичний епідермальний некроліз.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Часто: артралгія, спазми м’язів, сіпання м’язів, слабкість м’язів, біль у м’язах грудної клітки, міалгія.

Нечасто: біль у боці, набрякання суглобів, втомлюваність м’язів, ригідність скелетних м’язів.

Рідко: відчуття дискомфорту в кінцівках.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто: дизурія, нефролітіаз, частіше - сечовипускання (полакіурія).

Нечасто: камені в нирках, гематурія, нетримання сечі, невідкладні позиви до сечовипускання, ниркова коліка, біль у нирках.

Рідко: конкременти у сечоводі, ацидоз ниркових канальців.

З боку репродуктивної системи та молочної залози

Нечасто: еректильна дисфункція, сексуальна дисфункція (див. «Психічні розлади»)

Загальні порушення та реакції в місцях введення

Дуже часто: втомлюваність.

Часто: астенія, погане самопочуття, порушення ходи, дратівливість, нездужання, лихоманка.

Нечасто: відчуття сп’яніння, нервовість, гіпертермія, грипоподібний стан, холодні кінцівки, млявість, спрага.

Рідко: кальциноз, набряк обличчя.

Обстеження

Дуже часто: зменшення маси тіла.

Часто: збільшення маси тіла.

Нечасто: наявність кристалів у сечі, порушення тандемної ходи, зменшення кількості лейкоцитів.

Рідко: зниження рівня бікарбонатів у крові.

Соціальні обставини

Нечасто: труднощі у навчанні.

Передозування

Симптоми: конвульсії, сонливість, розлади мови, нечіткість зору, диплопія, порушення мислення, летаргія, порушення координації, ступор, гіпотонія, біль у животі, збудження, запаморочення та депресія. У більшості випадків клінічні прояви не були тяжкими, але були зареєстровані летальні випадки після передозування комбінації декількох лікарських засобів, що включала топірамат.

Передозування топірамату може спричиняти тяжкий метаболічний ацидоз.

Лікування. При гострому передозуванні топірамату, якщо препарат був прийнятий недавно, необхідно одразу промити шлунок або спровокувати блювання. У дослідженні in vitro було встановлено, що активоване вугілля адсорбує топірамат. Має проводитися підтримуюча терапія. Ефективним способом виведення топірамату з організму є гемодіаліз. Пацієнт повинен вживати рідину у великій кількості.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Фертильність

Відповідні дані відсутні.

Вагітність

Під час вагітності топірамат призначають лише після детального ознайомлення жінки з відомими ризиками, які становить неконтрольована епілепсія для вагітності, а також з потенційним впливом препарату на плід.

Топірамат мав тератогенну активність у мишей, щурів та кролів. У щурів топірамат проходить через плацентарний бар’єр.

Належних та добре контрольованих досліджень лікування топіраматом вагітних жінок не проводилося.

Дані реєстрів вагітних свідчать, що може існувати зв'язок між застосуванням топірамату під час вагітності та вродженими вадами розвитку (наприклад, черепно-лицьові дефекти - заяча губа/вовча паща, гіподиспадія та аномалії різних систем органів). Такі наслідки спостерігалися при монотерапії топіраматом та застосуванні топірамату як частини політерапії. Інтерпретація цих даних вимагає обережності, оскільки для виявлення підвищеного ризику та вад розвитку необхідно мати більше даних. Крім того, дані цих реєстрів та інших досліджень свідчать, що, порівняно з монотерапією, може існувати підвищений ризик тератогенного впливу при застосуванні протиепілептичних препаратів у комбінованій терапії.

Жінкам репродуктивного віку рекомендовано використовувати адекватні методи контрацепції.

Період годування груддю

Топірамат не можна приймати під час годування груддю.

У самок тварин топірамат екскретується в грудне молоко. Виділення топірамату у грудне молоко людини не було вивчено в контрольованих дослідженнях. Обмежені дані спостережень пацієнток свідчать про виділення значної кількості топірамату у грудне молоко. Оскільки більшість лікарських засобів виділяється у молоко, необхідно вирішити питання про доцільність припинення годування груддю або припинення приймання препарату, враховуючи ступінь його важливості для матері.

Діти

Монотерапія для лікування дітей старше 6 років з парціальними епілептичними нападами з вторинною генералізацією або без неї та з первинно генералізованими тоніко-клонічними нападами.

Додаткова терапія для лікування дітей віком від 2 років з парціальними епілептичними нападами з вторинною генералізацією або без неї або первинно генералізованими тоніко-клонічними судомами, і для лікування нападів, асоційованих із синдромом Леннокса-Гасто.

Топірамат не рекомендовано для лікування чи профілактики мігрені у дітей через недостатність даних з безпеки та ефективності.

Особливості застосування

Як і інші протиепілептичні засоби, у деяких пацієнтів топірамат може підвищувати частоту судомних нападів чи спричиняти появу нападів нового типу судом. Це явище може бути наслідком передозування, зниження плазмових концентрацій супутніх антиепілептиків, прогресією захворювання або парадоксального ефекту.

При лікуванні топіраматом дуже важливо забезпечити достатнє споживання рідини. Це дозволить зменшити ризик розвитку нефролітіазу (див. нижче).

Належне споживання рідини до і під час підвищеного навантаження, наприклад, фізичних вправ чи перебування при високих температурах, дозволить запобігти виникненню відповідних побічних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»).

Відміна протиепілептичних препаратів

У пацієнтів з епілептичними судомними нападами в анамнезі або без них топірамат, як і інші протиепілептичні засоби, слід відміняти поступово, щоб мінімізувати можливість розвитку судом чи збільшення частоти нападів. Під час клінічних досліджень дорослим хворим на епілепсію добові дози знижували на 50-100 мг з тижневими інтервалами, а дорослим, які отримували топірамат у дозі до 100 мг/добу з метою профілактики мігрені, - на 25-50 мг. У клінічних дослідженнях дітей топірамат відміняли поступово протягом 2-8 тижнів. У випадках, коли існує медична необхідність у швидкому припиненні приймання топірамату, рекомендується це робити під належним медичним наглядом.  

Ниркова недостатність

Основний шлях виведення незміненого топірамату та його метаболітів – нирки. Ниркова екскреція залежить від функції нирок і не залежить від віку. У пацієнтів із середньо-тяжкою чи тяжкою нирковою недостатністю до досягнення постійних концентрацій може минути від 10 до 15 днів, у той час як для пацієнтів з нормальною функцією нирок для цього необхідно 4-8 днів.

Як і для всіх пацієнтів, режим підвищення дози необхідно добирати з урахуванням терапевтичного ефекту (тобто контроль судомних нападів, відсутність побічних ефектів), пам’ятаючи про те, що особам з нирковою недостатністю для встановлення стабільної концентрації топірамату у плазмі крові для кожної дози може знадобитися довший час.

Печінкова недостатність

Пацієнтам із печінковою недостатністю топірамат слід призначати з обережністю, оскільки в них кліренс топірамату може зменшитися.

Порушення настрою і депресія

Під час лікування топіраматом спостерігалося підвищення частоти розвитку порушень настрою та депресії.

Суїцидальні наміри

Були повідомлення про випадки суїцидальних думок та поведінку у пацієнтів, які лікувалися протиепілептичними препаратами з кількома показаннями. Мета-аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних засобів показав невелике збільшення ризику виникнення суїцидального мислення і поведінки. Механізм виникнення цього ризику невідомий, і наявні дані не дозволяють виключити можливість існування такого підвищеного ризику при лікуванні топіраматом.

За пацієнтами слід спостерігати на предмет появи ознак суїцидального мислення і поведінки і вживати відповідних терапевтичних заходів. Пацієнтам та особам, які за ними доглядають, необхідно порадити в разі виникнення ознак суїцидального мислення і поведінки звернутися за медичною допомогою.

Нефролітіаз 

У хворих, особливо у тих, які мають схильність до нефролітіазу, може підвищитися ризик утворення каменів у нирках і виникнення пов'язаних із цим симптомів, таких як ниркові коліки, біль у нирках чи біль у боці.

Факторами ризику розвитку нефролітіазу є схильність до утворення каменів у минулому, нефролітіаз у сімейному анамнезі та гіперкальціурія. Жоден із цих факторів ризику не може достовірно прогнозувати виникнення каменів під час приймання топірамату. Крім того, ризик може бути підвищений у хворих, які приймають супутні препарати, що спричиняють розвиток нефролітіазу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гостра міопія та закритокутова глаукома

При застосуванні топірамату був зареєстрований прояв синдрому, що складався з гострої міопії, асоційованої із вторинною закритокутовою глаукомою. Синдром включав гострий напад зниження гостроти зору та/або біль в очах. Офтальмологічні прояви можуть включати міопію, зменшення глибини передньої камери, гіперемію (почервоніння очей) та підвищений внутрішньоочний тиск. Може бути наявний чи відсутній мідріаз. Цей синдром може бути пов'язаний із супрациліарним випотом, що спричиняє зсув кришталика та райдужної оболонки і розвиток вторинної закритокутової глаукоми. Як правило, симптоми виникали протягом 1 місяця після початку терапії топіраматом. На відміну від первинної відкритокутової глаукоми, що рідко спостерігається у пацієнтів віком до 40 років, вторинна закритокутова глаукома, пов'язана із застосуванням топірамату, мала місце як у дітей, так і в дорослих. У разі необхідності потрібно якомога швидше відмінити топірамат та вжити відповідних заходів для зниження внутрішньоочного тиску.

Підвищений внутрішньоочний тиск будь-якої етіології за відсутності адекватного лікування може призвести до серйозних ускладнень, включаючи втрату зору.

Для пацієнтів, які мають в анамнезі захворювання ока, слід ретельно зважити рішення про призначення лікування топіраматом.

Метаболічний ацидоз

При застосуванні топірамату може виникати гіперхлоремічний, не пов’язаний із дефіцитом аніонів, метаболічний ацидоз (наприклад, зниження концентрації бікарбонатів у плазмі нижче за нормальний рівень за відсутності респіраторного алкалозу). Зниження концентрації бікарбонатів у сироватці крові є наслідком інгібування топіраматом ниркової карбоангідрази. У більшості випадків зниження рівня бікарбонатів відбувається на початку приймання препарату, хоча цей ефект може виявлятись і в будь-який час у ході лікування топіраматом. Ступінь зниження концентрації, як правило, є невеликим або помірним (в середньому на 4 ммоль/л при застосуванні дорослими пацієнтами в дозах 100 мг чи вище на добу і при застосуванні в педіатричній практиці в дозі приблизно 6 мг/кг маси тіла на добу). Зрідка у пацієнтів відмічалося зниження концентрації нижче рівня 10 ммоль/л. Деякі стани чи терапія, які призводять до ацидозу (захворювання нирок, тяжкі респіраторні захворювання, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, кетогенна дієта, приймання деяких лікарських засобів), можуть бути додатковими факторами, що посилюють бікарбонатзнижувальний ефект топірамату.

Хронічний метаболічний ацидоз збільшує ризик утворення каменів у нирках і може призводити до остеопенії.

У дітей хронічний метаболічний ацидоз може призвести до уповільнення росту. Систематичних досліджень впливу топірамату на стан кісток скелета у дітей і дорослих не було.

Залежно від стану пацієнта при лікуванні топіраматом рекомендується здійснювати необхідні дослідження, в тому числі визначення концентрації бікарбонатів у сироватці. При виникненні метаболічного ацидозу та при його персистуванні рекомендується знизити дозу або поступово припинити застосування топірамату.

Пацієнтам, які мають захворювання чи отримують лікування, що є факторами ризику виникнення метаболічного ацидозу, топірамат слід застосовувати з обережністю.

Посилене харчування

Оскільки у деяких хворих під час лікування топіраматом може знижуватися маса тіла, рекомендується спостерігати за такими пацієнтами. При зменшенні маси тіла може бути рекомендована підтримуюча дієта або посилене харчування.

Олігогідроз і гіпертермія

При застосуванні топірамату спостерігалися випадки розвитку олігогідрозу (зменшення потовиділення), який зрідка призводив до необхідності госпіталізації. Мало місце знижене потовиділення та підвищення температури тіла понад нормальний рівень. Деякі з цих випадків траплялися після перебування при високій температурі навколишнього середовища. Більшість із повідомлень стосувалися дітей. Пацієнтів, особливо дітей, які отримують лікування топіраматом, слід ретельно спостерігати на предмет появи ознак зменшення потовиділення та підвищення температури тіла, особливо за жаркої погоди. Слід з обережністю призначати топірамат разом з іншими лікарськими засобами, які призводять до порушень, пов’язаних з підвищенням температури. До цих засобів належать (але не обмежуються ними) інші інгібітори карбоангідрази та препарати з антихолінергічною активністю.

Непереносимість лактози

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, лактозна недостатність Лаппа або порушення всмоктування глюкози чи галактози приймання цього препарату протипоказане.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Топірамат діє на центральну нервову систему і може виявляти більш виражений седативний вплив, ніж інші протиепілептичні препарати. Можливий розвиток сонливості. Крім цього, були повідомлення про порушення зору/нечіткість зору. Пацієнтів слід попередити про можливість цього і порадити у разі виникнення таких реакцій не сідати за кермо автомобіля, не працювати з технікою і не виконувати завдання, під час яких зазначені реакції можуть становити загрозу для них та інших людей.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив топірамату на інші протиепілептичні лікарські засоби

Приймання топірамату разом з іншими протиепілептичними препаратами (фенітоїном, карбамазепіном, вальпроєвою кислотою, фенобарбіталом, примідоном) не впливає на значення їхніх стаціонарних концентрацій у плазмі, за винятком окремих хворих, у яких додавання топірамату до фенітоїну може спричинити підвищення концентрації фенітоїну в плазмі. Це може бути пов'язано з пригніченням активності специфічної поліморфної ізоформи ферменту (CYP2C19). Тому в кожного хворого, який приймає фенітоїн і в якого розвиваються клінічні ознаки або симптоми токсичного впливу, необхідно контролювати рівень фенітоїну в плазмі.

Дослідження фармакокінетичних взаємодій у пацієнтів, хворих на епілепсію, показало, що додавання топірамату до ламотриджину не має впливу на значення сталої концентрації ламотриджину у плазмі крові при дозах топірамату від 100 до 400 мг на добу. Крім того, не було виявлено змін у значенні сталої концентрації топірамату у плазмі крові протягом або після відміни лікування ламотриджином (середня доза – 327 мг на добу).

Вплив інших протиепілептичних лікарських засобів на топірамат

Фенітоїн і карбамазепін знижують концентрацію топірамату в плазмі. Додавання (або відміна) фенітоїну або карбамазепіну до лікування топіраматом може вимагати корекції доз останнього. Дозу слід підбирати, орієнтуючись на досягнення необхідного клінічного ефекту. Додавання (або відміна) вальпроєвої кислоти не спричиняє терапевтично значущих змін концентрації топірамату в плазмі і, відповідно, не потребує корекції доз топірамату. Результати цих взаємодій узагальнені нижче:

Супутній протиепілептичний препарат	Концентрація супутнього протиепілептичного препарату	Концентрація топірамату
Фенітоїн	↔*
Карбамазепін	↔
Вальпроєва кислота	↔	↔
Ламотриджин	↔	↔
Фенобарбітал	↔	Не досліджено
Примідон	↔	Не досліджено

↔ = концентрація в плазмі не змінюється (зміни ≤ 15%);

= концентрація в плазмі зменшується;

* концентрація в плазмі у деяких пацієнтів зростає.

Інші лікарські взаємодії

Топірамат пригнічує активність ферменту CYP 2C19 і може взаємодіяти з іншими речовинами, які метаболізуються цим ферментом (наприклад, діазепам, іміпрамін, моклобемід, прогуаніл, омепразол).

Дигоксин

При одночасному лікуванні топіраматом сироваткова концентрація дигоксину зменшувалася на 12 %. Клінічна значущість цього явища не встановлена. При призначенні (або відміні) топірамату хворим, які приймають дигоксин, особливу увагу необхідно приділяти регулярному моніторингу концентрації дигоксину в сироватці крові.

Засоби, що пригнічують ЦНС

Оскільки топірамат може призводити до пригнічення центральної нервової системи, а також до інших когнітивних та/або нейропсихічних розладів, необхідна особлива обережність при поєднанні топірамату з алкоголем або іншими засобами, що пригнічують ЦНС.

Препарати звіробою (Hypericum perforatum)

При одночасному застосуванні топірамату і препаратів звіробою міг спостерігатися ризик зменшення плазмових концентрацій і відповідно - зниження ефективності. Але клінічних досліджень цієї потенційної взаємодії не проводилося.

Пероральні контрацептиви

Під час дослідження фармакокінетичних взаємодій за участю здорових добровольців, яким вводили одночасно комбінований пероральний контрацептив, що містив 1 мг норетиндрону (NET) та 35 мкг етинілестрадіолу (ЕЕ), і топірамат у дозах 50-200 мг на добу, не спостерігалося статистично значущих змін середнього значення AUC будь-якого компонента перорального контрацептиву. В іншому дослідженні AUC естрадіолу була статистично значущо нижчою при застосуванні топірамату в дозах 200, 400 та 800 мг на добу (18 %, 21 % та 30 % відповідно) як додаткової терапії у хворих на епілепсію, що приймали вальпроєву кислоту. В обох дослідженнях топірамат (50-200 мг на добу для здорових добровольців та 200-800 мг надобу для хворих на епілепсію) статистично значущо не змінював AUC NET. Дози 200-800 мг на добу (хворі на епілепсію) призводили до дозозалежного зменшення AUC ЕЕ, але дози 50-200 мг на добу (для здорових добровольців) статистично значущо не змінювали AUC ЕЕ. Клінічна значущість таких змін не встановлена. У пацієнток, які приймають комбіновані пероральні контрацептиви разом з топіраматом, слід враховувати ризик зниження ефективності контрацептивів та посилення проривних кровотеч. Пацієнтки, які приймають контрацептиви, що містять естроген, повинні повідомляти про будь-які зміни у строках та характері менструацій. Протизаплідна ефективність може знижуватися навіть за відсутності проривних кровотеч.

Літій

У здорових добровольців спостерігалося зниження (до 18 %) AUC літію під час його одночасного приймання з 200 мг топірамату на добу. У пацієнтів із біполярними розладами фармакокінетика літію залишалась незмінною при лікуванні топіраматом у дозах 200 мг на добу, в той час як при призначенні топірамату в дозах 600 мг на добу спостерігалося збільшення AUC літію (до 26 %). Зважаючи на це, при одночасному призначенні разом із топіраматом рівні літію мають контролюватися.

Рисперидон  

Дослідження лікарських взаємодій, що проводилися за участю здорових добровольців і хворих на біполярний розлад з одноразовим і багаторазовим введенням препарату, показали схожі результати. При одночасному застосуванні рисперидону в дозах 1-6 мг на добу разом із топіраматом у зростаючих дозах 100, 250 та 400 мг на добу спостерігалося зменшення AUC рисперидону на 16 % та 33 % для доз 250 і 400 мг на добу відповідно. Однак не було виявлено статистично значущих відмінностей у AUC для загальної активної фракції рисперидону при застосуванні його самостійного агента чи в комбінації з топіраматом. Спостерігались мінімальні зміни у фармакокінетиці загальної активної фракції (рисперидон + 9-гідроксирисперидон), і не спостерігалося жодних змін щодо 9-гідроксирисперидону. Також не було клінічно значущих змін у фармакокінетиці загальної активної фракції як рисперидону, так і топірамату. Коли топірамат додавали до отримуваної терапії рисперидоном (1-6 мг на добу), збільшувалася частота побічних ефектів, порівняно з часом до введення топірамату (250-400 мг на добу) – 90 % і 54 % відповідно. При додаванні топірамату до лікування рисперидоном найчастіше виникали такі побічні ефекти: сонливість (27 % і 12 %), парестезія (22 % і 0 %) та нудота (18 % і 9 %) відповідно.

Гідрохлортіазид (HCTZ)

У дослідженні лікарської взаємодії за участю здорових добровольців оцінювали фармакокінетику в стаціонарному стані при роздільному або одночасному застосуванні гідрохлортіазиду (25 мг через 24 години) і топірамату (96 мг через 12 годин). При одночасному прийманні топірамату та гідрохлортіазиду C_max топірамату збільшується на 27 %, а AUC топірамату - на 29 %. Клінічна значущість цієї зміни невідома. Призначення гідрохлортіазиду пацієнтам, які приймають топірамат, може вимагати корегування дози топірамату. Фармакокінетичні параметри гідрохлортіазиду не піддавалися значним змінам при супутній терапії топіраматом. Клінічні лабораторні аналізи показали зниження рівня калію в сироватці крові при застосуванні топірамату або HCTZ, яке було більш суттєвим при застосуванні топірамату та HCTZ у комбінації.

Метформін  

У ході дослідження взаємодії, що проводилось за участі здорових добровольців, оцінювалися сталі значення фармакокінетичних параметрів метформіну та топірамату у плазмі крові у випадку, коли застосовувався лише метформін та коли метформін та топірамат застосовувалися одночасно. Результати дослідження показали, що при супутньому прийманні метформіну та топірамату середні значення C_max і AUC_{0-12 годин} метформіну збільшувалися на 18 % та 25 % відповідно, в той час як показник CL/F знижувався на 20 %. Впливу на t_max метформіну не спостерігалося. Клінічна значущість дії топірамату на фармакокінетику метформіну не відома. У разі застосування одночасно з метформіном пероральний кліренс топірамату з плазми крові зменшується. У випадку призначення або відміни топірамату під час лікування метформіном слід приділяти велику увагу рутинному моніторингу пацієнтів для належного контролю діабету.

Піоглітазон

У дослідженні лікарської взаємодії за участю здорових добровольців оцінювали фармакокінетику топірамату і піоглітазону в стаціонарному стані при їх роздільному або одночасному застосуванні. Спостерігалося зменшення AUC_τ,ss піоглітазону на 15 %, при цьому C_max,ss не змінювалася. Цей результат не був статистично значущим. Крім того, спостерігалося зниження на 13 % C_max,ss і на 16 % AUC_ф,ss  активного карбоксиметаболіту, а також зниження на 60 % C_max,ss та AUC_ф,ss  активного кето-метаболіту. Клінічна значущість таких змін не встановлена. У випадку додаткового призначення топірамату під час лікування піоглітазоном або додаткового призначення піоглітазону під час лікування топіраматом необхідно приділяти велику увагу рутинному моніторингу пацієнтів для належного контролю діабету.

Глібенкламід

У дослідженні лікарської взаємодії за участю хворих на діабет ІІ типу оцінювали фармакокінетику в стаціонарному стані глібенкламіду (5 мг на добу) при його застосуванні самостійно або разом з топіраматом (150 мг на добу). Під час отримання топірамату спостерігалося зниження AUC₂₄ глібенкламіду на 25 %. Системний вплив активних метаболітів 4-trans-гідрокси-глібенкламіду (М1) та 3-cis-гідрокси-глібенкламіду (М2) також знижувався на 13 % і 15 % відповідно. При супутній терапії глібенкламідом не відбувалося значних змін фармакокінетичного профілю топірамату в стаціонарному стані. При одночасному призначенні пацієнтам топірамату та глібенкламіду необхідно приділяти особливу увагу ретельному дослідженню діабетичному статусу цих пацієнтів.

Інші форми взаємодії

Препарати, які провокують розвиток нефролітіазу

При застосуванні топірамату разом з іншими засобами, які провокують розвиток нефролітіазу, ризик нефролітіазу може підвищуватися. Під час лікування топіраматом слід уникати застосування таких препаратів, оскільки вони можуть спричинювати фізіологічні зміни, які призводять до утворення конкрементів у нирках.

Вальпроєва кислота

Одночасне застосування топірамату разом з вальпроєвою кислотою призводило до гіперамоніємії з енцефалопатією або без неї у пацієнтів, які добре переносили терапію кожним препаратом окремо. У більшості випадків симптоми та ознаки зникали після припинення приймання одного з препаратів. Ця побічна реакція не пов’язана із фармакокінетичною взаємодією. Причинний зв’язок розвитку гіперамоніємії з монотерапією топіраматом або з одночасним застосуванням інших протиепілептичних препаратів не встановлений.

Додаткові дослідження лікарської взаємодії

Для оцінки потенційно можливих варіантів фармакокінетичної лікарської взаємодії між топіраматом та іншими лікарськими засобами були проведені клінічні дослідження. Зміни C_max чи AUC, які є результатом цих взаємодій, узагальнені в таблиці нижче. У першій колонці зазначено лікарський засіб, що застосовується під час супровідної терапії. У другій колонці (концентрація супутнього лікарського засобу) описані зміни у концентрації лікарського засобу, що застосовується під час супровідної терапії, при додаванні топірамату. У третій колонці (концентрація топірамату) зазначено вплив одночасного застосування лікарського засобу на концентрацію топірамату.

 відсотки показують зміну значень C_max та AUC під час лікування, порівняно з монотерапією

↔ = відсутність змін C_max та AUC вихідної сполуки (зміни ≤ 15 %)

*DEA = дезацетилдилтіазем, DEM = N-диметилдилтіазем

^b AUC флунаризину збільшується на 14 % в осіб, які приймають флунаризин як монотерапію.

Таке підвищення може бути викликане акумуляцією при досягненні стаціонарного стану.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Топірамат належить до класу сульфаматзаміщених моносахаридів. Були виявлені три фармакологічні властивості топірамату, які зумовлюють його протисудомну активність:

• Топірамат зменшує частоту генерування потенціалів дії на тлі тривалої деполяризації мембран нейронів, що свідчить про залежність блокування потенціалзалежних натрієвих каналів від стану нейрона.
• Топірамат підвищує активність ГАМК щодо деяких підтипів рецепторів ГАМК, але не впливає на активність N-метил-D-аспартату щодо NMDA-рецепторів.
• Топірамат є слабким антагоністом збуджувальної активності каїнат/AMPA підтипу глутаматних рецепторів.

Крім того, топірамат пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази. Але цей фармакологічний ефект є значно слабшим за такий ефект ацетазоламіду, відомого інгібітору карбоангідрази, і, вірогідно, не є основним у протисудомній активності топірамату.

Фармакокінетика.

Абсорбція та розподіл Абсорбція топірамату є швидкою, Cmax в плазмі досягається приблизно через 2 години після приймання внутрішньо дози 400 мг. Відносна біодоступність топірамату в лікарській формі таблетки становить близько 80 % від біодоступності розчину. Приймання їжі не впливає на біодоступність. Фармакокінетика топірамату є лінійною, плазмові концентрації зростають пропорційно до дози в межах дослідженого діапазону доз (200-800 мг на добу). Середній період напіввиведення з плазми становить 21 годину після одноразової чи багаторазових доз. Стаціонарний стан у пацієнтів з нормальною функцією нирок досягається приблизно за 4 дні. Зв’язування топірамату з білками плазми у людини становить 13-17 % у межах діапазону концентрацій 1-250 мкг/мл.

Метаболізм і виведення

Екстенсивного метаболізму топірамату не відбувається, і він виводиться, головним чином, у незміненому вигляді із сечею (приблизно 70 % введеної дози). У людини було ідентифіковано 6 метаболітів, вміст жодного з яких не перевищує 5 % від введеної дози. Метаболіти утворюються шляхом гідроксилювання, гідролізу і глюкуронування. Є дані про те, що в нирках має місце канальцева реабсорбція топірамату. Загалом у людини пероральний плазмовий кліренс (CL/F) становить приблизно 20-30 мл/хв після введення через рот.

Особливі групи хворих

Діти

Фармакокінетика топірамату в дітей, так само як і в дорослих, що отримують додаткове лікування, є лінійною. Кліренс не залежить від дози і стаціонарні концентрації зростають пропорційно до дози. Однак у дітей кліренс більший, а період напіввиведення – коротший. Тому концентрації топірамату в плазмі для тієї ж самої дози (мг/мл) у дітей можуть бути нижчими, ніж у дорослих. Так само, як у дорослих, протиепілептичні лікарські засоби, що індукують печінкові ферменти, викликають зниження стаціонарних концентрацій у плазмі.

Фармакокінетику топірамату оцінювали у пацієнтів віком від 4 до 17 років, які отримували один чи два інших протиепілептичних препарати. Фармакокінетичні профілі були одержані через 1 тиждень приймання доз 1,3 та 9 мг/кг/добу. Кліренс не залежав від дози.

У дітей кліренс був на 50 % вищий, а період напіввиведення, відповідно, коротший, ніж у дорослих. Тому концентрації топірамату в плазмі для тієї ж самої дози (мг/мл) у дітей можуть бути нижчими, ніж у дорослих. Так само, як у дорослих, протиепілептичні лікарські засоби, що індукують печінкові ферменти, викликають зниження стаціонарних концентрацій топірамату в плазмі.

Основні фізико-хімічні властивості

таблетки 25 мг: округлі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки світло-оранжевого кольору з гравіруванням «Т» з одного боку та гладенькі з іншого боку;

таблетки 100 мг: округлі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки темно-оранжевого кольору з гравіруванням «Т» з одного боку та гладенькі з іншого боку.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати в місцях недоступних для дітей.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Dr. Reddy’s Laboratories Limited, (India).

Д-р Редді’с Лабораторіс Лімітед, (Індія).

Місцезнаходження

Dr. Reddy’s Laboratories Limited, Bachupally, Andhra Pradesh, 500072, India.

Д-р Редді’с Лабораторіс Лімітед, Бачупалі, Андра Прадеш, 500072, Індія.