Тирамакс

Склад

діюча речовина: leveitiracetam

1 мл розчину містить леветирацетаму 100 мг;

допоміжні речовини: натрію цитрат дигідрат, кислоти лимонної моногідрат, метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), амонію гліциризат, гліцерол (Е 422), мальтитол рідкий (Е 965), калію ацесульфам (Е 950), ароматизатор грейпфрутовий, вода очищена.

Лікарська форма

Розчин оральний

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин

Фармакотерапевтична група. Код АТХ.  Протиепілептичні засоби. Леветирацетам.

Код АТХ N03A X14.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Леветирацетам є похідним піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів. Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений, але встановлено, що він відрізняється від механізму дії відомих протиепілептичних препаратів. На підставі проведених досліджень in vitro і in vivo припускають, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію. Дослідження іn vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні Са2+ шляхом часткового пригнічення току через Са2+ канали N-типу та зниження вивільнення Ca2+ з інтранейрональних депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК- та гліцин-регульованого струму, зумовлене дією цинку та β-карболінами. Крім того, у ході досліджень in vitro леветирацетам зв'язувався зі специфічними ділянками у тканинах мозку гризунів. Місцем зв'язування є білок синаптичних везикул 2А, що бере участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансмітерів. Спорідненість леветирацетаму та відповідних аналогів до білка синаптичних везикул 2А корелювала із потужністю їх протисудомної дії у моделях аудіогенної епілепсії у мишей. Ці результати дають змогу припустити, що взаємодія між леветирацетамом та білком синаптичних везикул 2А може частково пояснювати механізм протиепілептичної дії препарату.

Леветирацетам забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних та первинногенералізованих нападів у тварин, не спричиняючи просудомного ефекту. Основний метаболіт неактивний.

Активність препарату підтверджена щодо як фокальних, так і генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція).

Фармакокінетика.

Леветирацетам є швидкорозчинним і проникним компонентом. Фармакокінетичний профіль леветирацетаму є лінійним з низькою різницею між значенням у різних пацієнтів та значеннями у одного пацієнта. Зміни у кліренсі після повторного застосування помічено не було. Доказів, що б свідчили про відповідну різницю з огляду на стать, расу або добовий ритм, наразі не існує. Фармакокінетичний профіль є подібним у здорових волонтерів і у пацієнтів із епілепсією. Всмоктування відбувається повністю і носить лінійний характер, завдяки чому концентрація в плазмі крові передбачувана, залежно від прийнятої дози леветирацетаму, вираженої в мг/кг маси тіла. Звідси випливає, що леветирацетам не потребує контролю його рівнів у плазмі.

Статистично значущий коефіцієнт кореляції між концентраціями засобу у слині та плазмі було зафіксовано у дорослих і дітей (співвідношення концентрацій засобу у слині/плазмі коливається від 1 до 1,7 годин для таблетованої форми і після 4 годин після отримання засобу у вигляді перорального розчину).

Всмоктування

Леветирацетам швидко всмоктується після перорального застосування. Загальна біодоступність після перорального застосування становить приблизно 100 %.

Максимальна концентрація в плазмі (Сmах) досягається через 1,3 години після отримання дози. Рівноважний стан досягається через дві доби при схемі застосування препарату двічі на добу. Максимальна концентрація в плазмі (Сmах) досягається після одноразового застосування леветирацетаму в дозі 1000 мг і становить як правило 31 мкг/мл, після повторного прийому в дозі 1000 мг двічі на добу - 43 мкг/мл. Вживання їжі не змінює ступінь всмоктування леветирацетаму, що не залежить від дозування.

Розподіл

Дані про розподіл засобу у людських тканинах наразі відсутні.

Зв’язування леветирацетаму і його первинного метаболіту з білками плазми становить менше 10 % і не є значущим. Об’єм розподілу леветирацетаму становить приблизно 0,5-0,7 л/кг, близьке що є близьким значенням до загального об’єму води в організмі.

Біотрансформація

Леветирацетам не є екстензивним метаболізатором у людей. Головним шляхом метаболізму (24 % дози) є ферментний гідроліз ацетамідної групи. Утворення первинного фармакологічно неактивного метаболіту (ucb L057) відбувається без участі цитохрому Р 450 печінки. Гідроліз ацетамідної групи можна було виміряти у великій кількості клітин, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 є фармакологічно неактивним.

Також були ідентифіковані два незначних метаболіти. Один був отриманий через іонне насичення пірролідонового кільця (1,6 % від дози) а інший через відкриття пірролідонового кільця (0,9 % від дози).

Інші неідентифіковані компоненти складали тільки 0,6 % від дози.

Інтерконверсія енантиомерів не була виявлена in vivo для леветирацетаму або його первинного метаболіту.

In vitro, леветирацетам і його первинний метаболіт не продемонстрували пригнічення цитохрому Р 450 печінки у людини, зокрема, ізоформів (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 і 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 і UGT1A6) і епоксудгідроксилази. Окрім цього, леветирацетам не впливає на глюкурондацію вальпроєвої кислоти in vitro. У культивованих гепатоцитах людини, леветирацетам продемонстрував незначний або майже відсутній вплив на CYP1A2, SULT1E1 і UGT1A1. Леветирацетам викликав незначну індукцію CYP2B6 і CYP3A4. Дані in vitro i дані про взаємодію іn vivo у відношенні пероральних протизаплідних засобів, дигоксину і варфарину вказують на відсутність значної індукції ферментів in vivo. Тому взаємодія Тірамаксу^® із іншими речовинами або vice versa (навпаки) є малоймовірною.

Виведення

Період напіввиведення з плазми у дорослих становив 7±1 годин і не змінювався в залежності від дозування, способу введення або повторного застосування. Середньозагальний кліренс становив 0,96 мл/хв/кг.

В основному виведення відбувалось із сечею, що нараховувало у середньому 95 % дози (приблизно 93 % дози виводиться протягом 48 годин). Виведення з калом становило тільки 0,3 % дози. Загальне виведення леветирацетаму і його основного метаболіту становило 66 % і 24 % дози, відповідно, протягом перших 48 годин. Нирковий кліренс леветирацетаму і ucb L057 становить 0,6 і 4,2 мл/хв/кг, який відповідно вказує, що леветирацетам виводиться через клубочкову фільтрацію із подальшою канальцевою реабсорбцією і що основний метаболіт також виводиться через активну канальцеву секрецією додатково до клубочкової фільтрації. Виведення леветирацетаму корелюється із кліренсом креатиніну.

Пацієнти похилого віку

У пацієнтів похилого віку період напіввиведення збільшується приблизно на 40 % (10 – 11 годин). Це пов’язано зі зниженням ниркової функції у цієї категорії пацієнтів.

Ниркова недостатність

Середньозагальний кліренс як леветирацетаму і його основного метаболіту корелюється із кліренсом креатиніну. Тому рекомендується налаштувати підтримуючу добову дозу Тірамаксу^®, виходячи з показників кліренсу креатиніну у пацієнтів із нирковою недостатністю середнього і важкого ступеня тяжкості (див. «Спосіб застосування та дози»).

У дорослих анурічних пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності період напіввиведення становив приблизно 25 годин між процедурами діалізу і 3,1 годин в ході діалізу.

Протягом стандартного 4-годинного сеансу діалізу парціально видаляється до 51 % леветирацетаму.

Печінкова недостатність

У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступенів тяжкості значимих змін кліренсу леветирацетаму не відбувається. У більшості пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки кліренс леветирацетаму знижується більше ніж на 50 % через супутню ниркову недостатність.

Діти

Діти (4 - 12 років)

Період напіввиведення у дітей хворих на епілепсію після одноразового застосування леветирацетаму (у дозі 20 мг/кг маси тіла) становить 6 годин. Середньозагальний кліренс леветирацетаму у цій віковій категорії дітей безпосередньо залежить від маси тіла та приблизно на 30 % вищий, ніж у дорослих з епілепсією.

Повторне застосування дози (20 - 60 мг/кг/добу) у дітей, хворих на епілепсію (4-12 років), продемонструвало швидке всмоктування леветирацетаму. Максимальна концентрація в плазмі спостерігалася через 0,5 – 1 годину після дозування прийому дози. Лінійні та дозозалежні збільшення були помічені для максимальних концентрацій в плазмі і значень площі під кривою. Період напіввиведення становив приблизно 5 годин. Середньозагальний кліренс становив 1,1 мл/хв/кг.

Немовлята та діти (від 1 місяця до 4 років)

Одноразове застосування (20 мг/кг) перорального розчину 100 мг/мл у дітей, хворих на епілепсію (віком від 1 місяця до 4 років), продемонструвало швидке всмоктування леветирацетаму, що досяг максимальних концентрацій в плазмі приблизно через 1 годину після дозування прийому дози препарату. Фармакокінетичні результати вказують на коротший період напіввиведення (5,3 годин), ніж у дорослих (7,2 годин) і швидший середньозагальний кліренс (1,5 мл/хв/кг), ніж у дорослих (0,96 мл/хв/кг).

У популяційному фармакокінетичному аналізі, проведеному у пацієнтів віком від 1 місяця до 16 років, маса тіла статистично значимо корелювала з середньозагальним кліренсом (кліренс збільшувався із зростанням маси тіла) і загальним об’ємом розподілу. Вік також мав вплив на обидва параметри. Цей ефект був більш вираженим у немовлят молодшого віку, продемонстрував зниження зі збільшенням віку і ставав малопомітним після 4 років.

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу було встановлено збільшення середньозагального кліренсу леветирацетаму 20 % при одночасному застосуванні з ферменто-вивільнюючим протиепілептичним засобом.

Показання

Монотерапія (препарат першого вибору) при лікуванні:

• парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і підлітків віком від 16 років, у яких вперше діагностовано епілепсію.

Як додаткова терапія при лікуванні:

• парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей віком від 1 місяця, хворих на епілепсію;
• міоклонічних судом у дорослих і підлітків від 12 років, хворих на ювенільну міоклонічну епілепсію;
• первинногенералізованих судомних (тоніко-клонічних) нападів у дорослих і підлітків віком від 12 років, хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсію.

Протипоказання

Підвищена чутливість до леветирацетаму або інших похідних піролідону, а також до будь-яких компонентів препарату; дитячий вік до 1 місяця (безпека й ефективність препарату не встановлені).

Слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку (віком від 65 років); при тяжких порушеннях функції печінки або нирковій недостатності.

Особливі заходи безпеки

Відміна препарату

Згідно із чинною клінічною практикою, відміна Тірамаксу^® повинна відбуватися поступово (наприклад, у дорослих і підлітків із масою тіла більше ніж 50 кг: зниження дози двічі на добу кожні два-чотири тижні на 500 мг; у немовлят старше 6 місяців, дітей і підлітків із масою тіла менше ніж 50 кг: зниження дози не повинно перевищувати 10 мг/кг двічі на добу кожні два тижні; у немовлят (менше ніж 6 місяців): зниження дози не повинно перевищувати 7 мг/кг двічі на добу кожні два тижні).

Ниркова недостатність

Застосування Тірамаксу^® у пацієнтів із нирковою недостатністю може потребувати корекції дози. У пацієнтів із порушенням функції печінки важкого ступеня перед обранням дози необхідно здійснити перевірку функції нирок.

Суїцидальні наміри

У пацієнтів, які приймали протиепілептичні засоби (включаючи леветирацетам), спостерігалися випадки суїциду, спроб суїциду, суїцидні наміри та поведінка.

Тому, за пацієнтами потрібно стежити на предмет наявності ознак депресії та/або суїцидальних намірів і поведінки з врахуванням відповідного лікування. Пацієнти (і особи, які доглядають за пацієнтами) мають негайно звернутися по медичну допомогу, щойно починають проявлятися ознаки депресії та /або суїцидальної поведінки.

Діти

Відомі на сьогодні дані щодо застосування препарату у дітей не виявили впливу на процеси росту та статевого дозрівання. Проте, довгостроковий вплив на здатність навчатися, розумовий розвиток, ріст, ендокринну функцію, дозрівання і репродуктивну функцію у дітей наразі невідомий.

Безпека та ефективність леветирацетаму глибоко не досліджувалася у немовлят з епілепсією віком до 1 року. Тільки 35 немовлят віком менше 1 року з парціальними нападами отримали досліджуваний засіб у ході клінічних досліджень, з яких тільки у 13 вік становив < 6 місяців.

Допоміжні речовини, що можуть спричинити алергічні реакції.

Тірамакс^® 100 мг/мл пероральний розчин містить метилпарагідроксибензоат (Е 218) і пропілпарагідроксибензоат (Е 216), які можуть спричинити алергічні реакції (можливо із затримкою). До складу розчину також входить мальтитол рідкий; пацієнти, що страждають на спадкову непереносимість фруктози, не повинні приймати цей засіб.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Протиепілептичні медичні засоби

Дані дореєстраційного періоду клінічних досліджень, проведених у дорослих, свідчать, що леветирацетам не впливає на концентрації відомих протиепілептичних медичних засобів у сироватці (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапентин і примідон) і що ці протиепілептичні лікарські засоби не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.

Як і у дорослих пацієнтів, доказів клінічно значимих взаємодій у дітей, які отримують леветирацетам у дозуванні до 60 мг/кг/добу, наразі не існує.

Ретроспективне дослідження фармакокінетичної взаємодії у дітей і підлітків із епілепсією (від 4 до 17 років) підтвердило, що додаткова терапія з леветирацетамом у пероральній формі не впливає на рівноважні концентрації у сироватці одночасно призначених карбамазепіну та вальпроату. Проте, деякі дані свідчать про 20% збільшення кліренсу леветирацетаму у дітей, які приймають ферменто-вивільнюючі протиепілептичні лікарські засоби. В цьому випадку корекція дози не вимагається.

Пробенецид

Пробенецид (500 мг чотири рази на добу), блокуючи секрецію ниркових канальців, пригнічує нирковий кліренс первинного метаболіту леветирацетаму, але не самого леветирацетаму. Попри це, концентрація цього метаболіту залишається низькою. Очікується, що інші лікарські засоби, що виводяться активною канальцевою секрецією, також здатні зменшувати нирковий кліренс метаболіту. Ефект леветирацетаму на пробенецид не вивчався і ефект леветирацетаму на інші активно секретуючі лікарські засоби, такі як НПЗП, сульфонаміди та метотрексат, наразі невідомий.

Пероральні протизаплідні засоби та інші форми фармакокінетичної взаємодії

Леветирацетам у добовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу), ендокринні параметри (лютеїнізуючий гормон і прогестерон) залишалися незмінними. Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не змінює фармакокінетику дигоксину та варфарину; протромбіновий час залишався незмінним. Одночасне застосування із дигоксином, протизаплідними засобами та варфарином не вплинуло на фармакокінетику леветирацетаму.

Антациди

Немає даних про вплив антацидних препаратів на всмоктування леветирацетаму.

Їжа та спиртні напої

Особливості застосування

Застосування під час вагітності та годування груддю.

Вагітність

Достатніх даних про застосування леветирацетаму у вагітних жінок наразі немає. Досліди на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Тірамакс^® не рекомендується для застосування під час вагітності та у жінок дітородного віку, які не користуються методами контрацепції без урахування всіх ризиків. Як у випадку з іншими протиепілептичними лікарськими засобами, фізіологічні зміни під час вагітності можуть вплинути на концентрацію леветирацетаму. Під час вагітності було помічено зниження концентрацій леветирацетаму у плазмі. Це зниження більш помітне під час третього триместру (до 60% від початкової концентрації до вагітності). Вагітні жінки,

які приймають леветирацетам, повинні проходити суворий медичний контроль. Призупинення прийому протиепілептичних засобів здатне призвести до загострення хвороби, що може завдати шкоду для матері та для плода.

Годування груддю

Леветирацетам виділяється в грудне молоко. Тому застосування препарату у період годування груддю не рекомендується.

Проте, якщо отримання леветирацетаму під час вагітності неможливо уникнути, ухвалюючи подібне рішення, слід зважити співвідношення користь/ ризик.

Репродуктивна функція

Жодного впливу на репродуктивну функцію в ході досліджень на тваринах помічено не було.

Клінічна доказова база є недостатньою, потенційний ризик для людського організму невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Жодні дослідження на здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або під час роботи з іншими механізмами не проводилися.

Через різницю у індивідуальних показниках чутливості, деякі пацієнти можуть відчувати сонливість та інші подібні симптоми, пов’язані з роботою ЦНС, зокрема, на початку лікування або після збільшення дози. Тому препарат рекомендується застосовувати з обережністю у пацієнтів, які виконують складні завдання, такі як керування автомобілем або робота за механізмами. Пацієнтам радять не керувати автомобілем і не працювати з механізмами або переконатися, що препарат не вплине на їхню здатність виконувати таку діяльність.

Спосіб застосування та дози

Препарат застосовують внутрішньо, незалежно від прийому їжі. Розчин оральний можна приймати безпосередньо або після розведення у стакані води. Добову дозу розподіляють на два однакових прийоми.

Монотерапія у дорослих і підлітків віком від 16 років

Рекомендована початкова доза — 250 мг двічі на добу, яка через два тижні може бути збільшена до початкової терапевтичної дози 500 мг двічі на добу. Дозу надалі можна збільшувати на 250 мг двічі на добу кожні два тижні в залежності від ефективності клінічної реакції. Максимальна доза становить 1500 мг двічі на добу.

Додаткова терапія у дорослих (≥18 років) і підлітків (12 -17 років) з масою тіла 50 кг і більше

Початкова терапевтична доза становить 500 мг двічі на добу. Таку дозу можна починати приймати з першого дня лікування. В залежності від ефективності клінічної реакції і переносимості, добову дозу можна збільшувати до 1,500 мг двічі на добу. Добову дозу можна збільшувати або зменшувати на 500 мг двічі на добу кожні два або чотири тижні.

Особливі групи пацієнтів

Люди похилого віку (65 років і старше)

Рекомендується коригувати дозу у пацієнтів похилого віку із порушенням функції нирок (див Розділ «Ниркова недостатність» нижче).

Ниркова недостатність

Добову дозу слід призначати індивідуально відповідно до функції нирок.

Для дорослих пацієнтів корегувати дозування можна відповідно до таблиці, що міститься нижче. Щоб скористатися таблицею, необхідно визначити кліренс креатиніну (КК) у мл/хв. КК у мл/хв для дорослих і підлітків з масою тіла 50 кг і більше можна розрахувати, виходячи з концентрації сироваткового креатиніну (мг/дл), за формулою:

[140 - вік (у роках)] х маса тіла (кг)

КК (мл/хв) = (x 0,85 для жінок)

72 x сироватковий креатинін (мг/дл)

Потім КК коригується відповідно до площі поверхні тіла (BSA) як показано нижче:

КК (мл/хв)

КК (мл/хв/1,73 m²) = (x 1,73)

Площа поверхні тіла пацієнта (м²)

Корекція режиму дозування дорослих і підлітків із масою тіла більше 50 кг із з нирковою недостатністю