Темодал порошок для р-ра д/инф по 100 мг №1 во флак:

Склад

діюча речовина: temozolomide;

1 флакон містить 100 мг темозоломіду;

після розведення 1 мл розчину для інфузії містить 2,5 мг темозоломіду;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), L-треонін, полісорбат 80, натрію цитрат, кислота хлористоводнева концентрована.

Лікарська форма

Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок без сторонніх включень.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Код ATХ L01A X03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Темозоломід – це триазен, який при фізіологічних значеннях рН піддається швидкому хімічному перетворенню на активний 3-метил-(триазен-1-іл)імідазол-4-карбоксаміду (МТІК). Вважається, що цитотоксичність МТІК зумовлена, в першу чергу, алкілуванням гуаніну в положенні О⁶ і додатковим алкілуванням у положенні N⁷. Очевидно, цитотоксичні ураження, що виникають внаслідок цього, включають механізм аберантного відновлення метилового залишку.

Фармакокінетика.

Темозоломід спонтанно гідролізується при фізіологічних рівнях рН переважно до активних метаболітів – 3-метил-(триазен-1-іл)імідазол-4-карбоксаміду (МТІК). МТІК спонтанно гідролізується до 5-аміно-імідазол-4-карбоксаміду (АІК), відомого проміжного продукту біосинтезу пурину і нуклеїнової кислоти, і до метилгідразину, який, ймовірно, є активним алкілуючим видом. Вважається, що цитотоксичність МТІК зумовлена, в першу чергу, алкілуванням ДНК, головним чином у положенні О⁶ і N⁷ гуаніну. Відносно AUC темозоломіду, експозиція МТІК та АІК складає приблизно 2,4 % і 23 % відповідно. In vivo показник t_1/2 МТІК був подібний до показника темозоломіду – 1,8 години.

Абсорбція. Після перорального застосування у дорослих пацієнтів темозоломід швидко всмоктується з досягненням максимальної концентрації через 20 хвилин після прийому дози (середній час від 0,5 до 1,5 години). Після перорального прийому ¹⁴С-міченого темозоломіду середнє виведення ¹⁴С з калом упродовж 7 днів після прийому дози складало 0,8 %, що свідчить про повне всмоктування.

Розподіл. Темозоломід демонструє слабке зв`язування з білками (від 10 до 20 %), тому не очікується його взаємодія з речовинами, які високою мірою зв'язуються з білками.

Дослідження з використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) у людей, а також доклінічні дані вказують на те, що темозоломід швидко проникає через гематоенцефалічний бар'єр і в спинномозкову рідину (СМР). У одного пацієнта було підтверджено присутність препарату в СМР; експозиція в СМР, виходячи з показника AUC темозоломіду, складала приблизно 30 % експозиції у плазмі крові, що відповідає даним, отриманим у дослідженнях на тваринах.

Виведення. Період напіввиведення (t_1/2) темозоломіду з плазми становить приблизно 1,8 години. Основний шлях виведення ¹⁴С – нирки. Після перорального прийому приблизно 5-10 % дози виводиться у незміненому вигляді з сечею упродовж 24 годин, а решта виводиться у вигляді темозоломідової кислоти, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду або неідентифікованих полярних метаболітів.

Концентрації у плазмі крові зростають залежно від дози. Кліренс препарату у плазмі, об'єм розподілу та період напіввиведення не залежать від дози.

Окремі групи пацієнтів. Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав, що кліренс темозоломіду не залежить від віку, функції нирок або нікотинової залежності. У окремому фармакокінетичному дослідженні плазмові фармакокінетичні профілі препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня були такими ж, як у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

У дітей показник концентрації у плазмі (AUC) вищий, ніж у дорослих. Однак максимальна толерантна доза для дітей та дорослих є однаковою і становить 1000 мг/м² за цикл лікування.

Показання

Лікування:

• дорослих пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою, у комбінації з радіотерапією та потім як монотерапія;
• дітей віком від 3 років і дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми при наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

Протипоказання

Підвищена чутливість до компонентів препарату або дакарбазину; тяжка форма мієлосупресії.

Особливі заходи безпеки

При поводженні з препаратом Темодал^®, порошком для розчину для інфузій, необхідно дотримуватися обережності. Слід користуватися медичними рукавичками та асептичним устаткуванням. У разі потрапляння порошку на шкіру або слизову оболонку необхідно негайно ретельно змити його водою з милом.

У зв'язку з відсутністю досліджень щодо сумісності препарату Темодал^®, порошку для розчину для інфузій, не можна змішувати або вводити його одночасно з іншими лікарськими засобами, використовуючи одну систему для інфузій.

Темодал^®, порошок для розчину для інфузій, призначений тільки для одноразового використання. Будь-яку невикористану кількість препарату або відходи необхідно знищувати відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодій проводилися лише за участю дорослих пацієнтів.

Застосування темозоломіду разом із ранітидином не призводило до зміни ступеня поглинання темозоломіду або експозиції його активного метаболіту МТІК.

Враховуючи дані фармакокінетичних досліджень II фази, сумісний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів Н₂-рецепторів гістаміну або фенобарбіталу не змінює кліренс темозоломіду. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти спричиняв слабковиражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.

Досліджень впливу темозоломіду на метаболізм і виведення інших препаратів не проводилося. Проте, у зв'язку з тим, що темозоломід не метаболізується в печінці і демонструє слабкий зв'язок з білками, його дія на фармакокінетику інших лікарських засобів малоймовірна.

Застосування темозоломіду  з іншими засобами, які пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність розвитку мієлосупресії.

Особливості застосування

Опортуністичні інфекції та реактивація інфекцій. Опортуністичні інфекції (такі як пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii) та реактивація таких інфекцій, як гепатит В та цитомегаловірус, спостерігалися під час лікування темозоломідом (див. розділ «Побічні реакції»).

Герпетичний менінгоенцефаліт. Повідомлялося про постмаркетингові випадки герпетичного менінгоенцефаліту (включаючи летальні випадки) у пацієнтів, що отримували темозоломід у комбінації з радіотерапією, в тому числі у разі одночасного застосування зі стероїдами.

Пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Пацієнти, які отримували лікування препаратом Темодал^® у комбінації з променевою терапією за подовженою 42-денною схемою лікування, мали особливий ризик розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii. Тому слід проводити профілактику пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, в усіх пацієнтів, які отримують одночасно темозоломід і променеву терапію за 42-денною схемою (максимально 49 днів), незалежно від кількості лімфоцитів. Якщо виникає лімфопенія, необхідно продовжувати профілактику доти, доки лімфопенія не досягне ступеня ≤ 1.

Частота розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, може бути вищою, якщо темозоломід застосовують при тривалішій схемі лікування. Усіх пацієнтів, які отримують темозоломід, і особливо пацієнтів, які приймають стероїдні препарати, слід часто обстежувати щодо розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, незалежно від схеми лікування. Повідомлялося про летальні випадки внаслідок дихальної недостатності у пацієнтів, які застосовували темозоломід, зокрема, у комбінації з дексаметазоном або іншими стероїдами.

Вірус гепатиту В. Повідомлялося про реактивацію гепатиту при наявності вірусу гепатиту В, що в деяких випадках призводило до летального наслідку. Пацієнти з позитивними серологічними ознаками гепатиту В (в тому числі з активним захворюванням) повинні отримати консультацію експерта з захворювань печінки до початку лікування. Під час лікування пацієнтів потрібно обстежувати та відповідно до цього приймати рішення щодо терапії.

Гепатотоксичність. Повідомлялося про ураження печінки, включаючи летальну печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування темозоломідом. Перед початком лікування необхідно провести базові тести з оцінки функції печінки. При патології лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик лікування перед початком застосування темозоломіду, включаючи можливість летальної печінкової недостатності. Пацієнтам, які отримують 42-денний цикл лікування, необхідно повторно виконати функціональні тести печінки всередині циклу. У всіх пацієнтів слід перевіряти показники функції печінки після кожного циклу лікування. У пацієнтів з вираженими патологічними змінами функції печінки лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик щодо продовження лікування. Токсичний вплив на печінку можливий через декілька тижнів (або пізніше) після останнього курсу лікування темозоломідом.

Злоякісні новоутворення. Дуже рідко також повідомлялося про випадки мієлодиспластичного синдрому та вторинних злоякісних пухлин, включаючи мієлоїдну лейкемію.

Антиеметична терапія. Нудота та блювання дуже часто асоціюються із застосуванням Темодалу^®, тому антиеметичну терапію можна проводити перед або після застосування препарату.

Дорослі пацієнти з уперше діагностованою мультиформною гліобластомою. Профілактику блювання рекомендується проводити перед прийомом першої дози у фазі комбінованого лікування і настійно рекомендується проводити упродовж фази монотерапії.

Пацієнти з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою. Антиеметична терапія може бути необхідною пацієнтам із тяжким блюванням (III або IV ступінь) у попередніх циклах лікування.

Лабораторні показники. У пацієнтів, які отримували препарат Темодал^®, може розвиватися мієлосупресія, включаючи тривалу панцитопенію, що може призводити до апластичної анемії, іноді - з летальним наслідком. Оцінка деяких випадків була ускладнена через застосування супутніх препаратів для лікування апластичної анемії, серед яких були карбамазепін, фенітоїн і сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед початком лікування препаратом Темодал^® нижчезазначені лабораторні показники повинні відповідати таким вимогам: абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л, кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л. Розгорнутий загальний аналіз крові слід зробити на 22-й день (через 21 день після прийому першої дози) або у межах 48 годин після цього дня та далі кожного тижня, поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане більше 1,5 ´ 10⁹/л, а кількість тромбоцитів не перевищить 100 ´ 10⁹/л. Якщо абсолютна кількість нейтрофілів < 1,0 ´ 10⁹/л або кількість тромбоцитів < 50 ´ 10⁹/л під час будь-якого циклу, доза у наступному циклі має бути нижча на один рівень. Можливі рівні доз на добу: 100 мг/м², 150 мг/м² та 200 мг/м². Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м² на добу.

Діти. Немає клінічного досвіду застосування Темодалу^® дітям віком до 3 років. Досвід застосування препарату дітям віком від 3 років дуже обмежений.

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку (понад 70 років) мають більш високий ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії порівняно з пацієнтами молодшого віку. Тому слід з обережністю призначати Темодал^® пацієнтам літнього віку.

Пацієнти чоловічої статі. Темозоломід може виявляти генотоксичний ефект. Тому чоловікам, які лікуються препаратом Темодал^®, слід використовувати ефективні засоби контрацепції та не планувати народження дитини під час лікування та протягом 6 місяців після припинення лікування. Чоловікам рекомендується звернутися за консультацією з приводу кріоконсервації сперми до початку лікування через можливість необоротного безпліддя, спричиненого лікуванням темозоломідом.

Натрій. 1 флакон препарату Темодал^® містить 2,4 ммоль натрію. Це необхідно враховувати пацієнтам, які перебувають на дієті з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Період вагітності. Немає даних про застосування препарату вагітним жінкам. При проведенні доклінічних досліджень на щурах і кроликах, які отримували дозу 150 мг/м², були отримані дані щодо тератогенного впливу та(чи) токсичності щодо плода. Тому Темодал^® не слід призначати вагітним жінкам. При необхідності застосування препарату у період вагітності жінку слід поінформувати про потенційний ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку необхідно рекомендувати використання ефективних методів контрацепції для запобігання вагітності під час лікування Темодалом^®.

Період годування груддю. Невідомо, чи проникає Темодал^® у грудне молоко; з цієї причини під час лікування Темодалом^® годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами може бути незначним чином порушена при прийомі Темодалу^® у зв’язку з можливістю розвитку втоми та сонливості.

Спосіб застосування та дози

Препарат Темодал^® повинен призначати лише лікар із досвідом проведення онкологічної терапії пухлин мозку.

Одночасно можна проводити антиеметичну терапію.

Дорослі пацієнти із уперше виявленою мультиформною гліобластомою

Темодал^® застосовують в комбінації з фокальною радіотерапією (комбінована фаза), після чого проводять 6 циклів монотерапії темозоломідом (фаза монотерапії).

Комбінована фаза.

Темодал^®  застосовують у дозі 75 мг/м² на добу протягом 42 днів одночасно з проведенням фокальної променевої терапії (60 Гр за 30 сеансів). Зниження дози не рекомендується; однак рішення про відстрочення або переривання прийому препарату приймається щотижня залежно від гематологічних та негематологічних показників токсичності. Застосування препарату Темодал^® у зазначеній дозі може бути подовжено з 42 днів комбінованої терапії до 49 днів при наявності всіх нижчеперелічених умов:

• абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л;
• кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л;
• критерії загальної токсичності (КЗТ): негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Під час лікування препаратом Темодал^® необхідно виконувати розгорнутий загальний аналіз крові щотижня. Прийом препарату слід перервати або припинити зовсім протягом комбінованої фази залежно від показників гематологічної та негематологічної токсичності (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Переривання або повне припинення застосування Темодалу^® під час проведення комбінованої терапії (Темодал^® + радіотерапія)

^а Комбіновану фазу лікування (Темодал^® + фокальна радіотерапія) можна продовжити при наявності всіх нижчезазначених умов: абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л; кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л; КЗТ: негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Фаза монотерапії

Через 4 тижні після завершення комбінованої фази лікування Темодал^® + радіотерапія призначають 6 циклів монотерапії Темодалом^®. Доза під час циклу 1 (монотерапія) становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів з подальшим 23-денним періодом без лікування. Доза Темодалу^® для циклу 2 підвищується до 200 мг/м² на добу, якщо КЗТ: негематологічна токсичність під час циклу 1 становила ≤ 2 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання), абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л, кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л. Якщо підвищення дози не відбулося у циклі 2, у наступних циклах дозу також не підвищують. Якщо доза підвищувалася, препарат застосовують у дозі 200 мг/м² на добу протягом перших 5 днів кожного наступного циклу, за винятком випадку розвитку токсичності. Зниження дози або припинення застосування Темодалу^® під час ад`ювантної терапії слід проводити згідно з таблицями 2 і 3.

Під час лікування необхідно виконати розгорнутий загальний аналіз крові на 22-й день лікування (через 21 день після прийому першої дози препарату Темодал^®).

Таблиця 2

Рівні доз препарату Темодал^® для монотерапії