Тизабри концентрат для р-ра д/инф 20 мг/мл (300 мг) по 15 мл №1 во флак:

Склад

діюча речовина: natalizumab;

1 мл концентрату містить 20 мг наталізумабу;

допоміжні речовини: натрію дигідрофосфат моногідрат, натрію гідрофосфат гептагідрат, натрію хлорид, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій. 

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний, прозорий або злегка опалесцентний розчин, практично вільний від частинок.

Фармакотерапевтична група

Селективні імунодепресанти. Код АТХ L04A А23.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Наталізумаб – селективний інгібітор адгезивних молекул. Він зв’язується з α4-субодиницею людського інтегрину, який в основному експресується на поверхні всіх лейкоцитів, за винятком нейтрофілів. Значною мірою наталізумаб зв’язується з інтегрином α4β1, блокуючи взаємодію зі спорідненим рецептором, адгезивною молекулою клітин судин (VCAM-1) і лігандом остеопонтином, доменом фібронектину, що утворився внаслідок альтернативного сплайсингу, сполучним сегментом-1 (СS-1). Наталізумаб блокує взаємодію α4β7-інтегрину з молекулою адгезії слизової оболонки, адресином-1 (MadCAM-1). Внаслідок порушення цих молекулярних зв’язків перешкоджає міграції мононуклеарних лейкоцитів через ендотелій у запальну паренхіму. Додатковий механізм дії наталізумабу може бути зумовлений його здатністю пригнічувати запальні реакції у тканинах внаслідок пригнічення взаємодії α4-експресуючих лейкоцитів з їхніми лігандами у позаклітинній речовині і на клітинах паренхіми. За рахунок подібного механізму дії наталізумаб здатний пригнічувати вогнищеві запальні реакції та інгібувати подальше надходження у вогнище запалення імунних клітин.

Вогнища ураження при розсіяному склерозі виникають при проникненні активованих Т-лімфоцитів через гематоецефалічний бар’єр. Після міграції через гематоецефалічний бар’єр лейкоцити вступають у взаємодію з молекулами адгезії на поверхні запальних клітин та ендотеліальних клітин на стінках кровоносних судин. Взаємодія між α4β1 і мішенями є важливою складовою патологічного запалення тканин мозку, порушення цих взаємодій знижує запалення. У здорової людини молекули VCAM-1 не експресуються у паренхімі мозку. Однак при наявності прозапальних цитокінів молекули VCAM-1 з’являються на поверхні ендотеліальних клітин і, можливо, на поверхні гліоцитів поблизу вогнища запалення. В умовах запалення тканин центральної нервової системи (ЦНС) при розсіяному склерозі взаємодія α4β1 з молекулами VCAM-1, СS-1 і остеопонтину зумовлює міцну адгезію і міграцію лейкоцитів у паренхіму мозку, запускаючи тим самим запальний каскад у тканинах ЦНС. Блокування молекулярних взаємодій α4β1 з його мішенями при розсіяному склерозі знижує рівень запальних процесів у тканинах мозку та інгібує подальше надходження імунних клітин у вогнище запалення, скорочуючи тим самим утворення нових вогнищ ураження та обмежуючи швидкість уражень при розсіяному склерозі.

Фармакокінетика.

Після багаторазового внутрішньовенного введення наталізумабу в дозі 300 мг пацієнтам з розсіяним склерозом середній показник максимальної концентрації у сироватці крові становить 110+52 мкг/мл. Середній показник концентрації наталізумабу у період введення – від 23 до

29 мкг/мл. Період, що прогнозується до досягнення постійної концентрації, становить приблизно 36 тижнів.

Дослідження фармакокінетичного аналізу включало понад 1100 пацієнтів з розсіяним склерозом, які застосовували наталізумаб у дозах від 3 до 6 мг/кг. З них 581 пацієнт – фіксовану дозу 300 мг як монотерапію. Середній показник (+ СВ) кліренсу при постійній концентрації становить 13,1+5,0 мл/год, середній показник (+ СВ) періоду напіввиведення – 16+4 доби. При проведенні аналізу було досліджено залежність впливу маси тіла пацієнта, віку, статі, функцій печінки та нирок і наявності антитіл до наталізумабу на фармакокінетику препарату. Лише маса тіла пацієнта та наявність антитіл до наталізумабу впливають на його розподілення. Маса тіла пацієнта діє на показники кліренсу препарату непропорційно: зміна маси тіла на 43 % призводить до зміни кліренсу на 31-34 %. Зміни кліренсу препарату не мають клінічного значення. Наявність персистуючих антитіл до наталізумабу підвищують його кліренс приблизно в 3 рази, що відповідає зниженню концентрації наталізумабу у пацієнтів з персистуючими антитілами.

Фармакокінетичні показники у дітей з розсіяним склерозом та пацієнтів з печінковою і нирковою недостатністю не вивчались.

Оцінка впливу плазмаферезу на кліренс та фармакодинаміку наталізумабу проводилась у дослідженні 12 пацієнтів з розсіяним склерозом. Після 3 сеансів плазмаферезу (з інтервалом

5-8 днів) було видалено приблизно 70-80 % наталізумабу у порівнянні з приблизно 40 % наталізумабу за результатами попередніх досліджень після припинення терапії. Вплив плазмаферезу на відновлення міграції лімфоцитів та його клінічна ефективність невідомі.

Показання

У якості монотерапії для лікування пацієнтів з високоактивною формою рецидивуючо-ремітуючого розсіяного склерозу для зменшення ризику прогресування хвороби:

• пацієнти віком 18 років та старше, у яких активність прогресування хвороби не знижується проведенням терапії із застосуванням інтерферону-бета або глатирамеру ацетату.

До цієї групи відносяться пацієнти, у яких повний та адекватний (не менше року) курс лікування інтерфероном-бета або глатирамеру ацетатом не показав терапевтичного ефекту. Тобто, протягом останнього року на фоні терапії пацієнти повинні мати не менше 1 загострення, а на магнітно-резонансній томограмі (МРТ) головного мозку відмічається, щонайменше, 9 Т2-гіперінтенсивних вогнищ, або, принаймні, одне вогнище, що накопичує гадоліній.

До групи «без реакції на терапію» також можуть бути віднесені пацієнти, у яких на фоні лікування не змінилася або збільшилась кількість загострень та пацієнти, які перенесли більш важкі рецидиви порівняно з попереднім роком.

• пацієнти віком 18 років та старше зі швидким розвитком тяжкої форми рецидивуючо- ремітуючого розсіяного склерозу, що характеризується наявністю двох чи більше інвалідизуючих загострень протягом року, та виявленням на МРТ головного мозку одного або більше вогнищ, що накопичують гадоліній або збільшення кількості Т2-гіперінтесивних вогнищ порівняно з попередньою нещодавною МРТ.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до наталізумабу та компонентів препарату;
• прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ);
• пацієнти із підвищеним ризиком розвитку опортуністичних інфекцій, включаючи пацієнтів із ослабленим імунітетом (у т.ч. пацієнти, які застосовують або застосовували засоби імуносупресивної дії, наприклад, мітоксантрон або циклофосфамід);
• проведення сумісної терапії з інтерфероном-бета або глатирамеру ацетатом;
• наявність активних злоякісних новоутворень, за виключенням базальноклітинної карциноми шкіри.

Особливі заходи безпеки

Інструкція щодо застосування препарату.

1. Перед приготуванням та застосуванням розчину слід перевірити препарат на відсутність видимих часток. Не використовувати препарат при наявності видимих часток та/або зміни кольору розчину.

2. Приготування розчину Тізабрі для внутрішньовенного введення проводиться з дотриманням стерильності. Видалити захисний ковпачок з флакона. Вставити голку шприца у флакон через центральну частину гумової пробки, втягнути у шприц 15 мл концентрату для приготування розчину для інфузій.

3. Влити 15 мл концентрату для приготування розчину для інфузій у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Обережно перевернути ємність до повного перемішування препарату. Не струшувати!

4. Не допускається використання інших лікарських засобів або розчинників для розведення препарату Тізабрі.

5. Готовий розчин не повинен змінювати колір та містити видимих часток. При наявності сторонніх видимих часток або зміни кольору розчин не підлягає використанню!

6. Готовий розчин слід використати якомога раніше (протягом 8 годин після приготування). При зберіганні розчину при температурі 2-8 ºС (не заморожувати!), перед введенням препарат слід витримати у приміщенні до нагрівання до кімнатної температури.

7. Готовий розчин вводиться внутрішньовенно шляхом інфузії протягом 1 години зі швидкістю приблизно 2 мл/хв.

8. Після завершення введення препарату систему для внутрішньовенного вливання слід промити 0,9 % розчином натрію хлориду.

9. Флакон з препаратом призначений тільки для одноразового використання.

10. Будь-який невикористаний медичний препарат або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Тізабрі протипоказано застосовувати з інтерфероном-бета або глатирамеру ацетатом.

Вакцинація.

У рандомізованому відкритому дослідженні з участю 60 пацієнтів з рецидивуючим розсіяним склерозом не було виявлено достовірної різниці у гуморальній імунній відповіді на recall-антиген (правцевий анатоксин). Тільки на неоантиген (гемоцианін лімфи равлика) гуморальна імунна відповідь була дещо уповільнена та знижена у пацієнтів, які приймали Тізабрі протягом 6 місяців порівняно із контрольною групою. Живі вакцини не вивчалися.

Особливості застосування

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Терапія із застосуванням препарату Тізабрі асоціюється з підвищеним ризиком виникнення ПМЛ, опортуністичної інфекції, яка спричинена JC вірусом, ПМЛ і може призвести до летального наслідку або тяжкого ступеня інвалідності. У зв’язку з підвищеним ризиком розвитку ПМЛ, лікар індивідуально разом із пацієнтом оцінює користь та ризик застосування препарату Тізабрі.

Про ранні ознаки та симптоми ПМЛ слід інформувати як пацієнтів, так і осіб, які здійснюють нагляд за пацієнтом.

Кожен із наступних незалежних факторів пов’язаний зі зростанням ризику розвитку ПМЛ:

• наявність антитіл до JC вірусу;
• тривалість лікування, особливо більше 2 років. Дані про пацієнтів, які приймали препарат більше 4 років, обмежені, тому ризик розвитку ПМЛ для цих пацієнтів визначити неможливо;
• лікування імуносупресантами перед призначенням препарату Тізабрі.

Наявність антитіл до JC вірусу визначає ступінь ризику розвитку ПМЛ у пацієнтів, які приймають препарат Тізабрі. Пацієнти серопозитивні щодо JCV антитіл піддаються більш високому ризику. Пацієнти у котрих наявні всі три фактори ризику розвитку ПМЛ (наприклад, лікуються препаратом Тізабрі більше двох років та попередньо приймали імуносупресанти, та серопозитивні щодо JCV антитіл), знаходяться у найвищій групі ризику. Враховуючи ці додаткові фактори ризику розвитку ПМЛ, слід призначати препарат після ретельної оцінки користі/ризику для кожного пацієнта. Для оцінки ризику розвитку ПМЛ у різних груп пацієнтів слід звернутися до методичних рекомендацій з діагностики та лікування.

Тестування щодо антитіл до JC вірусу перед або під час лікування препаратом Тізабрі допомагає визначити ризик розвитку ПМЛ. Пацієнтам серонегативним до JCV антитіл слід проходити повторне тестування кожні 6 місяців. Імуноферментний твердофазний аналіз на наявність антитіл до JC вірусу (ELISA) не застосовується для діагностики ПМЛ. Тестування щодо антитіл до JC вірусу не повинно проводитися під час або протягом наступних двох тижнів після плазмаферезу у зв’язку з видаленням антитіл з сироватки.

Перед початком лікування необхідно оцінити результати недавньої магнітно-резонансної томографії (МРТ), проведеної не раніше ніж за 3 місяці. Ця МРТ є базовою і поновлюється один раз на рік. Пацієнти повинні проходити регулярне обстеження.

Після двох років лікування пацієнтів слід знову проінформувати про можливі ризики застосування Тізабрі, особливо про підвищення ризику ПМЛ.

У випадку підозри на ПМЛ необхідно відмінити подальше проведення терапії препаратом, лікування продовжувати тільки після виключення діагнозу ПМЛ.

Лікар повинен спостерігати за станом пацієнта для виявлення можливих симптомів неврологічних порушень і при їхній наявності визначити, чи належать симптоми до проявів розсіяного склерозу, чи є ознаками розвитку ПМЛ. У сумнівних випадках необхідна подальша діагностика, МРТ із введенням контрастної речовини (для порівняння з результатами попередньої МРТ), дослідження цереброспінальної рідини на наявність вірусної ДНК і повторне неврологічне обстеження. Якщо ПМЛ не підтверджується (при наявності клінічної підозри за необхідності можуть бути проведені повторні клінічні, візуальні та/або лабораторні дослідження), терапію препаратом Тізабрі можна продовжувати.

Лікарю необхідно бути особливо уважним до симптомів, що можуть свідчити про розвиток ПМЛ. Симптоми можуть бути непомітними для самого пацієнта (наприклад, симптоми когнітивних і психіатричних порушень). Рекомендується проінформувати близьких пацієнта або осіб, які здійснюють нагляд за пацієнтом, про необхідність спостереження за хворим під час лікування.

Повідомлялося про випадки розвитку ПМЛ у пацієнтів, які не мали виражених симптомів захворювання на момент припинення лікування препаратом Тізабрі. Лікар та пацієнт повинні ретельно стежити за появою нових симптомів та ознак ПМЛ через 6 місяців після припинення лікування препаратом Тізабрі.

У випадку розвитку у пацієнта ПМЛ протипоказано застосовувати препарат.

Після відновлення імунної системи стан пацієнтів із ослабленим імунітетом з ПМЛ покращився.

ПМЛ і ЗСВІ (запальний синдром відновлення імунітету). Майже у всіх пацієнтів з ПМЛ, які застосовували препарат Тізабрі, був відзначений ЗСВІ. Для прискорення зниження концентрації наталізумабу після діагностики ПМЛ використовувати плазмаферез.

ЗСВІ є результатом відновлення імунітету у пацієнтів з ПМЛ, що може призвести до серйозних неврологічних ускладнень, а також до смерті пацієнта.

Необхідно ретельно спостерігати за синдромом ЗСВІ, який зазвичай розвивається протягом декількох днів або тижнів після плазмаферезу у пацієнтів з ПМЛ, які застосовували препарат Тізабрі. Також слід проводити відповідне лікування під час відновлення функцій імунної системи у пацієнтів, у яких вона була ослаблена внаслідок ПМЛ.

Опортуністичні інфекції. На тлі терапії із застосуванням препарату Тізабрі спостерігався розвиток інших опортуністичних інфекцій, в основному у пацієнтів з хворобою Крона, ослабленою імунною системою та при наявності інших тяжких захворювань. Не виключається ризик розвитку опортуністичних інфекцій на тлі прийому препарату Тізабрі у пацієнтів, які не страждають на подібні тяжкі захворювання. Розвиток захворювань, спричинених опортуністичними інфекціями, також спостерігався у пацієнтів із розсіяним склерозом під час монотерапії препаратом Тізабрі.

При проведенні диференціальної діагностики інфекційних захворювань на тлі терапії препаратом Тізабрі лікар має враховувати можливість розвитку опортуністичних інфекцій.

При підозрі на наявність опортуністичних інфекцій лікування препаратом необхідно відмінити до виключення діагнозу за результатами ретельного дослідження.

У випадку розвитку у пацієнта захворювань, спричинених опортуністичними інфекціями, слід відмінити проведення терапії препаратом Тізабрі.

Методичні рекомендації для лікарів.

Лікарі, які призначають препарат Тізабрі, мають бути ознайомлені з методичними рекомендаціями з діагностики та лікування.

Лікарю необхідно повідомити пацієнта про користь і можливий ризик, пов’язаний із терапією препаратом Тізабрі, видати пацієнту спеціальну попереджувальну картку з інформацією про безпеку. Слід попередити пацієнтів, що у випадку розвитку інфекційних захворювань необхідно повідомити лікаря, що вони приймають препарат Тізабрі.

Лікар повинен проінформувати пацієнта про важливість безперервного проведення курсу терапії препаратом Тізабрі, особливо протягом перших місяців лікування.

Реакції підвищеної чутливості. На тлі терапії препаратом можуть спостерігатися реакції гіперчутливості, включаючи серйозні системні реакції. Зазвичай подібні реакції виникають під час інфузійного введення препарату або протягом першої години після закінчення інфузії. Найбільший ризик розвитку реакцій підвищеної чутливості на початку терапії препаратом і при відновленні терапії пацієнтам, у яких переривався курс лікування після 1-2 введень препарату на тривалий строк (3 місяці і більше).

Однак ризик розвитку реакцій гіперчутливості необхідно враховувати при проведенні кожної інфузії та ретельно спостерігати за пацієнтом під час проведення інфузії та протягом 1 години після її завершення. У розпорядженні медичного персоналу повинні бути засоби для невідкладної допомоги пацієнту у випадку розвитку побічних реакцій.

У разі наявності у пацієнта реакцій підвищеної чутливості до препарату подальше проведення терапії препаратом Тізабрі слід відмінити.

Сумісна та проведена раніше терапія із застосуванням препаратів імунодепресивної дії. Безпека та ефективність застосування імунодепресантів та антинеопластичних препаратів з препаратом Тізабрі не встановлені. Застосування такої сумісної терапії підвищує ризик розвитку опортуністичних інфекцій, тому подібна комбінація протипоказана (див. розділ «Протипоказання»).

У пацієнтів, які отримували лікування імунодепресантами перед початком терапії препаратом Тізабрі, ризик розвитку ПМЛ вищий. Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам, які отримували лікування імунодепресантами, забезпечуючи достатній час для відновлення імунної системи організму. У зв’язку з цим перед початком проведення терапії препаратом Тізабрі лікар повинен оцінити індивідуальний стан пацієнта та переконатися у відсутності імунодефіциту.

За результатами клінічного дослідження (ІІІ фаза) встановлено, що сумісна терапія препаратом Тізабрі з кортикостероїдами, що застосовувались короткими курсами для лікування рецидивів, не підвищувала ризик розвитку інфекційних захворювань. Тому можна проводити короткочасну сумісну терапію препаратом Тізабрі з кортикостероїдами.

Імуногенність. Підвищення тяжкості перебігу хвороби або реакцій у місці введення препарату може свідчити про наявність антитіл до наталізумабу. Необхідно провести відповідні аналізи і при наявності персистуючих антитіл, в підтверджуючому тесті через 6 тижнів, відмінити терапію препаратом, оскільки в таких випадках значно знижується ефективність препарату Тізабрі та підвищується частота виникнення реакцій гіперчутливості.

Оскільки пацієнти, які короткочасно застосовували препарат з подальшим тривалим періодом без проведення терапії, при повторному застосуванні схильні до більш високого ризику розвитку реакцій гіперчутливості, необхідно провести відповідні аналізи і за наявності персистуючих антитіл, в підтверджуючому тесті через 6 тижнів, відмінити терапію препаратом.

Реакції з боку печінки. При проведенні постмаркетингових досліджень були зафіксовані спонтанні повідомлення про серйозні побічні реакції з боку печінки. Ураження печінки може спостерігатися в будь-який період проведення терапії препаратом, навіть після застосування першої дози. У деяких випадках дані реакції спостерігались після відновлення курсу терапії із застосуванням препарату Тізабрі. У деяких пацієнтів із порушеннями функцій печінки в анамнезі спостерігалося погіршення печінкових показників на тлі терапії препаратом.

Необхідно проводити ретельний моніторинг пацієнтів з порушеннями з боку печінки. При появі перших симптомів, що можуть свідчити про ураження печінки (наприклад, пожовтіння шкіри або блювання), необхідно негайно звертатися до лікаря. У випадках значних порушень функцій печінки терапію препаратом слід припинити.

Відміна терапії препаратом Тізабрі. У разі рішення лікаря припинити терапію препаратом необхідно пам’ятати, що наталізумаб зберігається в кров’яному руслі і продовжує фармакодинамічно впливати (наприклад, може призвести до лімфоцитозу) протягом приблизно 12 тижнів після останнього введення препарату. Призначення інших препаратів у цей період потрібно розглядати як сумісну терапію з наталізумабом. За результатами клінічних досліджень, сумісна терапія з такими препаратами як інтерферон або глатирамеру ацетат протягом цього періоду є безпечною. Даних про сумісну терапію з імунодепресантами в таких випадках немає. Застосування подібних препаратів після відміни терапії препаратом Тізабрі може посилити імунодепресивний стан пацієнта. Цю можливість потрібно оцінювати в кожному випадку індивідуально, враховуючи відповідний період виведення препарату Тізабрі.

Короткочасний курс застосування стероїдів для лікування рецидивів у пацієнтів з розсіяним склерозом, за даними клінічних досліджень, не призводить до підвищення ризику розвитку інфекційних захворювань.

Вміст натрію в препараті Тізабрі.

Кожен флакон препарату Тізабрі містить 2,3 ммоль (або 52 мг) натрію. Після розчинення препарату у 100 мл 0,9 % розчині натрію хлориду, розведена суміш містить 17,7 ммоль (406 мг) натрію. Цю інформацію слід враховувати для пацієнтів яким необхідно контролювати надходження натрію в організм.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність.

Дані щодо застосування препарату вагітним жінкам відсутні. Доклінічні дослідження свідчать про репродуктивну токсичність. Можливий ризик для організму людини не встановлений. Наталізумаб не слід застосовувати під час вагітності, якщо клінічний стан жінок не потребує лікування препаратом Тізабрі. У випадку настання вагітності в період курсу терапії із застосуванням препарату Тізабрі слід відмінити подальше лікування препаратом.

Годування груддю.

Тізабрі виділяється у грудне молоко. Вплив наталізумабу на новонароджених і немовлят невідомий, тому не слід застосовувати препарат у період грудного вигодовування. 

Фертильність.

Спостерігалося зниження фертильності морської свинки жіночої статі при застосуванні доз, що значно перевищують людську дозу. Наталізумаб не впливає на чоловічу фертильність. Малоймовірним є вплив наталізумабу на фертильність при застосуванні доз, що перевищують максимальну людську дозу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження щодо вивчення впливу на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводились. В індивідуальних випадках деякі побічні реакції з боку центральної нервової системи (запаморочення) можуть впливати на здатність керувати автотранспортом або складними механізмами. Тому пацієнтам рекомендується утриматися від керування автотранспортом або складними механізмами до усунення запаморочення.

Спосіб застосування та дози

Терапію препаратом Тізабрі потрібно постійно проводити тільки під наглядом лікаря, який спеціалізується на діагностиці та лікуванні неврологічних захворювань, у медичних закладах з можливістю своєчасного проведення магнітно-резонансної томографії та реанімації у випадку розвитку реакцій гіперчутливості.

На період проведення терапії із застосуванням препарату Тізабрі пацієнту необхідно видати попереджувальну картку з інформацією про безпеку та проінформувати стосовно можливих ризиків. Після двох років лікування необхідно повторно проінформувати пацієнтів про те, що ризик розвитку ПМЛ збільшується. Лікар повинен навчити пацієнта, а також осіб, які здійснюють нагляд за пацієнтом, як виявляти ранні симптоми та ознаки ПМЛ.

Пацієнтів, які застосовували терапію інтерфероном-бета або глатірамеру ацетатом, можна безпосередньо переводити на терапію препаратом Тізабрі, якщо немає відхилень, пов’язаних з лікуванням, наприклад нейтропенії. При наявності порушень терапію препаратом Тізабрі починають тільки після їх усунення.

Деяким пацієнтам могли проводити терапію імунодепресантами (наприклад мітоксантроном, циклофосфамідом, азатіоприном). Ці лікарські засоби здатні спричинити тривале пригнічення імунної системи, навіть після закінчення їхнього застосування. У зв’язку з цим перед початком проведення терапії препаратом Тізабрі лікар повинен переконатися у відсутності імунодефіциту у пацієнта.

Дорослі. Рекомендована доза становить 300 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії з інтервалом у 4 тижні.

При відсутності ознак полегшення через 6 місяців лікування необхідно ретельно оцінити доцільність продовження терапії.

Дані про безпечність та ефективність після прийому препарату протягом 2 років були отримані з контрольованих подвійних сліпих клінічних досліджень. Продовження терапії після 2 років може розглядатися тільки після повторної оцінки користі й ризику. 

Слід повторно проінформувати пацієнтів щодо факторів ризику розвитку ПМЛ, таких як тривалість лікування, застосування імуносупресантів перед початком лікування препаратом Тізабрі, а також наявність антитіл до JC вірусу.

Повторне застосування. Ефективність повторного застосування не була встановлена.

Пацієнти літнього віку. Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам віком від 65 років через відсутність даних у цієї групи людей.

Пацієнти з порушеннями функції нирок та печінки. Дослідження щодо оцінки ефективності препарату при порушенні функції нирок або печінки не проводились. Механізм виведення препарату і результати фармакокінетичних досліджень дозволяють застосовувати препарат у цієї групи пацієнтів без коригування дози. 

Спосіб застосування.

Препарат Тізабрі призначений для внутрішньовенного застосування.

Інструкцію щодо розведення лікарського засобу перед застосуванням наведено в розділі «Особливі заходи безпеки».

Після розведення (див. розділ «Особливі заходи безпеки») розчин для інфузії необхідно ввести протягом однієї години. Необхідно спостерігати за пацієнтом під час інфузії та протягом 1 години після закінчення інфузії, перевіряючи наявність ознак і симптомів реакцій гіперчутливості.

Тізабрі не можна вводити внутрішньовенно струминно.

Діти

Застосування препарату Тізабрі дітям та підліткам віком до 18 років протипоказано.

Передозування

Даних щодо передозування препаратом немає.

Побічні реакції

Під час проведення плацебо-контрольованих досліджень з участю 1 617 пацієнтів з розсіяним склерозом протягом 2 років (плацебо-група – 1135 пацієнтів) небажані явища, що призвели до дострокової відміни терапії препаратом, спостерігались у 5,8 % пацієнтів, які приймали наталізумаб (плацебо-група – 4,8 %). За 2 роки досліджень побічні явища зустрічались у 43,5 % пацієнтів, які застосовували наталізумаб (плацебо-група – 39,6 %, небажані явища розцінені як пов’язані з лікуванням).

Найпоширеніші побічні реакції у пацієнтів із розсіяним склерозом під час проведення плацебо-контрольованих досліджень, які застосовували наталізумаб в рекомендованих дозах – запаморочення, нудота, кропив’янка та озноб.

Частота побічних явищ, що спостерігалися на тлі прийому наталізумабу, перевищує на 0,5 % частоту побічних явищ у плацебо-групі, та наведена нижче. 

Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: часто

(≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), невідомо (частота не визначена за даними).

У рамках кожної групи за частотою побічні реакції представлені в порядку зниження їх ступеня тяжкості.

Інфекції та інвазії.

Часто: інфекції сечостатевих шляхів, назофарингіт.

З боку імунної системи.

Часто: кропив’янка.

Нечасто: реакції гіперчутливості.

З боку нервової системи.

Часто: головний біль, запаморочення.

Нечасто: прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ).

З боку травної системи.

Часто: нудота, блювання.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Часто: артралгія.

Загальні розлади та зміни в місці введення.

Часто: озноб, гіпертермія, підвищена втомлюваність.

Невідомо: зміни в місці введення.

Опис окремих побічних реакцій.

Реакції на інфузію. За даними дворічного контрольованого дослідження з участю пацієнтів з розсіяним склерозом, реакції під час введення препарату розцінювались як побічні явища, що виникали під час інфузії або протягом 1 години після її завершення. Дані реакції спостерігались у 23,1 % пацієнтів, які приймали наталізумаб (плацебо-група – 18,7 %). Найпоширеніші побічні реакції у пацієнтів, які застосовували наталізумаб – запаморочення, нудота, кропив’янка, свербіж та озноб.

Реакції гіперчутливості. За даними дворічного контрольованого дослідження з участю пацієнтів з розсіяним склерозом, реакції підвищеної чутливості спостерігались у 4 % пацієнтів, анафілактичні/анафілактоїдні реакції – менше ніж у 1 % пацієнтів, які застосовували препарат Тізабрі. Реакції підвищеної чутливості в основному спостерігалися під час проведення інфузії або протягом 1 години після її завершення. У постмаркетингових дослідженнях повідомлялось про розвиток реакцій гіперчутливості пов’язаних з появою одного або декількох симптомів: гіпотензія, гіпертензія, біль за грудниною, відчуття дискомфорту за грудниною, задишка, ангіоневротичний набряк, висипання, кропив’янка.

Імуногенність. За даними дворічного контрольованого дослідження антитіла до наталізумабу були виявлені у 10 % пацієнтів з розсіяним склерозом. Персистуючі антитіла до наталізумабу (одноразовий позитивний результат, підтверджений результатами перевірочного аналізу, проведеного не менше ніж через 6 тижнів після першого) були виявлені приблизно у 6 % пацієнтів. Одноразовий позитивний результат – у 4 % пацієнтів. Наявність персистуючих антитіл зумовлює значне зниження ефективності препарату Тізабрі і підвищує частоту реакцій гіперчутливості. Найчастіші побічні реакції під час інфузії, зумовлені наявністю перситуючих антитіл, супроводжувались такими симптомами: озноб, нудота, блювання, гіперемія.

При підозрі на персистуючі антитіла приблизно через 6 місяців після початку терапії препаратом або при зниженні ефективності препарату, або при виникненні побічних реакцій на інфузію необхідно провести другий аналіз через 6 тижнів після першого позитивного результату. Враховуючи, що при наявності персистуючих антитіл у пацієнтів ефективність лікування знижується і збільшується частота побічних реакцій, слід припинити застосування препарату.

Інфекції, включаючи прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ) і опортуністичні інфекції. За даними дворічного контрольованого дослідження з участю пацієнтів з розсіяним склерозом, частота інфекцій приблизно 1,5 пацієнто-рік як у групі, яка приймала наталізумаб, так і у плацебо-групі. Інфекції мають схожі клінічні прояви як у групі, яка приймала наталізумаб, так і у плацебо-групі. Є випадки виникнення діареї, спричиненої криптоспоридіумом. При проведенні інших клінічних досліджень є відомості про виникнення захворювань, спричинених опортуністичними інфекціями, деякі з них призводили до летальних наслідків. При проведенні клінічних досліджень герпетичні інфекції (віруси Varicella-Zoster, Herpes simplex) спостерігалися частіше у групі, де застосовували наталізумаб, порівняно з плацебо-групою. У період постмаркетингового застосування повідомлялося про один летальний випадок внаслідок герпетичного енцефаліту.

Більшість пацієнтів не припиняли терапію наталізумабом у період розвитку інфекцій і при відповідній терапії виліковувались.

Під час клінічних досліджень, постмаркетингового спостережного дослідження та постмаркетингового пасивного спостереження повідомлялося про випадки ПМЛ, які призводили до тяжкого ступеня інвалідності або летального наслідку. Постмаркетингові дослідження зареєстрували випадки розвитку ПМЛ у пацієнтів, які застосовували препарат Тізабрі.

Побічні реакції з боку печінки. При проведенні постмаркетингових досліджень були зафіксовані спонтанні повідомлення про тяжкі порушення функцій печінки, підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію.

Злоякісні новоутворення. Протягом більше 2-х років не виявлено розбіжностей щодо частоти виникнення злоякісних новоутворень у групі, в якій застосовували наталізумаб, і плацебо-групі. Для повного виключення впливу наталізумабу на частоту виникнення злоякісних новоутворень необхідні більш тривалі дослідження.

Зміни лабораторних показників. За даними дворічного контрольованого дослідження за участю пацієнтів з розсіяним склерозом під час терапії препаратом Тізабрі підвищується кількість лімфоцитів, моноцитів, еозинофілів, базофілів та ядерних форм еритроцитів у крові. Підвищення рівня нейтрофілів не спостерігалось. Це підвищення рівня окремих клітин досягає 35-140 % порівняно з вихідним рівнем, але загальна кількість клітин залишається у межах норми. На тлі терапії препаратом Тізабрі відзначалося незначне зниження гемоглобіну (середнє зниження – 0,6 г/дл), гематокриту (середнє зниження – 2 %), еритроцитів (середнє зниження – 0,1 х 10⁶/л). В основному через 16 тижнів після останнього прийому препарату Тізабрі всі гематологічні показники повертались до вихідних і не супроводжувались клінічними симптомами. В період постмаркетингового застосування повідомлялося про випадки безсимптомної еозинофілії (кількість еозинофілів > 1500/мм³). При відміні терапії препаратом Тізабрі рівень еозинофілів нормалізувався.

Термін придатності

4 роки.

Розведений розчин.

Після розведення 0,9 % розчином натрію хлориду препарат слід застосувати негайно. Якщо препарат застосовують не відразу, розведений розчин слід зберігати при температурі 2-8 ^ºС та використати протягом 8 годин після розведення. Користувач несе відповідальність за термін та умови зберігання препарату до застосування.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2-8 °С. Не заморожувати. Не струшувати. Зберігати в недоступному для дітей місці!

Упаковка

По 15 мл препарату у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Біоген Айдек (Данія) Мануфактурінг АпС, Данія/

Biogen Idec (Denmark) Manufacturing ApS, Denmark.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Біоген Айдек Алле 1, ДК-3400, Гіллеред, Данія/

Biogen Idec Alle 1, DK-3400, Hillerod, Denmark.