Симвакор-Дарница

Склад

діюча речовина: simvastatin;

1 таблетка містить симвастатину 10 мг;

допоміжні речовини: бутилгідроксіанізол (Е 320), аскорбінова кислота, лимонна кислота моногідрат, крохмаль прежелатинізований, лактоза моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кальцію стеарат, опадрай II 85 F рожевий.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Гіполіпідемічні засоби, монокомпонентні. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10А А01.

Показання

Гіперхолестеринемія

Лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії, як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні засоби лікування (наприклад фізичні вправи, зниження маси тіла) є недостатньою.

Лікування гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії, як доповнення до дієти та іншого ліпідознижувального лікування (наприклад аферезу ліпідів низької щільності) або якщо такі методи лікування не є належними.

Серцево-судинна профілактика

Зниження серцево-судинної смертності та захворюваності у пацієнтів з явною атеросклеротичною серцево-судинною хворобою або цукровим діабетом, з нормальними або підвищеними рівнями холестерину, як додаткова терапія для корекції інших факторів ризику та до іншої кардіопротективної терапії (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Протипоказання

• Гіперчутливість до симваститину або будь-якої складової препарату.
• Захворювання печінки в активній фазі або незрозумілі та стійкі підвищення рівнів трансаміназ сироватки.
• Вагітність та період годування груддю (див. розділ «Особливості застосування»).
• Супутній прийом потужних інгібіторів CYP3A4 (препаратів, що збільшують AUC приблизно в 5 разів або більше), таких як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин та нефазодон.
• Супутній прийом гемфіброзилу, циклоспорину або даназолу.

Спосіб застосування та дози

Діапазон дозування препарату – від 5 до 80 мг перорально 1 раз на добу ввечері. Підбір дози препарату за потреби слід здійснювати з інтервалами не менше ніж 4 тижні до максимальної добової дози 80 мг, що приймається 1 раз на добу ввечері. Доза 80 мг рекомендується тільки для пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли цілей лікування нижчими дозами, та коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»).

Гіперхолестеринемія

Пацієнту слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої він повинен дотримуватися протягом усього курсу лікування препаратом.

Звичайно початкова доза препарату становить 10-20 мг на добу, яка приймається одноразово, ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне (більше як на 45 %) зниження рівня ХС-ЛПНЩ, початкова доза може становити 20-40 мг 1 раз на добу ввечері. Підбір доз за необхідності потрібно здійснювати способом, викладеним вище.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Виходячи з результатів контрольованого клінічного дослідження, рекомендована початкова доза препарату − 40 мг на добу одноразово ввечері. Симвакор^®-Дарниця слід застосовувати як доповнення до іншого ліпідознижувального лікування (наприклад аферез у ЛПНЩ) або якщо таке лікування недоступне.

Серцево-судинна профілактика

Звичайна доза препарату для пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї) становить 20-40 мг на добу одноразово ввечері. Медикаментозну терапію можна почати одночасно із дієтою та фізкультурою. Підбір доз за необхідності потрібно здійснювати способом, викладеним вище.

Супутня терапія

Симвакор^®-Дарниця ефективний як монотерапія, а також у комбінації із секвестрантами жовчних кислот. Дозу слід приймати або за > 2 години до, або через > 4 години після прийому секвестранту жовчних кислот.

Для пацієнтів, які приймають препарат одночасно з фібратами, крім гемфіброзилу (див. розділ «Протипоказання»), або з фенофібратом, доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг/день. Для пацієнтів, які одночасно з Симвакором^®-Дарниця приймають аміодарон, амлодипін, верапаміл або дилтіазем, добова доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»).

Дозування при нирковій недостатності

У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю немає необхідності зміни дозування.

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) слід ретельно зважити доцільність призначення препарату у дозі 10 мг на добу та, якщо таке дозування вважається необхідним, препарат слід призначати з обережністю.

Застосування літнім пацієнтам

Немає потреби в корегуванні дози.

Застосування дітям та підліткам (10-17 років)

Для дітей та підлітків (хлопці вікової стадії Таннера ІІ та старші та дівчата, у яких, принаймні один рік присутній менструальний цикл) віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією рекомендована звичайна початкова доза становить 10 мг 1 раз на добу ввечері. До початку лікування симвастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої слід дотримуватися під час лікування препаратом.

Рекомендовані дози – 10-40 мг на добу; максимальна рекомендована доза становить 40 мг на добу. Дозу слід підбирати індивідуально, згідно з метою лікування, за рекомендаціями лікування в педіатрії (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»). Підбір дози слід проводити з інтервалами в 4 тижні або більше.

Досвід застосування препарату дітям препубертатного віку обмежений.

Побічні реакції

З боку травного тракту: диспепсія (нудота, блювання, гастралгія, біль у животі, запор або діарея, метеоризм), гепатит, холестатична жовтяниця, підвищення активності «печінкових» трансаміназ і лужної фосфатази, креатинфосфокінази; дуже рідко – гострий панкреатит, печінкова недостатність.

З боку нервової системи та органів чуття: астенія, запаморочення, головний біль, порушення пам’яті; порушення сну, включаючи безсоння, нічні жахи; депресія, судоми, парестезії, периферична невропатія, нечіткість зорового сприйняття, порушення смакових відчуттів.

З боку кістково-м’язової системи: міопатія, міозит, міалгія, міастенія, м’язові спазми, рідко – рабдоміоліз з або без гострої ниркової недостатності, тендинопатія, іноді ускладнена розривом.

Алергічні та імунопатологічні реакції: шкірний висип, кропив'янка, свербіж, алопеція, ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматична поліміалгія, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, збільшення ШОЕ, артрит, артралгія, фотосенсибілізація, пропасниця, гіперемія шкіри, "припливи" крові до обличчя, задишка, дерматоміозит, жар.

З боку крові та лімфатичної системи: анемія.

З боку дихальної системи: інтерстиціальне захворювання легень.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: еректильна дисфункція.

Загальні порушення: астенія, слабкість, нездужання.

Інші: відчуття серцебиття.

При прийомі статинів повідомляли про підвищення HbA1c та рівнів глюкози сироватки в стані натще.

У ході постмаркетингового періоду зрідка були повідомлення про порушення когнітивної функції (наприклад, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів, включаючи симвастатин. У цілому, випадки були несерйозними та оборотними після припинення прийому статину; час до початку появи симптомів (від 1 дня до років) та зникнення симптомів (у середньому 3 тижні) був різним.

Дуже рідко спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується слабкістю проксимальних м’язів і підвищенням рівня креатинкінази в сироватці, які не зникають незважаючи на припинення прийому статинів, ознаками ІОНМ на біопсії м’язів без значного запалення, поліпшенням при застосуванні імунодепресивних засобів.

При прийомі деяких статинів повідомляли про такі додаткові побічні явища: розлади сну, включаючи нічні кошмари; статева дисфункція; цукровий діабет (частота появи залежатиме від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі)).

Передозування

Відомі кілька випадків передозування симвастатину, при цьому у жодного з хворих не відзначено специфічних симптомів і його наслідків. Максимальна прийнята доза становила 3,6 г.

Лікування: симптоматичне, слід викликати блювання, промити шлунок, призначення активованого вугілля, необхідний контроль життєвих функцій, функції печінки та активності КФК; специфічного антидоту не існує, гемодіаліз неефективний.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Протипоказаний у період вагітності, при застосуванні препарату годування дитини груддю слід припинити.

Безпека застосування препарату у вагітних не встановлена. Не було проведено жодних контрольованих клінічних досліджень симвастатину за участю вагітних. Були отримані рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоматкової експозиції інгібіторів ГМК-КоА-редуктази. Однак, аналіз приблизно 200 вагітних, за якими спостерігали проспективно і в яких протягом першого триместру була експозиція симвастатину або іншого подібного інгібітора ГМК-КоА-редуктази показав, що частота вроджених аномалій була співставимою з такою в загальній популяції. Такої кількості спостережень було статистично достатньо для виключення збільшення кількості вроджених аномалій в 2,5 рази та вище порівняно з частотою в загальній популяції.

Хоча немає жодного доказу того, що частота появи вроджених аномалій у нащадків пацієнтів, які приймали симвастатин або інший подібний інгібітор ГМК-КоА-редуктази, відрізняється від тієї, що спостерігається в загальній популяції, лікування матері симвастатином може знизити у плода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу холестерину. Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення прийому ліпідознижувальних засобів під час вагітності має незначно впливати на віддалений ризик, пов’язаний з первинною гіперхолестеринемією. З цих причин симвастатин не можна призначати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти або є підозра, що вони вагітні. Прийом симвастатину слід призупинити на весь термін вагітності або доти, доки не буде підтвердження, що жінка не вагітна.

Годування груддю. Невідомо, чи виділяється симвастатин або його метаболіти в молоко матері. Оскільки значна кількість ліків виділяється в материнське молоко, а також через великий ризик серйозних побічних реакцій, жінкам, які приймають симвастатин, слід утриматись від годування груддю.

Діти

Безпека та ефективність симвастатину у підлітків (хлопчиків, а також у дівчат, в яких щонайменше 1 рік як почалися менструації) віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією оцінювалася в контрольованому клінічному дослідженні. Профіль побічних ефектів у пацієнтів, які приймали симвастатин, був подібний до такого у пацієнтів, які приймали плацебо. Застосування доз більше 40 мг не досліджувалось у даної групи пацієнтів. У досліджені не було зафіксовано вплив симвастатину на ріст та статевий розвиток підлітків, а також на тривалість менструального циклу у дівчаток. Дівчата мають бути проконсультовані щодо методів контрацепції при застосуванні симвастатину.

Для пацієнтів віком до 18 років ефективність та безпеку не досліджували протягом періодів лікування тривалістю довше 48 тижнів; віддалені ефекти на фізичний, розумовий та статевий розвиток невідомі.

Симвастатин не досліджувався у пацієнтів молодше 10 років, а також у дівчаток, в яких ще не почалися менструації.

Особливості застосування.

Міопатія/рабдоміоліз. Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, може спричинити міопатію, що проявляється у вигляді м'язового болю, хворобливого стану або загальної слабкості та супроводжується зростанням активності креатинфосфокінази більш ніж у 10 разів вище верхньої межі норми. Міопатія може проявлятися у формі рабдоміолізу, що іноді супроводжується гострою нирковою недостатністю, обумовленою міоглобінурією. Ризик міопатії збільшується за рахунок підвищення інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові.

Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози препарату.

Ризик появи міопатії більший у пацієнтів, які приймають 80 мг симвастатину, порівняно з таким у пацієнтів, які отримують інші види терапії, що базуються на статині. Тому дозу симвастатину 80 мг потрібно застосовувати тільки пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли ефекту лікування при застосуванні нижчих доз, та коли очікується, що користь переважатиме над потенційними ризиками. Для пацієнтів, які приймають симвастатин у дозі 80 мг і яким потрібен препарат взаємодії, слід застосовувати нижчу дозу симвастатину або альтернативний режим, що базується на статині, з меншим потенціалом взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Заходи для зниження ризику розвитку міопатії, спричиненої взаємодією з іншими лікарськими засобами.

Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу значно збільшується при супутньому застосуванні симвастатину з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон, а також з гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом. Застосування цих лікарських засобів протипоказано.

Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу також збільшується при супутньому застосуванні аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему з певними дозами симвастатину. Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, може збільшитися при супутньому застосуванні фузидинової кислоти зі статинами.

Відповідно, щодо інгібіторів CYP3A4, застосування симвастатину з ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином та нефазодоном протипоказано. Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC приблизно в 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід припинити терапію симвастатином на час приймання даних препаратів (та розглянути варіант застосування альтернативного статину). Більше того, слід з обережністю одночасно застосовувати симвастатин з певними менш потужними інгібіторами CYP3A4: флуконазолом, верапамілом, дилтіаземом.

Слід уникати супутнього прийому грейпфрутового соку та симвастатину.

Застосування симвастатину з гемфіброзилом протипоказано. Через підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу для пацієнтів, які приймають симвастатин з іншими фібратами, крім фенофібрату. Слід з обережністю призначати фенофібрат з симвастатином, оскільки кожен з цих препаратів може спричинити міопатію, якщо приймається окремо.

Симвастатин не слід приймати одночасно з фузидиновою кислотою. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи декілька летальних випадків) у пацієнтів, які приймали цю комбінацію. Пацієнтам, для яких застосування системної фузидинової кислоти є життєво важливим, лікування статином слід припинити на час лікування фузидиновою кислотою. Пацієнту слід порекомендувати негайно звернутись до лікаря у разі появи у нього будь-яких симптомів слабкості в м’язах, болю або хворобливості. Терапію статином можна відновити через сім днів після прийому останньої дози фузидинової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідне довготривале системне лікування фузидиновою кислотою, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність супутнього прийому симвастатину та фузидинової кислоти потрібно розглядати тільки у кожному окремому випадку та під ретельним медичним спостереженням.

Комбінованого застосування симвастатину в дозах понад 20 мг на добу з аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом слід уникати.

Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, марковані як такі, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутньо з симвастатином, особливо з високими дозами симвастатину, можуть мати підвищений ризик розвитку міопатії. При супутньому прийомі симвастатину з помірним інгібітором CYP3A4 (препарати, які збільшують AUC приблизно в 2-5 разів) може знадобитись коригування дози симвастатину. Для певних помірних інгібіторів CYP3A4, наприклад, дилтіазему, рекомендується максимальна доза 20 мг симвастатину.

Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювались із супутнім прийомом інгібіторів ГМК-КоА-редуктази та ліпідомодифікуючих доз (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти); кожен з цих препаратів може викликати міопатію, якщо приймається окремо.

Лікарі, які розглядають варіант комбінованої терапії симвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/добу) ніацину або препаратами, що містять ніацин, повинні уважно зважити потенційну користь та ризики, та повинні ретельно спостерігати за пацієнтами на предмет появи будь-яких проявів та симптомів болю в м’язах, хворобливості або слабкості, зокрема протягом перших місяців терапії, та при збільшенні дози будь-якого з цих лікарських препаратів.

Проміжний аналіз поточного дослідження клінічних результатів незалежного комітету з моніторингу безпеки визначив більшу, ніж очікувалось, частоту розвитку міопатії у пацієнтів китайської національності, які приймали симвастатин 40 мг та нікотинову кислоту/ларопіпрант 2000 мг/40 мг. Тому слід з обережністю лікувати пацієнтів китайської національності симвастатином (зокрема дозами 40 мг або вище) супутньо з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/добу) ніацину або препаратами, що містять ніацин. Оскільки ризик міопатії при прийомі статинів залежить від дози, пацієнтам китайської національності не рекомендується застосування 80 мг симвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/добу) ніацину або препаратами, що містять ніацин. Невідомо, чи існує підвищений ризик міопатії у інших пацієнтів азійського походження, які приймають симвастатин супутньо з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/добу) ніацину або препаратами, що містять ніацин.

Вимірювання креатинкінази. Рівень креатинкінази не слід вимірювати після енергійних фізичних вправ або за наявності будь-якої ймовірної альтернативної причини підвищення креатинкінази, оскільки це ускладнює тлумачення наявних значень. При значному підвищенні рівнів креатинкінази на початку (більше ніж 5-кратне порівняно з верхньою межею норми) рівні слід повторно виміряти через 5-7 днів для підтвердження результатів.

Перед лікуванням. Усіх пацієнтів, що починають терапію симвастатином, а також пацієнтів, яким було збільшено дозу симвастатину, потрібно попередити про можливість виникнення міопатії та необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення будь-яких м'язових болей неясного характеру, хворобливості у м'язах або м'язової слабкості.

Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів із сприятливими факторами розвитку рабдоміолізу. З метою встановлення відповідного початкового значення рівень креатинкінази слід виміряти до початку лікування в таких ситуаціях: літній вік (вік ≥ 65 років); жіноча стать; порушення функції нирок; неконтрольований гіпотиреоз; наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових порушень з боку м’язів; наявність в анамнезі м’язової токсичності, спричиненої статином або фібратом; зловживання алкоголем.

У таких ситуаціях ризик лікування слід розглядати відносно можливої користі, також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо раніше у пацієнта було порушення з боку м’язів при прийомі фібрату або статину, лікування іншим засобом цього класу потрібно починати з обережністю. При значному вихідному підвищенні рівнів креатинкінази (більше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми) лікування не слід розпочинати.

Під час лікування. При виникненні болю, слабкості або спазмів під час прийому пацієнтом статину, слід виміряти рівні креатинкінази. Якщо виявлено, що ці рівні за відсутності серйозних фізичних навантажень значно підвищені (більше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми), лікування слід припинити. Якщо симптоми з боку м’язів є тяжкими та викликають щоденний дискомфорт, навіть якщо рівні креатинкінази менше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми, то слід розглянути необхідність припинення лікування. Якщо підозрюється міопатія з будь-якої іншої причини, лікування слід припинити.

Якщо симптоми зникли та рівні креатинкінази повернулись до норми, слід розглянути повторний прийом того ж статину або альтернативного статину у низькій дозі та під ретельним контролем.

Вищий відсоток міопатії спостерігався у пацієнтів, яким збільшували дозу до 80 мг. Рекомендовано проводити періодичне визначення рівня креатинкінази, оскільки це допоможе виявити субклінічні випадки міопатії.

Терапію симвастатином потрібно тимчасово припинити у пацієнтів за кілька днів до виконання великих оперативних втручань, а також після медичних або хірургічних втручань.

Вплив на печінку

У клінічних дослідженнях у деяких дорослих пацієнтів, які одержували симвастатин, відзначалося стійке підвищення рівня печінкових ферментів (понад 3 рази вище верхньої межі норми). При відміні препарату активність трансаміназ звичайно поступово вертається до вихідного рівня. Підвищення рівня трансаміназ не супроводжувалося жовтяницею або іншою клінічною симптоматикою. Дані реакції не пов'язані з гіперчутливістю. Деякі з пацієнтів мали відхилення показників функції печінки до початку терапії симвастатином та/або споживали надлишкову кількість алкоголю.

Перед початком лікування, а потім відповідно до клінічних показань, усім пацієнтам рекомендується проводити функціональні печінкові проби. Пацієнтам, у яких планується підвищити дозу симвастатину до 80 мг на добу, функціональні печінкові проби варто проводити до початку титрації, потім через 3 місяці після досягнення дози 80 мг на добу, після чого періодично повторювати (наприклад, 1 раз у півроку) протягом усього першого року лікування. Особливу увагу варто приділяти пацієнтам, у яких підвищений рівень сироваткових трансаміназ. Цим пацієнтам контроль функції печінки повинен проводитися вчасно на початку лікування та частіше надалі. У тих випадках, коли рівень трансаміназ наростає, особливо при стійкому перевищенні в 3 рази верхньої межі норми, препарат варто відмінити.

При лікуванні симвастатином, як і іншими гіполіпідемічними засобами, спостерігалося помірне (менше як у 3 рази вище верхньої межі норми) збільшення активності сироваткових трансаміназ. Ці зміни з'являлися незабаром після початку лікування, часто мали минущий характер, не супроводжувалися будь-якими симптомами та не вимагали скасування терапії.

Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які зловживають алкоголем.

Офтальмологічне обстеження. За відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на сьогодні дані довготривалих клінічних випробувань не вказують на існування шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.

Застосування в осіб похилого віку. Ефективність застосування симвастатину для лікування хворих віком старше 65 років, які отримували його під час контрольованих клінічних досліджень, що оцінювалась відносно зниження рівнів загального холестерину та холестерину ЛПНЩ, виявлялась такою ж, як і для популяції загалом. Збільшення частоти побічних ефектів, які би виявлялись клінічно або лабораторними показниками, не відмічено.

Препарат містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими розладами непереносимості галактози, лактазної недостатності Лаппа або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні приймати цей препарат.

Інтерстиціальна хвороба легень. Про випадки інтерстиціальної хвороби легень повідомляли при прийомі деяких статинів, включаючи симвастатин, особливо під час довготривалої терапії. Відповідні прояви можуть включати диспное, непродуктивний кашель та погіршення загального стану здоров’я (втома, втрата маси тіла та гарячка). Якщо є підозра, що у пацієнта розвинулась інтерстиціальна хвороба легень, терапію статином слід припинити.

Цукровий діабет. Певні докази вказують на те, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету в майбутньому можуть спричинити рівень гіперглікемії, при якому рекомендується розпочинати лікування цукрового діабету. Однак над таким ризиком переважає користь зниження статинами судинного ризику, і тому він не повинен бути причиною для припинення лікування статинами. Пацієнтів з ризиком (глюкоза натще 5,6-6,9 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м², підвищені тригліцериди, артеріальна гіпертензія) потрібно моніторувати як клінічно, так і біохімічно відповідно до національних настанов.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Симвастатин не має жодного або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами. Однак при керуванні автомобілями або роботі з іншими механічними засобами слід врахувати, що протягом періоду постмаркетингового застосування зрідка надходили повідомлення про запаморочення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії проводились тільки за участю дорослих.

Фармакодинамічна взаємодія.

Взаємодії з ліпідознижуючими лікарськими засобами, які при прийомі окремо можуть спричинити міопатію.

Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, підвищується під час супутнього прийому з фібратами. Крім того, існує фармакокінетична взаємодія з гемфіброзилом, яка призводить до підвищення рівня симвастатину в плазмі. При супутньому прийомі симвастатину та фенофібрату немає доказів того, що ризик міопатії перевищує суму індивідуальних ризиків кожного окремого препарату. Немає достатніх даних фармаконагляду та фармакокінетичних даних про інші фібрати. Іноді випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім прийомом симвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/добу) ніацину.

Фармакокінетична взаємодія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами, що асоціюється з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу.

Препарати, застосування яких протипоказане при прийомі симвастатину:

потужні інгібітори CYP3A4, наприклад: ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, воріконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон, циклоспорин, даназол, гемфіброзил.

Препарати, при застосуванні яких не слід перевищувати дозу 10 мг на добу симвастатину: інші фібрати (за винятком фенофібрату).

Препарати, при застосуванні яких не слід перевищувати дозу 20 мг на добу симвастатину: аміодарон, амлодипін, верапаміл, дилтіазем.

Препарати, сумісне застотування яких із симвастатином не рекомендовано: фузидинова кислота.

Вплив інших лікарських засобів на симвастатин.

Взаємодія з інгібіторами CYP3A4. Симвастатин – це субстрат цитохрому P450 3A4. Потужні інгібітори цитохрому P450 3A4 підвищують ризик міопатії та рабдоміолізу шляхом підвищення концентрації інгібуючої активності ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові під час терапії симвастатином. До таких інгібіторів належать ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телапревір та нефазодон. Супутній прийом ітраконазолу призвів до підвищення більше ніж у 10 разів експозиції до симвастатинової кислоти (активного метаболіту бета-гідроксикислоти). Телітроміцин призвів до 11-разового підвищення експозиції до симвастатинової кислоти.

Комбінація з ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином та нефазодоном протипоказана, а також з гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом. Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC приблизно в 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід призупинити терапію симвастатином на час приймання даних препаратів. Слід з обережністю проводити комбінування симвастатину з певними менш потужними інгібіторами CYP3A4: флуконазолом, верапамілом або дилтіаземом.

Флуконазол. Зрідка повідомлялося про випадки рабдоміолізу, що асоціювався з супутнім прийомом симвастатину та флуконазолу.

Циклоспорин. Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу зростає при поєднаному призначенні циклоспорину з симвастатином; тому застосування з циклоспорином протипоказане. Хоча механізм дії неповністю зрозумілий, було продемонстровано, що циклоспорин збільшує AUC інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Збільшення AUC для симвастатину відбувається, насамперед, частково через пригнічення CYP3A4.

Даназол. Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу зростає при поєднаному призначенні даназолу з симвастатином; тому застосування з даназолом протипоказане.

Гемфіброзил. Гемфіброзил збільшує AUC симвастатинової кислоти в 1,9 раза, можливо, через пригнічення шляху глюкуронізації. Супутнє застосування з гемфіброзилом протипоказане.

Фузидинова кислота. Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися під час супутнього прийому системної фузидинової кислоти та статинів. Супутній прийом цієї комбінації може спричинити підвищення концентрації обох препаратів у плазмі. Механізм такої взаємодії (фармакодинаміка або фармакокінетика, або обидва механізми) на даний час невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи летальні випадки) у пацієнтів, які приймали цю комбінацію. Якщо вважається за необхідне застосування фузидинової кислоти, лікування симвастатином слід припинити на час лікування фузидиновою кислотою.

Аміодарон. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується під час супутнього прийому симвастатину з аміодароном. У ході клінічного дослідження про міопатію повідомили 6 % пацієнтів, які приймали симвастатин у дозі 80 мг та аміодарон. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо з аміодароном.

Блокатори кальцієвих каналів.

Верапаміл. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується під час супутнього прийому верапамілу з симвастатином у дозах 40 мг або 80 мг. У ході фармакокінетичного дослідження супутній прийом з верапамілом призвів до 2,3-разового збільшення експозиції до симвастатинової кислоти, насамперед, частково через пригнічення CYP3A4. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо з верапамілом.

Дилтіазем. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується під час супутнього прийому дилтіазему з симвастатином у дозі 80 мг. У ході фармакокінетичного дослідження супутній прийом з дилтіаземом призвів до 2,7-разового підвищення експозиції до симвастатинової кислоти насамперед частково через пригнічення CYP3A4. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо з дилтіаземом.

Амлодипін. Пацієнти, які приймають амлодипін супутньо з симвастатином, мають підвищений ризик розвитку міопатії. У ході фармакокінетичного дослідження супутній прийом з амлодипіном призвів до 1,6-разового збільшення експозиції до симвастатинової кислоти. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо з амлодипіном.

Помірні інгібітори CYP3A4. Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, марковані як такі, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутньо з симвастатином, особливо з вищими дозами симвастатину, можуть мати підвищений ризик появи міопатії.

Ніацин (нікотинова кислота). Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім прийомом з ліпідомодифікуючими дозами (≥1 г/добу) ніацину. У ході фармакокінетичного дослідження супутній прийом одноразово дози 2 г нікотинової кислоти пролонгованої дії з симвастатином у дозі 20 мг призвів до помірного підвищення AUC симвастатину та симвастатинової кислоти та концентрацій C_max симвастатинової кислоти в плазмі.

Сік грейпфрута. Сік грейпфрута містить один або більше компонентів, які інгібують CYP3A4 і можуть підвищити концентрацію в плазмі крові препаратів, які метаболізуються під впливом CYP3A4. Збільшення активності інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази після стандартного вживання 250 мл соку на день є мінімальним (становить приблизно 13 % інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові і вимірюється площею під кривою «концентрація-час») і не має клінічного значення. Проте споживання великого об’єму соку значно підвищує рівень інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові, у зв’язку з цим необхідно уникати вживання соку грейпфрута при застосуванні симвастатину.

Колхіцин. Були повідомлення про міопатію та рабдоміоліз при супутньому прийомі колхіцину та симвастатину у пацієнтів з нирковою недостатністю. Рекомендується ретельний клінічний моніторинг пацієнтів, які приймають цю комбінацію.

Рифампіцин. Оскільки рифампіцин є потужним стимулятором CYP3A4, у пацієнтів, які проходять довготривалу терапію рифампіцином, можлива втрата ефективності симвастатину. У ході фармакокінетичного дослідження за участю здорових добровольців площа під кривою «концентрація-час» (AUC) для симвастатинової кислоти зменшилась на 93 % при супутньому введенні рифампіцину.

Вплив симвастатину на фармакокінетику інших лікарських засобів

Симвастатин не має інгібуючого впливу на цитохром P450 3A4. Тому не очікують, що симвастатин впливатиме на концентрації в плазмі речовин, що метаболізуються за участю цитохрому P450 3A4.

Пероральні антикоагулянти. Під час двох клінічних досліджень, одне з яких проводилося за участю здорових добровольців, а інше – за участю пацієнтів з гіперхолестеринемією, симвастатин у дозі 20-40 мг на добу дещо підвищував ефект кумаринових антикоагулянтів: протромбіновий час, що визначався як міжнародне нормалізоване співвідношення, зростав у здорових добровольців від вихідного показника 1,7 до 1,8, а у пацієнтів з гіперхолестеринемією – від 2,6 до 3,4. Дуже рідко повідомляли про підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення. У пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, протромбіновий час потрібно визначати до початку терапії симвастатином, а також досить часто на початку лікування, щоб пересвідчитися, що не відбувалося жодної значної зміни протромбінованого часу. Як тільки досягається стабільний рівень протромбінового часу, його подальший контроль варто проводити з інтервалами, що зазвичай рекомендуються для пацієнтів, які одержують терапію кумариновими антикоагулянтами. При зміні дозування або припиненні прийому симвастатину також необхідно проводити контроль протромбінового часу. Терапія симвастатином не асоціюється з кровотечею або змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймали антикоагулянти.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Симвастатин – гіполіпідемічний засіб, що отримується синтетичним шляхом із продукту ферментації Aspergillus terreus, є неактивним лактоном. Симвастатин в організмі піддається гідролізу з утворенням гідроксикислотного похідного, яке блокує 3-гідрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазу (ГМГ-КоА редуктазу), фермент, що каталізує початкову реакцію утворення мевалонату з ГМГ-КоА. Оскільки перетворення ГМГ-КоА в мевалонат являє собою ранній етап синтезу холестерину, застосування симвастатину не спричиняє накопичення в організмі потенціально токсичних стеролів. ГМГ-КоА легко метаболізується до ацетил-КоА, що бере участь у багатьох біосинтетичних процесах в організмі. Симвастатин знижує вміст тригліцеридів (ТГ), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і загального холестерину у плазмі (у випадках гетерозиготної сімейної і несімейної форми гіперхолестеринемії, при змішаній гіперліпідемії, коли підвищений вміст холестерину є фактором ризику). Препарат підвищує вміст ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), зменшує співвідношення ЛПНЩ/ЛПВЩ і загальний холестерин/ЛПВЩ. Сповільнює прогресування коронарного атеросклерозу і знижує як частоту виникнення нових уражень, так і ймовірність розвитку тотальних оклюзій судин.

Початок дії препарату спостерігається через 2 тижні після початку його прийому, максимальний терапевтичний ефект – через 4-6 тижнів. Дія зберігається при продовженні лікування; при припиненні терапії вміст холестерину повертається до початкового рівня, що спостерігався до початку лікування. Ефективний як у вигляді монотерапії, так і у сполученні зі секвестрантами жовчних кислот.

Фармакокінетика.

Абсорбція симвастатину висока. Після перорального прийому препарату час досягнення максимальної концентрації діючої речовини у плазмі крові становить 1,3-2,4 години і знижується на 90 % через 12 годин після першого його прийому. Концентрація активної форми у системному кровотоці становить менше 5 % від перорально прийнятої дози. Зв’язок з білками плазми становить 95 %. Симвастатин метаболізується у печінці, має ефект «першого проходження» через печінку (в основному гідролізується у свою активну форму – бета-гідроксикислоту, виявлені й інші активні, а також неактивні метаболіти), з подальшою екскрецією в жовч. Період напіввиведення з організму його активних метаболітів становить близько 3 годин. Головним чином 60 % симвастатину виводиться з каловими масами у вигляді метаболітів. Близько 10-15 % симвастатину виводиться нирками в неактивній формі.

Основні фізико-хімічні властивості

таблетки, вкриті оболонкою, рожевого кольору, круглої форми, з двоопуклою поверхнею.

Термін придатності

1,5 року.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ^ос.

Упаковка

По 10 таблеток у контурній чарунковій упаковці; по 2 контурні чарункові упаковки в пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».

Місцезнаходження

Україна, 02093, м. Київ, вул. Бориспільська, 13.