Тенвир-ЭМ

Склад

діючі речовини: тенофовіру дизопроксилу фумарат та емтрицитабін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату (еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу) та 200 мг емтрицитабіну;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; целюлоза мікрокристалічна; крохмаль прежелатинізований; магнію стеарат; опадрі голубий II 32K80963 (лактоза, моногідрат; гіпромелоза Е 464; титану діоксид Е 171; триацетин; індигокармін алюмінію Е 132).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A R03.

Показання

Лікування ВІЛ-1 інфекції у дорослих у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами (такими як ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази або інгібітори протеази).

Протипоказання

Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Спосіб застосування та дози

Терапію повинен починати лікар, що має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Дозування

Рекомендована доза Тенвіру-ЕМ становить 1 таблетку, що приймається перорально 1 раз на добу під час їжі.

Пацієнти літнього віку. На сьогодні немає даних, на основі яких можна зробити рекомендації стосовно дозування для пацієнтів віком від 65 років. Проте немає необхідності в коригуванні рекомендованої добової дози, якщо тільки немає доказів ниркової недостатності.

Ниркова недостатність. Тенвір-ЕМ можна застосовувати, якщо потенційна користь лікування вважається такою, що переважає потенційні ризики.

Початкова ниркова недостатність (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв). Приймати по 1 таблетці 1 раз на добу (див. розділ Особливості застосування).

Помірна ниркова недостатність (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв). Рекомендується застосування Тенвіру-ЕМ кожні 48 годин (див. розділ Особливості застосування).

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнти на гемодіалізі. Тенвір-ЕМ не рекомендується для пацієнтів з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки з комбінованою таблеткою не можна досягти необхідного зменшення дози.

Печінкова недостатність. Коригування дози не потрібне.

Побічні реакції

Побічні реакції подані за класами систем органів та абсолютною частотою. Частоти визначаються як: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100), поодинокі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), рідкісні (< 1/10000) або невідомі.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи.

Часті: нейтропенія.

Нечасті: анемія.

Порушення з боку імунної системи.

Часті: алергічні реакції.

Порушення харчування та обміну речовин.

Дуже часті: гіпофосфатемія.

Часті: гіперглікемія, гіпертригліцеридемія.

Поодинокі: лактатацидоз.

Невідомо: гіпокаліємія.

При застосуванні аналогів нуклеозидів повідомлялося про лактат ацидоз, що звичайно пов’язаний з жировою дегенерацією печінки (див. розділ Особливості застосування).

Психічні розлади.

Часті: безсоння, аномальні сновидіння.

Порушення з боку нервової системи.

Дуже часті: головний біль, запаморочення.

Респіраторні, торакальні та середостінні порушення.

Рідкісні: утруднене дихання.

Порушення з боку травної системи.

Дуже часті: діарея, блювання, нудота.

Часті: підвищена ліпаза сироватки, підвищена амілаза, включаючи підвищену амілазу підшлункової залози, біль у животі, диспепсія, метеоризм.

Поодинокі: панкреатит.

Порушення з боку гепатобіліарної системи.

Часті: підвищення рівнів трансамінази, гіпербілірубінемія.

Рідкісні: гепатит.

Невідомо: жирова дегенерація печінки.

Порушення з боку шкіри та підшкірної целюлярної тканини.

Часті: кропив’янка, везикулобульозне висипання, пустульозне висипання, макулопапульозне висипання, свербіж, висипання та зміна кольору шкіри (підвищена пігментація).

Порушення з боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини.

Дуже часті: підвищена креатинкіназа.

Невідомо: рабдоміоліз, остеомаляція (проявляється як біль в кістках та нечасто є однією з причин переломів), м’язова слабкість, міопатія.

Порушення з боку сечовидільної системи.

Поодинокі: ниркова недостатність (гостра та хронічна), проксимальна ниркова тубулопатія, включаючи синдром Фанконі, підвищений креатинін, протеїнурія.

Рідкісні: гострий тубулярний некроз.

Не відомо: нефрит (включаючи гострий інтерстиціальний нефрит), нефрогенний нецукровій діабет.

Системні порушення та ускладнення у місці введення.

Часті: біль, астенія.

Несприятливі реакції, що можуть спостерігатися як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії: рабдоміоліз, остеомаляція (проявляється як біль у кістках та нечасто є однією з причин переломів), гіпокаліємія, м’язова слабкість, міопатія та гіпофосфатемія. Ці явища причинно не пов’язані з лікуванням тенофовіру дизопроксилу фумаратом, якщо немає проксимальної ниркової тубулопатії.

Окрім цього, якщо емтрицитабін вводився пацієнтам дитячого віку, частою була анемія та зміна кольору шкіри (підвищена пігментація).

Пацієнти із супутніми інфекціями ВІЛ / вірусу гепатиту типу В або С. Профіль несприятливих реакцій емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ / вірусом гепатиту В або ВІЛ / вірусом гепатиту С, аналогічний тому, що спостерігається у пацієнтів, інфікованих ВІЛ без супутньої інфекції. Проте, як слід очікувати в цієї популяції пацієнтів, підвищення рівня аспартаттрансамінази (АСT) та аланінамінотрансферази (АЛT) спостерігається більш часто, ніж у загальній популяції інфікованих ВІЛ.

Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з метаболічними відхиленнями від норми, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінова резистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ Особливості застосування)

Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом у ВІЛ-пацієнтів жирів в організмі (ліподистрофія), включаючи втрату периферійного та лицевого підшкірного жиру, підвищену кількість внутрішньочеревного та нутрощевого жиру, гіпертрофію грудей та накопичення жиру у спинно-шийній ділянці (бичачий горб) (див. розділ Особливості застосування)

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (CART) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні інфекції (див. розділ Особливості застосування).

Повідомлялось про випадки остеонекрозу, зокрема, у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику розвиненого ВІЛ-захворюванням або тривалого впливу комбінованої антиретровірусної терапії (CART). Частота таких випадків невідома (див. розділ Особливості застосування).

Передозування

У випадку передозування пацієнт має перебувати під наглядом щодо ознак токсичності. За потреби слід вдаватися до стандартної підтримуючої терапії. До 30 % дози емтрицитабіну та приблизно 10 % дози тенофовіру виводиться шляхом гемодіалізу. Невідомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Відповідних та добре контрольованих досліджень за участі вагітних жінок не проводилося.

Дослідження з тваринами не вказують на шкідливу дію емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату під час вагітності, ембріонального розвитку та розвитку плода, під час пологів або у післяпологовий період.

Тенвір-ЕМ застосовують під час вагітності тільки за життєвими показаннями.

Застосування препарату повинно супроводжуватися використанням ефективної контрацепції. 

Період годування груддю. ВІЛ-інфікованим матерям не рекомендується годувати груддю, щоб запобігти ризику постнатальної передачі ВІЛ немовлятам. Невідомо, чи потрапляє тенофовіру дизопроксилу фумарат або емтрицитабін у грудне молоко. Через ризик передачі ВІЛ-інфекції і можливість виникнення тяжких побічних реакцій у немовляти годування груддю на час лікування слід припинити.

Діти

Не рекомендується застосовувати Тенвір-ЕМ пацієнтам віком до 18 років, оскільки він є комбінованим препаратом з фіксованою дозою, який містить тенофовіру дизопроксилу фумарат, безпека та ефективність якого не встановлені для цієї вікової групи.

Особливості застосування

Тенвір-ЕМ не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксилу фумарат або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин і зальцитабін (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Потрійна нуклеозидна терапія. Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентності на ранній стадії, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат поєднувався з ламівудином і абакавіром, а також з ламівудином і диданозином за схемою введення 1 раз на добу. Існує близька структурна подібність між ламівудином та емтрицитабіном, а також подібність фармакокінетики та фармакодинаміки цих двох засобів. Тому така само проблема може спостерігатися, якщо Тенвір-ЕМ вводиться з третім нуклеозидним аналогом.

У пацієнтів, які отримують Тенвір-ЕМ або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, може продовжуватися розвиток опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції, а отже, вони повинні залишатися під пильним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування пацієнтів із захворюваннями, пов’язаними з ВІЛ.

Пацієнтів потрібно інформувати, що немає доказів того, що антиретровірусне лікування, включаючи Тенвір-ЕМ, запобігає ризику передачі ВІЛ іншим особам шляхом статевого контакту або потрапляння у кров. Слід продовжувати застосовувати відповідні запобіжні засоби.

Ниркові порушення. Для пацієнтів з нирковими порушеннями може виникнути необхідність ретельного спостереження за функцією нирок. Для пацієнтів із кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв рекомендується коригування інтервалу між прийомами препарату. Такі коригування дозування не підтверджені клінічними дослідженнями, і у цих пацієнтів слід ретельно спостерігати за клінічною реакцією.

Емтрицитабін та тенофовір головним чином виводяться нирками шляхом комбінації гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату в клінічні практиці (див. розділ Побічні реакції).

Рекомендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну в усіх пацієнтів до початку лікування Тенвіром-ЕМ та спостереження за функцією нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці) кожні 4 тижні протягом першого року, а потім кожні 3 місяці. Пацієнтам з ризиком порушення функції нирок, включаючи пацієнтів, які раніше мали порушення з боку нирок під час застосування адефовіру дипівоксилу, доцільне більш часте спостереження за функцією нирок.

Пацієнти з нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 80 мл/хв), включаючи пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі. Безпечність Тенвіру-ЕМ для нирок досліджувалася у пацієнтів тільки з дуже обмеженим ступенем порушень функції нирок (кліренс креатиніну < 80 мл/хв). Коригування інтервалу між введеннями рекомендуються для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв (див. розділ Спосіб застосування та дози)Дані обмежених клінічних досліджень указують на те, що подовжені інтервали між введеннями не є оптимальними і можуть призводити до підвищеної токсичності та, можливо, невідповідної реакції. Більш того, під час клінічного дослідження підгрупа пацієнтів із кліренсом креатиніну 50-60 мл/хв, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат у комбінації з емтрицитабіном кожні 24 години, мали в 2-4 рази вищу експозицію до тенофовіру та зазнавали погіршення функції нирок (див. розділ Фармакокінетика).

Тому потрібна ретельна оцінка користі-ризику, якщо Тенвір-ЕМ застосовують пацієнтам з кліренсом креатиніну < 60 мл/хв, та уважне спостереження за функцією нирок. Окрім цього, слід ретельно спостерігати за клінічною реакцією на лікування у пацієнтів, які отримують Тенвір-ЕМ з подовженими інтервалами між введеннями. Застосування Тенвіру-ЕМ не рекомендується пацієнтам, з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки з комбінованою таблеткою не можна досягти необхідного зменшення дози (див. розділи Спосіб застосування та дози та Фармакокінетика).

Якщо рівень фосфату у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшений до < 50 мл/хв, у пацієнта, який отримує Тенвір-ЕМ, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом одного тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ Побічні реакції, «проксимальна тубулопатія»). Слід також розглянути питання про припинення лікування Тенвіром-ЕМ пацієнтів із кліренсом креатиніну, зменшеним до < 50 мл/хв, або з рівнем фосфату в сироватці крові, зменшеним до < 1 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Застосування Тенвіру-ЕМ слід уникати з одночасним або недавнім застосуванням нефротоксичних лікарських засобів (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Пацієнтам, яких уже лікували антиретровірусними препаратами, із штамами ВІЛ-1, що мають мутацію K65R (див. розділ Фармакодинаміка), слід уникати застосування Тенвіру-ЕМ.

Вплив на кістки. У ході 144-тижневого контрольованого клінічного дослідження, в якому порівнювали тенофовіру дизопроксилу фумарат зі ставудином у комбінації з ламівудином та ефавіренцом у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусного лікування, в обох експериментальних групах спостерігали незначне зменшення мінеральної щільності кістки стегна та хребта. Зменшення мінеральної щільності кісток хребта та зміни біомаркерів кістки порівняно з вихідними значеннями були значно більшими в групі, яка отримувала тенофовіру дизопроксилу фумарат до 144 тижня. Зменшення мінеральної щільності кістки стегна були значно більшими в цій групі до 96 тижнів. Проте після 144 тижнів не спостерігалось підвищеного ризику переломів або свідчень клінічно істотних відхилень стану кістки від норми.

Порушення стану кісток (що нечасто були одною з причин переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ Побічні реакції). Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, тоді слід отримати відповідні консультації.

Пацієнти з ВІЛ та супутнім інфікуванням вірусами гепатиту типів В або С. Пацієнти з хронічним гепатитом типом В або С, які проходять антиретровірусну терапію, зазнають підвищеного ризику тяжких та потенційно летальних несприятливих реакцій з боку печінки.

Лікарям слід звернутися до поточних рекомендацій з лікування ВІЛ стосовно оптимального контролювання ВІЛ-інфекції у пацієнтів із супутнім інфікуванням вірусом гепатиту типу В (HBV).

У випадку супутньої антивірусної терапії у зв’язку з гепатитом В або С необхідно також звертатися до відповідних Коротких характеристик препарату цих лікарських засобів.

Безпечність та ефективність Тенвіру-ЕМ не була встановлена стосовно лікування хронічного інфікування HBV. У фармакодинамічних дослідженнях емтрицитабін та тенофовір окремо та в комбінації продемонстрували активність проти HBV (див. розділ Фармакодинаміка). Обмежений клінічний досвід указує на те, що емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарату виявляють активність проти HBV при застосовуванні в антиретровірусній комбінованій терапії для контролювання ВІЛ-інфекції.

Припинення лікування Тенвіром-ЕМ пацієнтів із супутнім інфікуванням ВІЛ та HBV може бути пов’язане з тяжким гострим погіршенням перебігу гепатиту. За пацієнтами, які мають супутнє інфікування ВІЛ та HBV і які припиняють прийом Тенвіру-ЕМ, необхідно встановити пильне спостереження шляхом як клінічного, так і подальшого лабораторного дослідження принаймні протягом кількох місяців після припинення лікування. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту В. Пацієнтам з розвиненим захворювання печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.

Хвороби печінки. Безпечність та ефективність Тенвіру-ЕМ не були встановлені для пацієнтів із значними порушеннями функції печінки, що існували раніше. Фармакокінетика Тенвіру-ЕМ та емтрицитабіну у пацієнтів з печінковими порушеннями не досліджувалася. Фармакокінетика тенофовіру вивчена у пацієнтів з печінковими порушеннями, і у цих пацієнтів немає потреби у коригуванні дози. Виходячи з мінімального печінкового метаболізму та ниркового шляху виведення емтрицитабіну, уявляється малоймовірним, що пацієнти з печінковими порушеннями будуть потребувати коригування дози Тенвіру-ЕМ (див. розділ Фармакокінетика).

Пацієнти, у яких раніше були порушення функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки, то стосовно таких пацієнтів слід розглянути питання про необхідність перерви в лікуванні або його відміни.

Лактатацидоз. Про лактатацидоз, що пов’язаний з жировою дегенерацією печінки, повідомлялося при застосуванні аналогів нуклеозидів. Ранні симптоми (симптоматична гіперлактатемія) включають доброякісні симптоми з боку системи травлення (нудоту, блювання та біль у животі), неспецифічне нездужання, втрату апетиту, втрату маси тіла, респіраторні симптоми (часте та (або) глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість). Лактатацидоз має високу летальність та може бути пов’язаний з панкреатитом, печінковою недостатністю або нирковою недостатністю. Взагалі лактатацидоз спостерігається після кількох місяців лікування.

Лікування аналогами нуклеозиду потрібно припинити за умов симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного або молочного ацидозу, поступово зростаючої гепатомегалії або швидкого підйому рівнів амінотрансферази.

Слід бути обережними при введенні аналогів нуклеозиду будь-якому пацієнту (особливо жінкам з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом, або іншими відомими факторами ризику захворювання печінки та жирової дегенерації печінки (включаючи певні лікарські засоби та алкоголь). Лікування альфа-інтерфероном та рибавірином пацієнтів, які мають супутнє інфікування гепатитом С, може становити особливий ризик.

За пацієнтами з підвищеним ризиком слід ретельно спостерігати.

Ліподистрофія. У пацієнтів з ВІЛ-інфекцією комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія). Тривалі наслідки цих явищ на сьогодні невідомі. Знання про механізми неповні. Було висунуто гіпотезу про зв’язок між вісцеральним ліпоматозом та інгібіторами протеази і ліпоатрофією та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Підвищений ризик ліподистрофії був пов’язаний, зокрема, з літнім віком пацієнта, а також з більшою тривалістю антиретровірусного лікування та спричиненими цим порушеннями метаболізму. Клінічне дослідження повинно включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирів. Слід звернути увагу на показники ліпідів сироватки крові натще та на рівень глюкози в крові. У разі клінічної необхідності слід контролювати порушення метаболізму ліпідів (див. розділ Побічні реакції).

Тенофовір структурно належить до аналогів нуклеозиду, отже ризик ліподистрофії виключити не можна. Проте 144-тижневі клінічні дані, отримані у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не лікувалися антиретровірусними засобами, вказують на те, що ризик ліподистрофії у разі тенофовіру дизопроксилу фумарату був меншим, ніж при ставудині, якщо він вводиться разом з ламівудином та ефавіренцом.

Порушення мітохондріальної функції. Було показано in vitro та in vivo, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів in utero та (або) у постнатальний період. Основними несприятливими явищами, про які повідомлялося, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є короткочасними. Надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). На сьогодні невідомо, чи неврологічні порушення є тимчасовими чи постійними. Будь-яка дитина, яка зазнала впливу аналогів нуклеозиду та нуклеотиду in utero, навіть ВІЛ-негативні діти, мають пройти подальше клінічне та лабораторне спостереження та повне обстеження стосовно можливості порушення мітохондріальної функції у випадку відповідних ознак або симптомів. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації застосовувати антиретровірусне лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактиваціїУ ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент введення комбінованої антиретровірусної терапії (combination antiretroviral therapy – CART), може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени та бути причиною серйозних клінічних станів або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців від початку CART. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та (або) вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jiroveci. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та у разі необхідності призначати лікування.

Остеонекроз. Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживанню алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), про випадки остеонекрозу особливо повідомлялося стосовно пацієнтів з розвиненим ВІЛ-захворюванням та (або) тривали впливом комбінованої антиретровірусної терапії (CART). Пацієнтам слід порадити звернутися до лікаря, якщо вони відчувають болі в суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.

Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призводить до 40-60 % підвищення системної експозиції до диданозину, що може збільшувати ризик пов’язаних з диданозином несприятливих явищ (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій). Повідомлялося про досить нечасті, іноді летальні випадки панкреатиту та лактоцидозу. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язане зі значним зменшенням кількості клітин CD4, що, можливо, зумовлено міжклітинною взаємодією, що підвищує фосфорильований (тобто активний) диданозин. Зменшене дозування в 250 мг диданозину, що вводиться разом з лікуванням тенофовіру дизопроксилу фумаратом, було пов’язане з повідомленнями про високу частоту вірусологічно невдалого лікування при кількох досліджених комбінаціях.

Тенвір-ЕМ містить лактозу, моногідрат. Отже, пацієнти з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, Lapp-лактазна недостатність чи порушення глюкозно-галактозної всмоктуваності, не повинні отримувати цей лікарський препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Вплив на здатність керувати автомобілем або іншими механізмами не вивчався. Однак слід інформувати пацієнтів про можливість виникнення запаморочення під час лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії проведені тільки у дорослих.

Фармакокінетика стаціонарного стану емтрицитабіну та тенофовіру не зазнавала впливу, якщо емтрицитабін і тенофовіру дизопроксилу фумарату вводилися разом, порівняно із введенням кожного лікарського препарату окремо.

Дослідження in vitro та клінічної фармакокінетичної взаємодії показали, що можливість взаємодій, опосередкованих CYP450, за участі емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату з іншими лікарськими засобами є низькою.

Взаємодії, що стосуються емтрицитабіну.

Іn vitro емтрицитабін не інгібує метаболізм, опосередкований будь-якою з таких лізоформ CYP450 людини: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 та ЗА4. Емтрицитабін не інгібує фермент, що відповідає за глюкуронідацію.

Клінічно значущих взаємодій немає, якщо емтрицитабін вводиться одночасно з індинавіром, зидовудином, ставудином або фармцикловіром.

Емтрицитабін головним чином виводиться шляхом гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. За винятком фармцикловіру та тенофовіру дизопроксилу фумарату, вплив одночасного введення емтрицитабіну з лікарськими засобами, що виводяться нирками, або іншими лікарськими препаратами, стосовно яких відомо, що вони впливають на функцію нирок, не оцінювався. Одночасне введення Тенвіру-ЕМ з лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної тубулярної секреції, може призводити до підвищення концентрації в сироватці крові або емтрицитабіну, або лікарських засобів, що вводяться одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.

На цей час немає клінічного досвіду одночасного введення емтрицитабіну та аналогів цитидину. Отже, для лікування ВІЛ-інфекції Тенвір-ЕМ не слід вводити в комбінації з ламівудином або залцитабіном (див. розділ Особливості застосування).

Взаємодії, що стосуються тенофовіру.

Одночасне введення ламівудину, індинавіру, ефавіренцу, нелфінавіру або саквінавіру (підсиленого ритонавіру) разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом не призводило до будь-якої взаємодії, що має клінічне значення.

Якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат вводився з лопінавіром/ритонавіром, змін у фармакокінетиці лопінавіру та ритонавіру не спостерігалося. Значення AUC тенофовіру збільшувалося приблизно на 30 %, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат вводився з лопінавіром/ритонавіром. Більш високі концентрації тенофовіру можуть підсилювати несприятливі явища, пов’язані з тенофовіром, включаючи ниркові порушення.

Коли шлунковорезистентні капсули диданозину вводилися за 2 години до або одночасно з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, значення AUC диданозину було в середньому збільшене на 48 % та 60 % відповідно. Середнє збільшення значення AUC диданозину становило 44 %, якщо буферні таблетки вводилися за 1 годину до тенофовіру. В обох випадках параметри фармакокінетики тенофовіру, що вводився з легкою їжею, залишалися незміненими. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується (див. розділ Особливості застосування).

Якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат вводився з атазанавіром, спостерігалося зменшення концентрацій атазанавіру (зменшення на 25 % та 40 % AUC та С_min відповідно порівняно з атазанавіром у дозі 400 мг). Якщо ритонавір додавався до атазанавіру, негативний вплив тенофовіру на С_min атазанавіру був значно зменшеним, тоді як зменшення значення AUC залишалося тим самим (зменшення на 25 % та 26 % AUC та С_min відповідно порівняно з атазанавіром/ритонавіром 300/100 мг). Одночасне введення атазанавіру/ритонавіру з тенофовіром призводило до збільшеної експозиції до тенофовіру. Більш високі концентрації тенофовіру можуть підсилювати несприятливі явища, пов’язані з тенофовіром включаючи ниркові порушення.

Тенофовір виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активної секреції через транспортери органічних іонів людини 1 (human organic anion transporter 1 – hOAT1). Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату з іншими лікарськими препаратами, що також активно виводяться через аніонні транспортери (наприклад з цидофовіром) може призводити до підвищеної концентрації тенофовіру або лікарського препарату, що вводиться одночасно.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат не оцінювався у пацієнтів, які отримували нефротоксичні лікарські засоби (наприклад аміноглікозиди, амфотерицин В, фоскармет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або інтерлейкін-2). Слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з одночасним або недавнім застосуванням нефротоксичних лікарських засобів. Якщо одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, потрібно проводити щотижневе спостереження за функцією нирок (див. розділ Особливості застосування).

Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та метадону, рибавірину, рифампіцину, адефовіру, дипівоксилу або гормональних контрацептивів норгестимату/етинілестрадіолу не призводило до будь-якої фармакокінетичної взаємодії.

Взаємодії, що стосуються Тенвіру-ЕМ.

Одночасне введення такролімусу з комбінованим засобом емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат не призводило до будь-яких клінічно значущих взаємодій.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Емтрицитабін – синтетичний нуклеозид, аналог цитидину, фосфорилюється клітинними ферментами до емтрицитабін 5’-трифосфату. Емтрицитабін 5’-трифосфат пригнічує активність зворотної транскриптази (ЗТ) ВІЛ-1, конкуруючи з натуральним субстратом дезокситидин 5’-трифосфатом та через включення в утворювану вірусну ДНК, що призводить до обриву ланцюжка. Емтрицитабін 5’-трифосфат є слабким інгібітором a-, b-, e-полімерази ДНК ссавців та мітохондріальної γ-полімерази ДНК.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це фосфонатний складний діефір нециклічного нуклеозиду, аналог аденозину монофосфату. Тенофовіру дизопроксилу фумарат потребує попереднього гідролізу діефіру для перетворення на тенофовір та подальшого фосфорилювання клітинними ферментами для утворення тенофовіру дифосфату. Тенофовір дифосфат пригнічує активність ЗТ HIV-1, конкуруючи з натуральним субстратом дезоксіаденозин 5’-трифосфатом і перериваючи ланцюжок ДНК після включення у ДНК. Тенофовір дифосфат – це слабкий інгібітор a-, b-полімерази ДНК ссавців та мітохондріальної g-полімерази ДНК.

Противірусна активність.

Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат. У комбінованих дослідженнях, в яких на культурі клітин досліджувалася противірусна активність комбінації емтрицитабіну та тенофовіру, спостерігався синергічний противірусний ефект.

Емтрицитабін. Противірусна активність емтрицитабіну відносно лабораторних та донорських штамів ВІЛ була оцінена на колонії клітин лімфобластоїдів (колонії MAGI-CCR5) та мононуклеарних клітинах периферійної крові. Значення 50 % ефективної концентрації (ЕК₅₀) було в межах 0,0013-0,64 мкмоль (0,0003-0,158 мг/мл). У ході досліджень комбінації препаратів емтрицитабіну з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (абакавір, ламівудин, ставудин, зальцитабін, зидовудин), ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (делавірдин, ефавіренц, невірапін) та інгібіторами протеази (ампренавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір) спостерігався додатковий синергічний ефект. Емтрицитабін виявив противірусну активність на культурі клітин щодо підтипів ВІЛ-1 A, B, C, D, E, F та G (значення ЕК₅₀ у межах 0,007-0,075 мкмоль) та показав вибіркову активність на штамі ВІЛ-2 (значення ЕК₅₀ у межах 0,007-1,5 мкмоль).

Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Противірусна активність тенофовіру щодо лабораторних та донорських штамів ВІЛ-1 була оцінена на колонії клітин лімфобластоїдів, клітинах-попередниках моноцитів/макрофагів та лімфоцитах периферійної крові. Значення ЕК₅₀ тенофовіру було у межах 0,04-8,5 мкмоль. У ході досліджень комбінації препаратів тенофовіру з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (абакавір, диданозин, ламівудин, ставудин, зальцитабін, зидовудин), ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (делавірдин, ефавіренц, невірапін) та інгібіторами протеази (ампренавір, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір) спостерігався додатковий синергетичний ефект. Тенофовір виявив противірусну активність на культурі клітин відносно підтипів ВІЛ-1 A, B, C, D, E, F, G та О (значення ЕК₅₀ у межах 0,5-2,2 мкмоль) та показав вибіркову активність на штамі ВІЛ-2 (значення ЕК₅₀ у межах від 1,6 мкмоль до 4,9 мкмоль).

Резистентність.

Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат (тенофовіру ДФ). Із клітинної культури були виділені штами ВІЛ-1 зі зменшеною чутливістю до комбінації емтрицитабіну та тенофовіру. Генотипний аналіз цих штамів розпізнав амінокислотні заміщення M184V/I та/або K65R у вірусній ЗТ.

Під час клінічних досліджень пацієнтів, які не отримували лікування у минулому, аналіз резистентності був здійснений по штамах ВІЛ, виділених від усіх пацієнтів з вірусологічно невдалим лікуванням, рівнем РНК ВІЛ-1 > 400 копій/мл на 144 тижні або таких, які рано припинили прийом препарату. Розвиток заміщень, асоційованих із резистентністю до ефавіренцу, траплявся найчастіше і був схожим між підгрупами режиму лікування. Амінокислотне заміщення M184V, асоційоване з резистентністю до емтрицитабіну та ламівудину, спостерігалось у 2 з 19 проаналізованих штамів пацієнтів у групі емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат та у 10 з 29 проаналізованих штамів пацієнтів у групі зидовудин/ламівудин. Протягом 144 тижнів дослідження 934 стандартний генотипний аналіз не показав розвитку мутації K65R у жодного пацієнта.

Емтрицитабін. Із клітинної культури та in vivo були виділені емтрицитабінрезистентні штами ВІЛ. Генотипний аналіз цих штамів показав, що зниження чутливості до емтрицитабіну було пов’язано із заміщенням гена ВІЛ-1 ЗТ у кодоні 184, що, в свою чергу, призвело до заміщення амінокислоти метіоніну на валін або ізолейцин (M184V/I). 

Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Із клітинної культури були виділені штами ВІЛ-1 зі зменшеною чутливістю до тенофовіру. Ці віруси проявили заміщення K65R у ЗТ та показали 2-4-разове зменшення чутливості до тенофовіру.

Пацієнти, які не отримували АРТ у минулому: у штамах, виділених у 8 з 47 (17 %) пацієнтів, протягом 144 тижнів розвинулось заміщення K65R у підгрупі тенофовіру дизопроксилу фумарату; 7 випадків трапилось у перші 48 тижнів лікування та 1 – на 96 тижні. Пацієнти, які отримували АРТ у минулому: 14/304 (5 %) штамів, виділених у пацієнтів, у яких терапія тенофовіру дизопроксилу фумаратом була невдалою, продемонстрували більш як 1,4-разове (медіанне значення 2,7) зменшення чутливості до тенофовіру. Генотипний аналіз резистентних штамів показав заміщення гена ЗТ ВІЛ-1, що призвело до амінокислотного заміщення у K65R.

Перехресна резистентність.

Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат.

Серед деяких нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази була виявлена перехресна резистентність. Заміщення M184V/I та/або K65R, виявлені у культурі клітин та спричинені поєднанням емтрицитабіну та тенофовіру, також спостерігались у штамах ВІЛ-1, виділених у досліджуваних, яких невдало лікували тенофовіром у комбінації з ламівудином або емтрицитабіном, а також абакавіром або диданозином. Отже, перехресна резистентність серед цих препаратів може трапитись у пацієнтів, інфікованих вірусами, що містять одне або обидва ці амінокислотні заміщення.

Емтрицитабін.

Емтрицитабінрезистентні штами (M184V/I) були перехресно резистентні до ламівудину та зальцитабіну, але зберегли чутливість у культурах клітин до диданозину, ставудину, тенофовіру, зидовудину та ННІЗТ (делавірдину, ефавіренцу та невірапіну). Штами ВІЛ-1, що містили заміщення K65R, спричинене in vivo абакавіром, диданозином, тенофовіром та зальцитабіном, показали зменшену чутливість до емтрицитабіну. Віруси, що містили заміщення, якими було зумовлене зниження чутливості до ставудину та зидовудину (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) або диданозину (L74V), зберегли чутливість до емтрицитабіну. ВІЛ-1, який містить мутацію K103N, асоційовану з резистентністю до ННІЗТ, зберіг чутливість до емтрицитабіну.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат.

Штами ВІЛ-1, виділені у пацієнтів (N=20), ВІЛ-1 у яких виявив у середньому 3 зидовудин-асоційовані амінокислотні заміщення ЗТ (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F або K219Q/E/N), показали 3,1-разове зменшення чутливості до тенофовіру. ВІЛ-1 із подвійною вставкою T69S у ЗТ, який має резистентність до широкого спектру нуклеозидних препаратів, показав також зменшення чутливості до тенофовіру.

Фармакокінетика.

Емтрицитабін.

Фармакокінетичні властивості емтрицитабіну наведені в таблиці. Після перорального прийому емтрицитабін швидко абсорбується, пікові концентрації в плазмі досягаються через 1-2 години після прийому. In vitro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми людини становить менше 4 % та пропорційно концентрації в межах 0,02-200 мкг/мл. Після введення радіоактивно міченого емтрицитабіну приблизно 86 % його виділяється з сечею та 13 % – як метаболіти. Метаболіти емтрицитабіну включають 3’-сульфоксид діастереомери та їхній кон’югат із глюкуроновою кислотою. Емтрицитабін елімінується комбінованим шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Після одноразового перорального прийому дози період напіввиведення емтрицитабіну з плазми становить приблизно 10 годин.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат.

Фармакокінетичні властивості тенофовіру дизопроксилу фумарату підсумовані у таблиці. Після перорального прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату максимальні концентрації тенофовіру в сироватці крові досягаються через 1±0,4 години. In vitro зв’язування тенофовіру з білками плазми людини становить менше 0,7 % та пропорційно концентрації в межах 0,01-25 мкг/мл. Близько 70-80 % внутрішньовенної дози тенофовіру виводиться у незміненій формі з сечею. Тенофовір елімінується комбінованим шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Після одноразового перорального прийому дози тенофовіру дизопроксилу фумарату термінальний період напіввиведення тенофовіру становить приблизно 17 годин.

Таблиця. Фармакокінетичні параметри одноразової дози емтрицитабіну та тенофовіру у дорослих ¹

1. НВ = не вираховувалось.

2. Медіана (коливання).

3. Середнє значення (±SD).

4. Дані представлені як величини в рівноважному стані.

Вплив їжі при пероральному прийомі

Препарат можна приймати незалежно від прийому їжі. Прийом препарату після їжі з високим вмістом жирів (784 ккал; 49 г жирів) або легкої їжі (373 ккал; 8 г жирів) затримує час досягнення C_max тенофовіру приблизно на 0,75 години. Середнє зростання значень AUC та C_max тенофовіру становить приблизно 35 % та 15 % відповідно при його застосуванні з їжею з високим вмістом жирів або з легкою їжею порівняно з прийомом натще. Повідомлялося, що у попередніх дослідженнях безпеки та ефективності тенофовіру (препарат Віреад) приймали після їди. Прийом емтрицитабіну з їжею з високим вмістом жирів або легкою їжею не впливав на його системну дію (AUC та C_max).

Особливі категорії пацієнтів.

Раса.

Емтрицитабін.

При застосуванні емтрицитабіну не було виявлено фармакокінетичних расово зумовлених розбіжностей.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат.

Було недостатньо представників расових та етнічних груп, окрім європеоїдної раси, щоб адекватно оцінити потенційні фармакокінетичні розбіжності серед цих категорій пацієнтів.

Стать.

Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат.

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру подібна у жінок та чоловіків.

Пацієнти дитячого та літнього віку.

Фармакокінетичні дослідження не проводилися за участі дітей (віком до 18 років). Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру не була достатньою мірою оцінена у літніх людей (віком від 65 років).

Пацієнти з порушенням функції нирок.

У пацієнтів з порушеною функцією нирок фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру змінюється. У пацієнтів із кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв зросли C_max та AUC_0‑¥ емтрицитабіну та тенофовіру. Рекомендовано змінити інтервал дозування препарату у пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв. Тенвір-ЕМ не слід застосовувати пацієнтам із кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв та пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності, що потребує діалізу.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Фармакокінетика тенофовіру після прийому дози 300 мг вивчалась у неінфікованих ВІЛ пацієнтів з порушеннями функції печінки від помірного до тяжкого ступеня. У фармакокінетиці тенофовіру у пацієнтів з порушеннями функції печінки порівняно з пацієнтами без таких порушень немає значних змін. Фармакокінетика Тенвіру-ЕМ або емтрицитабіну не вивчалась у пацієнтів з порушенням функції печінки, однак емтрицитабін незначно метаболізується ферментами печінки. Отже, вплив на порушення у печінці буде обмежений.

Основні фізико-хімічні властивості

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, блакитного кольору, капсулоподібної форми, двоопуклі, гладкі з обох сторін

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в щільно закритій оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

Упаковка

По 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у контейнерах з поліетилену високого тиску, закритих кришками з герметичною укупоркою фольгою, з вміщеним пакетиком із силікагелем. По 1 контейнеру разом з інструкцією для медичного застосування у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Ципла Лтд, Індія / CIPLA Ltd, India.

Місцезнаходження

Секція VII, Дільниці №№ L-139, S-103 та М-62, Верна Індастріал Естейт, Верна, Гоа – 403 722, Індія/Unit VII, Plot № L-139, S-103 & М-62, Verna Industrial Estate, Verna, Goa IN – 403 722, India.