Тессирон

Склад

діюча речовина: клопідогрел;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 97,857 мг клопідогрелу гідросульфату, що відповідає 75 мг клопідогрелу у формі основи;

допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний, гідроксипропілцелюлоза, лактоза безводна, натрію кроскармелоза, гліцерол дибегенат, гіпромелоза, лактози моногідрат, титану діоксид (E 171), триацетин, заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби. Інгібітори агрегації тромбоцитів, за винятком гепарину.

Код АТС B01A C04.

Показання

Профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

• у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення), або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
• у хворих із гострим коронарним синдромом:
• із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);
• із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія). 

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь. Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Протипоказання

• Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.
• Тяжка печінкова недостатність.
• Гостра кровотеча (наприклад пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).
• Спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення всмоктування глюкози-галактози.

Спосіб застосування та дози

Дорослі та пацієнти літнього віку

Клопідогрел застосовують один раз на добу в дозі 75 мг незалежно від вживання їжі.

• Пацієнтам із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q) лікування клопідогрелом слід починати з одноразового прийому навантажувальної дози 300 мг (4 таблетки по 75 мг) і потім продовжувати в дозі 75 мг один раз на добу (з АСК в дозі 75-325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Відомо, що застосування можливе протягом періоду до 12 місяців, а максимальний ефект відмічається через 3 місяці лікування.
• Пацієнтам із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрел застосовують один раз на добу в дозі 75 мг, починаючи з одноразового прийому навантажувальної дози 300 мг (4 таблетки по 75 мг) у комбінації з АСК, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування клопідогрелом пацієнтів віком понад 75 років слід проводити без навантажувальної дози. Комбіноване лікування слід починати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від комбінованого застосування клопідогрелу і АСК у період, що перевищує 4 тижні, не відома.
• Пацієнтам з фібриляцією передсердь клопідогрель застосовувати в однократній добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75-100 мг на добу).

Пропуск дози.

Якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менше 12 годин, пацієнт має негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час.

Якщо минуло більше 12 годин, пацієнт має приймати наступну чергову дозу у звичний час та не подвоювати дозу з метою компенсування пропущеної дози.

Діти

Тессирон® не слід застосовувати дітям через відсутність даних про ефективність застосування препарату цій категорії пацієнтів.

Порушення функції нирок

Щодо застосування пацієнтам з порушенням функції нирок терапевтичний досвід обмежений

(див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

Щодо пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та пацієнтів, у яких може бути геморагічний діатез, терапевтичний досвід застосування обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції

Відомо, що кровотеча є найпоширенішою реакцією, вона відмічалась, головним чином, протягом першого місяця лікування.

• З боку кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія, нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію, тромботична тромбоцитопенічна пурпура (TTП) (див. розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія.
• З боку імунної системи: сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції; перехресна гіперчутливість серед тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливості застосування»).
• З боку психіки: галюцинації, сплутаність свідомості.
• З боку нервової системи: внутрішньочерепна кровотеча (у деяких випадках з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення, порушення смакового сприйняття.
• З боку органів зору: кровотеча в ділянку ока (кон'юнктивальна, окулярна, ретинальна).
• З боку органів слуху та лабіринту: вертиго (запаморочення).
• З боку судинної системи: гематома, тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.
• З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння: носова кровотеча, кровотеча з дихальних шляхів (кровохаркання, легенева кровотеча), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.
• З боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкова кровотеча, діарея, абдомінальний біль, диспепсія, виразка шлунка і дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм, ретроперитонеальна кровотеча, шлунково-кишкова і ретроперитонеальна кровотеча з летальним наслідком, панкреатит, коліт (включаючи виразковий чи лімфоцитарний коліт), стоматит.
• З боку гепатобіліарної системи: гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.
• З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини: підшкірні крововиливи, висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура), бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема), ангіоневротичний набряк, еритематозні висипання, кропив'янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозне висипання з еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром), екзема, плаский лишай.
• З боку кістково-м'язової системи, сполучної і кісткової тканини: кістково-м'язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.
• З боку нирок і сечовивідних шляхів: гематурія, гломерулонефрит, підвищення концентрації креатиніну в крові.
• Загальні порушення і порушення в місці введення: кровотеча у місці ін'єкції, гарячка.
• Лабораторні показники: подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

Передозування

Передозування клопідогрелу може призводити до подовження часу кровотечі та подальших ускладнень. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування. Антидоту фармакологічної активності клопідогрелу не знайдено. Якщо необхідна швидка корекція подовженого часу кровотечі, то рекомендується проведення переливання тромбоцитарної маси.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Тессирон® не рекомендується застосовувати при вагітності, оскільки клінічні дослідження застосування клопідогрелу в період вагітності відсутні (застережний захід).

Період годування груддю. Невідомо, чи виділяється клопідогрел у грудне молоко. У період лікування препаратом Тессирон® слід припинити годування груддю.

Фертильність. Відомо, що в ході досліджень на лабораторних тваринах негативного впливу на фертильність виявлено не було.

Діти

Тессирон® не слід застосовувати дітям через відсутність даних про ефективність препарату для цієї вікової категорії пацієнтів.

Особливості застосування

Кровотечі і небажані гематологічні ефекти

• Через ризик кровотечі та гематологічних побічних реакцій слід відразу ж провести підрахунок формених елементів крові та/або інші відповідні дослідження, якщо під час лікування з'являються клінічні симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоцитарні препарати, клопідогрел слід застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також пацієнтам, які отримують лікування АСК, гепарином, інгібіторами глікопротеїну IIb/IIIa або нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ), включаючи інгібітори ЦОГ-2.

Необхідно уважно спостерігати за появою будь-яких симптомів кровотечі, в тому числі прихованої кровотечі, особливо протягом перших тижнів лікування та/або після інвазійних процедур на серці або хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелу з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

• Якщо пацієнту необхідна планова хірургічна операція, яка тимчасово не потребує застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелом слід припинити за 7 днів до операції.

Пацієнти повинні інформувати лікарів, у т.ч. стоматологів, про те, що вони приймають клопідогрел, перед плануванням хірургічної операції і перед призначенням будь-якого нового лікарського засобу. Клопідогрел подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової і внутрішньоочної).

• Пацієнтів слід попередити, що може бути потрібним триваліший час, ніж звичайно, для зупинки кровотечі, якщо вони приймають клопідогрел (як монотерапію або в комбінації з АСК), і що вони повинні повідомляти лікарю про будь-яку незвичну кровотечу (її місце та тривалість).

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (TTП) при прийомі клопідогрелу спостерігалась дуже рідко, іноді навіть після короткочасного застосування. TTП супроводжується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними симптомами, дисфункцією нирок або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним станом, який може призводити до летального наслідку, і тому потребує негайного лікування, у тому числі і проведення плазмаферезу.

Недавно перенесений ішемічний інсульт

Через відсутність даних клопідогрел не можна призначати протягом перших 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Цитохром P450 2C19 (CYP2C19)

Фармакогенетика. Є дані, що у пацієнтів з генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається нижча концентрація активного метаболіту клопідогрелу в плазмі і менш виражений антитромбоцитарний ефект.

Для визначення наявного у пацієнта генотипу ізоферменту СYP2C19 існують відповідні тести.

Оскільки клопідогрел метаболізується в активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, може призвести до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу в плазмі і до зниження клінічної ефективності. Проте клінічне значення цієї взаємодії не з'ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування препаратів, які є сильними або помірними інгібіторами CYP2C19 (див. перелік інгібіторів CYP2C19 у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Алергічні перехресні взаємодії

Пацієнтів слід перевірити на наявність в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель), тому що надходили повідомлення про перехресну алергію серед тієнопіридинів (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення функції нирок

Терапевтичний досвід застосування клопідогрелу пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам клопідогрел слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки

Досвід застосування клопідогрелу пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю розвитку геморагічного діатезу обмежений. Тому таким пацієнтам клопідогрел слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини.

Тессирон® містить лактозу. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа або порушення всмоктування глюкози-галактози, Тессирон® протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Клопідогрел не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. У разі виникнення запаморочення (див. розділ «Побічні реакції») пацієнти не повинні керувати автотранспортом і виконувати потенційно небезпечні види діяльності.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Пероральні антикоагулянти

Одночасно застосовувати клопідогрел з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на те, що прийом клопідогрелу в дозі 75 мг/добу не змінював фармакокінетику S-варфарину або МНО (міжнародне нормалізоване відношення), у пацієнтів, що тривало одержують лікування варфарином, одночасний прийом клопідогрелу збільшує ризик кровотечі у зв'язку з його незалежним додатковим впливом на згортання крові.

Інгібітори глікопротеїнових рецепторів IIb/IIIa

Клопідогрел слід застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі через травму, хірургічне втручання або з іншими патологічними станами, при яких одночасно застосовують інгібітори глікопротеїнових рецепторів IIb/IIIa (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота

Відомо, що АСК не змінює інгібуючу дію клопідогрелу на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрел посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Одночасне застосування 500 мг АСК два рази на добу протягом одного дня істотно не впливало на збільшення часу кровотечі, подовженого прийомом клопідогрелу. Фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелом і АСК можлива, і це може призвести до підвищеного ризику розвитку кровотечі. Тому при одночасному застосуванні слід бути обережними (див. розділ «Особливості застосування»), хоча відомо, що під час клінічних досліджень клопідогрел і АСК застосовували одночасно до 1 року.

Гепарин

Відомо, що застосування клопідогрелу не вимагало зміни дози гепарину та не змінювало впливу гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не впливало на пригнічувальну дію клопідогрелу на агрегацію тромбоцитів. Оскільки фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелом і гепарином можлива, це може призводити до підвищення ризику кровотечі. Тому одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Тромболітичні засоби

Відомо, що безпеку одночасного застосування клопідогрелу, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних препаратів і гепарину оцінювали у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущої кровотечі була аналогічною тій, що спостерігалася при застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину разом з АСК.

Нестероїдні протизапальні засоби

Відомо, що одночасне застосування клопідогрелу і напроксену підвищувало частоту прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії клопідогрелу з іншими НПЗЗ дотепер невідомо, чи підвищується ризик шлунково-кишкової кровотечі при застосуванні клопідогрелу з усіма НПЗЗ. Тому НПЗЗ, включаючи інгібітори ЦОГ-2, слід застосовувати одночасно з клопідогрелом з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори протонної помпи

Прийом омепразолу в дозі 80 мг один раз на добу одночасно з клопідогрелом або через 12 годин після прийому клопідогрелу знижував концентрацію активного метаболіту на 45 % (після прийому навантажувальної дози клопідогрелу) і на 40 % (після прийому підтримуючої дози клопідогрелу). Це зниження супроводжувалося зниженням на 39 % (після прийому навантажувальної дози клопідогрелу) і на 21 % (після прийому підтримуючої дози клопідогрелу) інгібуючої дії на агрегацію тромбоцитів. Вважається, що езомепразол взаємодіє з клопідогрелом аналогічним чином.

Відомо, що в ході наглядових і клінічних досліджень були отримані суперечливі дані стосовно клінічних аспектів фармакокінетичної та фармакодинамічної взаємодії щодо основних серцево-судинних подій. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування омепразолу і езомепразолу з клопідогрелом.

Менш виражене зниження концентрації метаболіту спостерігається при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.

При одночасному застосуванні пантопразолу в дозі 80 мг один раз на добу спостерігалося зниження концентрації активного метаболіту в плазмі крові на 20 % (після прийому навантажувальної дози клопідогрелу) і на 14 % (після прийому підтримуючої дози клопідогрелу). Це супроводжувалося зниженням інгібуючої дії на агрегацію тромбоцитів на 15 % і на 11 % відповідно. Отримані результати показують, що клопідогрел можна застосовувати з пантопразолом.

Якщо інгібітори протонної помпи потрібно приймати одночасно з клопідогрелом, слід застосовувати інгібітор протонної помпи з найменшим інгібуванням ізоферменту CYP2C19, такий як пантопразол.

Немає даних про те, що інші препарати, які знижують секрецію кислоти в шлунку, такі як H₂-блокатори (за винятком циметидину, який є інгібітором CYP2C19) або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелу.

Одночасне застосування інших препаратів

Оскільки клопідогрел метаболізується до активного метаболіту частково під дією CYP2C19, застосування препаратів, що пригнічуть активність цього ферменту, може призводити до зниження рівня активного метаболіту клопідогрелу у плазмі і зниження клінічної ефективності. Клінічна значимість цієї взаємодії не з'ясована. Тому як запобіжний захід одночасного застосування препаратів, які є сильними або помірними інгібіторами CYP2C19, слід уникати. До препаратів, які пригнічують активність ферменту CYP2C19, належать: омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін та хлорамфенікол.

Не виявлено клінічно значущих фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні клопідогрелу з атенололом, ніфедипіном або комбінацією атенололу і ніфедипіну.

На фармакодинамічну активність клопідогрелу істотно не впливало одночасне застосування фенобарбіталу або естрогенів.

Фармакокінетика дигоксину і теофіліну не змінювалася при одночасному застосуванні з клопідогрелом.

Антациди не впливали на рівень абсорбції клопідогрелу.

Відомо, що карбоксильний метаболіт клопідогрелу може пригнічувати активність цитохрому P450 2C9. Це потенційно може підвищити рівень фенітоїну і толбутаміду у плазмі, а також НПЗЗ, які метаболізуються цитохромом P450 2C9, але, незважаючи на це, фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелом.

Крім взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, описаними вище, досліджень щодо взаємодії клопідогрелу з лікарськими засобами, які часто застосовують пацієнтам із атеротромбозом, не проводилося. Однак відомо, що при одночасному застосуванні інших лікарських засобів з клопідогрелом, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби й антагоністи GPIIb/IIIa, не спостерігалося клінічно значущих побічних дій.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Клопідогрел є проліками, один з його метаболітів є інгібітором агрегації тромбоцитів. Клопідогрел метаболізується ферментами CYP450 з утворенням активного метаболіту, який пригнічує агрегацію тромбоцитів. Активний метаболіт клопідогрелу селективно пригнічує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з його тромбоцитарним рецептором P2Y12 і подальшу опосередковану АДФ активацію комплексу глікопротеїну GPIIb/IIIa, інгібуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Внаслідок необоротного зв'язування виявляється вплив на тромбоцити протягом усієї тривалості їхнього існування (приблизно 7-10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів залежить від швидкості їхнього оновлення. Агрегація тромбоцитів, спричинена іншими агоністами, ніж АДФ, також інгібується шляхом блокади ампліфікації активації тромбоцитів шляхом вивільнення АДФ.

Оскільки активний метаболіт утворюється за участю ферментів CYP450, серед яких є поліморфні або ті, що інгібуються іншими препаратами, не у всіх пацієнтів може бути досягнуто адекватне інгібування агрегації тромбоцитів.

З першого дня застосування клопідогрелу у повторних добових дозах 75 мг спостерігається суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Цей ефект прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під впливом добової дози 75 мг становить від 40 до 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.

Відомо, що клопідогрел істотно знижує частоту нових ішемічних явищ (загальна кінцева точка для інфаркту міокарда, ішемічного інсульту і смерті від судинного захворювання) порівняно з АСК; ефективність клопідогрелу не залежить від застосування комбінованої терапії (наприклад гепарину, антагоністів GPIIb/IIIa рецепторів тромбоцитів, фібринолітиків, гіполіпідемічних засобів, бета-блокаторів, інгібіторів АПФ), дози АСК (75-325 мг один раз на добу), а також від віку і статі пацієнта.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після одноразового та повторного перорального застосування в дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко абсорбується. Середні пікові рівні незміненого клопідогрелу (приблизно 2,2-2,5 нг/мл після одноразового застосування 75 мг перорально) у плазмі відмічалися приблизно через 45 хвилин після прийому. Абсорбція становить не менше 50 % на основі виведення із сечею метаболітів клопідогрелу.

Розподіл

Клопідогрел і основний циркулюючий (неактивний) метаболіт оборотно зв'язуються in vitro з білками плазми крові людини (98 % і 94 % відповідно), і цей зв’язок є ненасичуваним в широкому діапазоні концентрацій.

Метаболізм

Клопідогрел інтенсивно метаболізується в печінці. In vitro і in vivo клопідогрел метаболізується двома основними шляхами метаболізму: один опосередкований естеразами і призводить до гідролізу з утворенням неактивних карбоксильних похідних (85 % усіх циркулюючих метаболітів), а другий опосередкований безліччю цитохромів P450. Клопідогрел спочатку метаболізується до проміжного метаболіту 2-оксоклопідогрелу. Подальший метаболізм проміжного метаболіту 2-оксоклопідогрелу призводить до утворення активного метаболіту, тіольного похідного клопідогрелу. In vitro цей метаболічний шлях опосередкований CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 і CYP2B6. Активний тіольний метаболіт, виділений in vitro, швидко і необоротно зв'язується з рецепторами тромбоцитів, пригнічуючи таким чином агрегацію тромбоцитів.

Виведення

Після перорального прийому міченого ¹⁴C клопідогрелу у людини приблизно 50 % виводиться з сечею і приблизно 46 % – з калом протягом 120 годин після прийому. Після одноразового перорального прийому 75 мг клопідогрелу період його напіввиведення становить приблизно 6 годин. Період напіввиведення основного неактивного метаболіту становить 8 годин після одноразового і багаторазового прийому.

Фармакогенетика

Відомо, що клопідогрел активується кількома поліморфними ферментами CYP450. CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксоклопідогрелу. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелу й антитромбоцитарні ефекти, за даними аналізу агрегації тромбоцитів ex vivo, різняться залежно від генотипу CYP2C19. Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціональному метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 і CYP2C19*3 відповідають нефункціональному метаболізму. Алелі CYP2C19*2 і CYP2C19*3 становлять 85 % алелей зі зниженою функцією у пацієнтів європеоїдної раси і 99 % – у пацієнтів монголоїдної раси.

Інші алелі, пов'язані зі зниженим метаболізмом, включають CYP2C19*4,*5,*6,*7 і *8, але вони зустрічаються рідше в загальній популяції. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Опубліковано дані щодо частоти виявлення осіб з низькою активністю CYP2C19: приблизно 2 % серед осіб європеоїдної раси, 4 % серед осіб негроїдної раси і 14 % серед китайців.

Для визначення наявного у пацієнта генотипу СYP2C19 існують відповідні тести.

У осіб з ослабленим метаболізмом CYP2C19 спостерігається ослаблена відповідь на лікування клопідогрелом, оптимальний режим дозування для таких осіб не встановлено. У них, як правило, значно частіше виникають серцево-судинні події після інфаркту міокарда порівняно з такими у пацієнтів з нормальним функціонуванням CYP2C19.

Особливі категорії пацієнтів

• Порушення функції нирок

Після багаторазового застосування 75 мг клопідогрелу на добу в осіб з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 5-15 мл/хв) інгібування індукованої АДФ агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25 %) порівняно з таким у здорових добровольців, проте тривалість кровотечі була подібною до такої у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелу на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.

• Порушення функції печінки

Після багаторазового застосування 75 мг клопідогрелу на добу протягом 10 днів у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки інгібування індукованої АДФ агрегації тромбоцитів було подібним до такого у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі було також подібним.

• Расова приналежність

Поширеність алелей CYP2C19, що спричиняє проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності. Є обмежені дані щодо азійської популяції, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP з точки зору клінічного ефекту.

Основні фізико-хімічні властивості

жовті, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром приблизно 10 мм.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці для захисту від впливу світла та вологи.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 14 таблеток в одному блістері, по 1 або по 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

«Гедеон Ріхтер Румунія» А.Т.

Місцезнаходження

540306, Тиргу-Муреш, вул. Куза Воде, 99-105, Румунія.