Тиклид

Склад

діюча речовина: тіclopidine;

1 таблетка містить тиклопідину гідрохлориду 250 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна 90 мкм, повідон ексципієнт К 30, кислота лимонна безводна, крохмаль кукурудзяний, магнію стеарат, кислота стеаринова, Опадри білий (гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Код АТС В01А С05.

Показання

Профілактика артеріальних тромботичних ускладнень (інсульт, інфаркт міокарда, смерть від судинного захворювання) у пацієнтів, в яких перший інсульт був пов`язаний з атеросклерозом. Профілактика значних ішемічних ускладнень, особливо коронарних, у пацієнтів, які страждають на хронічний облітеруючий атеросклероз з ураженням нижніх кінцівок та діагностованою переміжною кульгавістю.

Профілактика рецидивуючого тромбозу артеріовенозних фістул при довгостроковому гемодіалізі.

Протипоказання

Геморагічні діатези.

Органічні ушкодження, що призводять до кровотечі: активна пептична виразка або гостра фаза геморагічного інсульту.

Захворювання крові, що призводять до подовження часу кровотечі.

Алергічні реакції на тиклопідин в анамнезі.

Гематологічні розлади (лейкопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз) в анамнезі.

Спосіб застосування та дози

Дорослим для перорального застосування (для всіх показань).

Приймають по 2 таблетки на добу, під час їжі. Термін лікування визначає лікар.

Побічні реакції

Гематологічні. У двох клінічних дослідженнях, проведених за участі 2048 хворих із цереброваскулярними порушеннями, які застосовували тиклопідин, було зареєстровано 2,4% випадків нейтропенії, у тому числі в 0,8% хворих спостерігалася тяжка нейтропенія (<450 нейтрофілів/мм³). Летальний кінець спостерігався приблизно у 0,02% випадків.

У більшості випадків гематологічні порушення спостерігалися протягом перших 3 місяців лікування і зазвичай не супроводжувалися клінічними симптомами. Тому необхідний регулярний гематологічний контроль (див. «Особливості застосування»).

У таких випадках у кістковому мозку звичайно спостерігається зменшення мієлоїдних попередників.

Спостерігалися й інші гематологічні порушення: - аплазія кісткового мозку або панцитопенія; - тромбоцитопенія, ізольована або сполучена з гемолітичною анемією;

• тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТР) з тромбоцитопенією, гемолітичною анемією, неврологічними порушеннями, недостатністю нирок і гарячкою  (див. «Особливості застосування»).

Геморагічні прояви. Геморагічні ускладнення різного ступеня тяжкості можуть спостерігатися протягом всього курсу лікування. Вони можуть продовжуватися майже 10 днів після відміни лікування та спричинювати до- та післяопераційні кровотечі (див. «Особливості застосування»).

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту (в т.ч. діарея та нудота). Взагалі, дані симптоми з`являються на початку лікування та зникають через 1−2 тижні. Якщо ці явища мають тяжкий та постійний характер, лікування слід відмінити. 

Дуже рідко спостерігався тяжкий пронос з колітом (переважно лімфоцитарного типу).

Висипання (макулопапульозні або уртикарні, часто зі свербежем). 

Взагалі, висипання виникає протягом першого тижня лікування. Симптоми зникають через кілька днів після відміни лікування. Висипання можуть бути генералізованими. Дуже рідко спостерігалася мультиформна еритема.

Алергічні реакції. В поодиноких випадках різні − алергічні реакції: анафілактичні реакції, набряк Квінке, артралгії, васкуліти, вовчакоподібний синдром, алергічні нефропатії, алергічна пневмопатія та гарячка.

Розлади з боку печінки. Рідко − цитолітичний та/або холестатичний гепатит (протягом перших місяців лікування). Після відміни препарату перебіг хвороби має сприятливий прогноз. Однак в поодиноких випадках повідомлялося про летальний кінець.

Біологічні ефекти (негематологічні). 

З боку печінки. Ізольоване або асоційоване підвищення рівня лужної фосфатази, трансаміназ і білірубіну протягом перших 4 місяців лікування.

Ліпіди крові. Рівні холестерол-ЛПВЩ (ліпопротеїни високої щільності), холестерол-ЛПНЩ (ліпопротеїни низької щільності), холестерол-ЛПДНЩ (ліпопротеїни дуже низької щільності) та тригліцеридів у сироватці можуть підвищуватись на 8−10% протягом 1–4 місяців лікування без подальшого прогресування під час продовження лікування. Показники співвідношень фракцій ліпопротеїдів (особливо ЛПВЩ/ЛПНЩ) залишаються незміненими. Дані клінічних досліджень свідчать, що цей ефект не залежить від віку, статі, вживання алкоголю, наявності діабету та не впливає на ризик виникнення кардіоваскулярних захворювань.

Передозування

Дані досліджень на тваринах свідчать, що передозування препарату може спричинити розвиток тяжкої гастроінтестинальної непереносимості.

За необхідності проводять ретельний контроль основних показників стану організму та гемостазу (часу кровотечі).

При передозуванні рекомендується викликати блювання. Лікування симптоматичне.  

Застосування у період вагітності або годування груддю

На даний час не існує достатньої інформації, щоб оцінити можливість виникнення вад розвитку або фетотоксичної дії тиклопідину під час його застосування у період вагітності, тому не слід призначати препарат в цей період.

Тиклопідин екскретується в грудне молоко, тому не рекомендується призначати його в період годування груддю.

Діти

Не існує даних щодо застосування препарату для лікування дітей.

Особливості застосування

Тиклопідин може спричиняти гематологічні та геморагічні побічні ефекти (див. «Побічні ефекти»).

Гематологічні порушення пов’язані, в першу чергу, з лейкоцитами та в більшості випадків виникають протягом перших 3 місяців лікування.

Деякі порушення можуть бути серйозними (тяжка нейтропенія, агранулоцитоз) та призвести до летального кінця.

Тяжкі гематологічні та геморагічні ефекти частіше розвиваються за таких умов:

• невідповідний контроль, пізно встановлений діагноз, неадекватне терапевтичне втручання при виникненні побічних явищ;
• одночасне застосування антикоагулянтів або інгібіторів агрегації тромбоцитів, таких як ацетилсаліцилова кислота та нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ).

Тому рекомендується ретельно дотримуватися показань для застосування, особливостей застосування та протипоказань, зазначених у даній інструкції.

Гематологічний контроль. Необхідно проводити повний аналіз крові (включаючи підрахунок кількості тромбоцитів) на початку лікування та в подальшому кожні два тижні протягом перших 3 місяців лікування. Якщо лікування відміняють протягом перших 3 місяців, через 15 днів після його відміни проводять лабораторні дослідження полінуклеарних нейтрофілів та тромбоцитів.

У випадку нейтропенії (<1 500 нейтрофілів/мм³) або тромбоцитопенії (<100 000 тромбоцитів/мм³) необхідно припинити лікування та контролювати показники аналізу крові, доки вони не нормалізуються.

Контроль гемостазу. Тиклопідин слід призначати з обережністю, якщо існує ризик виникнення геморагій (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перед хірургічним втручанням, якщо зниження агрегації тромбоцитів небажане, лікування слід відмінити щонайменше за 10 днів до операції.

За необхідності невідкладного хірургічного втручання можна застосовувати три способи (по одному або в комбінації) для зменшення геморагічного ризику та часу кровотечі:

1) введення 0,5−1 мг/кг маси тіла метилпреднізолону внутрішньовенно (його можна вводити повторно);

2) інфузію десмопресину в дозі 0,2−0,4 мг/кг маси тіла; 

3) трансфузію свіжих тромбоцитів у вигляді тромбоцитарної маси.

Клінічний контроль. Усі пацієнти, які застосовують Тиклид^®, повинні бути інформовані про те, що потрібно негайно звернутися до лікаря при появі наступних симптомів: гарячка, біль у горлі або поява виразок у порожнині рота та/або незвично тривала кровотеча, поява синців, гематемезис або мелена, або симптоми ушкодження печінки (жовтяниця, темна сеча, світле забарвлення калу).

Діагноз тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) характеризується наступними симптомами: тромбоцитопенія, гемолітична анемія, неврологічні симптоми, ниркова недостатність та гарячка. ТТП може розвинутись дуже швидко, більшість випадків спостерігається в перші 8 тижнів лікування. При підозрі на ТТП необхідно скликати консиліум, оскільки існує ризик летального кінця.

Препарат слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з недостатністю печінки. У випадку розвитку гепатиту або жовтухи лікування препаратом необхідно припинити та провести аналіз функції печінки.

У разі виникнення тяжкої діареї лікування слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Не відома.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Деякі речовини, можуть взаємодіяти з цим препаратом згідно з їх антитромбоцитарними властивостями, зокрема: ацетилсаліцилова кислота, НПЗЗ, клопідогрель, тирофібан, ептифібатид абциксимаб, та ілопрост. Одночасне застосування кількох інгібіторів агрегації тромбоцитів, а також одночасне застосування препарату з гепарином, пероральними антикоагулянтами та тромболітиками може значно підвищити ризик кровотечі, тому необхідно проводити регулярний клінічний та біологічний контроль стану пацієнта.

Комбінації, застосування яких потребує обережності.

Теофілін (основа та солі), амінофілін. Можливе підвищення рівня теофіліну в плазмі, ризик його передозування (зниження кліренсу теофіліну в плазмі). Рекомендується клінічний контроль стану пацієнта, визначення рівня теофіліну в плазмі. За необхідності дозу теофіліну необхідно коригувати протягом лікування тиклопідином та після його закінчення.

Фенітоїн, фосфенітоїн. Можливе підвищення рівня фенітоїну в плазмі з ознаками його передозування (пригнічення метаболізму фенітоїну).

Рекомендується клінічний контроль стану пацієнта та визначення концентрації фенітоїну в плазмі.

Циклоспорин. Зниження концентрації циклоспорину в крові.

Необхідно збільшити дозу циклоспорину та контролювати його концентрацію в крові. Зменшення дози можливе після відміни тиклопідину.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Тиклопідин є інгібітором агрегації тромбоцитів. Він спричиняє, залежно від дози, пригнічення агрегації тромбоцитів та вивільнення деяких тромбоцитарних факторів, а також збільшення часу кровотечі.

Ця дія не проявляється in vitro, а тільки in vivo, однак не було знайдено будь-яких активних циркулюючих метаболітів.

Тиклопідин блокує агрегацію тромбоцитів шляхом інгібування АДФ-залежного зв`язування фібриногену з мембранами тромбоцитів. На відміну від ацетилсаліцилової кислоти, він не інгібує циклооксигеназу. Ймовірно, що циклічна АМФ тромбоцитів не відіграє ролі в механізмі дії тиклопідину.

Час кровотечі при тиску в манжетці 40 мм рт. ст., виміряному методом Іві, збільшується більше ніж у 2 рази порівняно з початковими показниками. Збільшення часу кровотечі без застосування манжетки для вимірювання артеріального тиску менш виражене. 

У більшості пацієнтів час кровотечі та інші показники функції тромбоцитів нормалізуються через тиждень після відміни препарату.

Ефект пригнічення агрегації тромбоцитів спостерігається через 2 дні після початку застосування тиклопідину 2 рази на добу. Максимальний ефект досягається на 5–8-й день лікування при прийомі 250 мг тиклопідину два рази на добу. 

У терапевтичній дозі тиклопідин пригнічує АДФ-залежну (2,5 мкмоль/л) агрегацію тромбоцитів на 50–70%. Нижчі дози спричиняють пропорційно менш виражене пригнічення агрегації тромбоцитів. 

Клінічні дослідження довели, що ефективність тиклопідину дещо більша, ніж ацетилсаліцилової кислоти (див. «Фармакодинамічні властивості») при застосуванні як засобу для вторинної профілактики тромботичних ускладнень. Ця перевага повинна бути розглянута у співвідношенні з побічними ефектами тиклопідину (див. «Побічні ефекти»).

Під час проведення подвійного сліпого рандомізованого дослідження у Північній Америці (TASS) порівнювався ефект тиклопідину та ацетилсаліцилової кислоти (1300 мг на добу). Більше 3000 пацієнтів, які перенесли ішемічний інсульт або транзиторну ішемічну атаку, або мікроінсульт, були включені в це дослідження та спостерігалися протягом 3 років.

У групі пацієнтів, які отримували тиклопідин, спостерігалось достовірне зниження:

• кількості нелетальних ішемічних інсультів та або/смертності з інших причин (первинна комбінована кінцева точка);
• кількості як нелетальних, так і летальних ішемічних інсультів (вторинна комбінована кінцева точка).

Найбільший ефект був досягнутий протягом першого року лікування.

Фармакокінетика.

Після перорального застосування одної стандартної дози тиклопідину спостерігається швидка та практично повна абсорбція. Максимальна концентрація в плазмі досягається приблизно через 2 години.

Оптимальна біодоступність тиклопідину досягається при прийомі його після їди.

Стабільний рівень в плазмі досягається через 7–10 діб лікування в дозі 250 мг 2 рази на добу. Період напіввиведення тиклопідину при стабільному рівні становить приблизно 30–50 годин. Однак пригнічення агрегації тромбоцитів не залежить від концентрації препарату в плазмі.

Тиклопідин значною мірою метаболізуєтся в печінці. Після перорального застосування радіоактивного препарату приблизно 50–60% радіоактивності визначається в сечі та 23–30% – у калі.

Пацієнти літнього віку. Основні клінічні дослідження проводились з участю пацієнтів, середній вік яких становив 64 роки. Фармакокінетика тиклопідину змінюється в пацієнтів літнього віку, але фармакологічна та терапевтична активність при застосуванні дози 500 мг на добу не залежить від віку.

Основні фізико-хімічні властивості

білі або майже білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище +25ºС.

Упаковка

№ 20; по 10 таблеток у блістері, по 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

«Санофі Вінтроп Індастріа», Франція / «Sanofi Winthrop Industrie», France.

Місцезнаходження

1, rue de la Vierge AMBARES ET LAGRAVE 33565 - CARBON BLANC Cedex, France.