Рекомбинат

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА

Міжнародна непатентована назва: octocog alfa.

Основні властивості лікарської форми: від білуватого до блідо-жовтого кольору порошок або розсипчаста суха речовина.

ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

* Активність рекомбінантного Фактора коагуляції людини VIII визначається за Міжнародним стандартом ВООЗ для концентратів Фактора VIII.

ФОРМА ВИПУСКУ

Ліофілізований порошок та розчинник для приготування розчину для ін'єкцій.

КОД АТС. В02В D02. Фактор VIII коагуляції крові. Coagulation Factor VIII.

ІМУНОЛОГІЧНІ І БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

РЕКОМБІНАТ діє подібно до ендогенного Фактора VIII. Фактор VIII є важливим компонентом у процесі згортання крові. Як кофактор для Фактора IX, він прискорює активацію Фактора X. Активований Фактор X переводить протромбін у тромбін, що, у свою чергу, переводить фібриноген у фібрин, та призводить до утворення згустку. Активність Фактора VIII значно знижена у хворих на гемофілію А, тому вони потребують відповідної замісної терапії.

Комплекс Фактора VIII /Фактор фон Віллебранда складається з двох молекул (Фактора VIII і Фактора фон Віллебранда) з різними фізіологічними функціями.

При інфузії хворому на гемофілію Фактор VIII зв'язується з Фактором фон Віллебранда у системі кровообігу пацієнта.

Активований Фактор VIII діє як кофактор для активованого Фактора IX, прискорюючи перетворення Фактора X на активований Фактор X. Активований Фактор X перетворює протромбін на тромбін. Після цього тромбін перетворює фіброген на фібрин, і формується фібриновий згусток. Гемофілія А - це пов'язаний зі статтю спадковий розлад згортання крові через знижені рівні активності Фактора УІІІ:С, що спричиняє профузні кровотечі у суглобах, м'язах або внутрішніх органах, які виникають спонтанно або в результаті випадкової або хірургічної травми. Рівні Фактора VIII в плазмі збільшуються за допомогою замісної терапії, завдяки якій тимчасово корегується дефіцит Фактора і схильність до кровотечі.

РЕКОМБІНАТ досліджувався на 71 дитині, що раніше не проходили лікування. Середній вік когорти на момент першої інфузії препарату РЕКОМБІНАТ складав 10 місяців (від 2 днів до 50 місяців). Препарат добре переносився і не спричиняв значних короткострокових побічних ефектів. Клінічна ефективність була порівнянна з іншими молекулами фактора VIII повної довжини як при лікуванні гострих крововиливів, так і для хірургічної профілактики (10 суб'єктів проходили хірургічні операції).

Тривале спостереження за когортою виявило появу пов'язаних з препаратом побічних ефектів у 0,86/1000 інфузій, при цьому не було жодної серйозної або загрозливої для життя. Фармакокінетичні дослідження на 69 пацієнтах, які раніше не проходили лікування, показали, що середній час напіввиведення з кола циркуляції для препарату РЕКОМБІНАТ становить 14,6 ± 4,9 годин (п = 67), що статистично незначно відрізнялося від аналогічних параметрів отримуваного з плазми антигемофільрого фактора (людини) Гемофіл М (рdАНF). Середній час напіввиведення Гемофілу М становив 14,7 ± 5,1 годин (п = 61). Фактичне вихідне відновлення, яке спостерігалося з препаратом РЕКОМБІНАТ після інфузії дози 50 МО/кг становило 123,9 ± 47,7 МО/дл (п = 23), що значно більше фактичного вихідного відновлення Гемофілу М, що становить 101,7 ± 31,6 МО/дл (п = 61). Однак розраховане відношення фактичного відновлення до очікуваного відновлення (тобто 2 % збільшення активності Фактора VІІІ/МО rАНF/кг ваги тіла) для препарату РЕКОМБІНАТ (121,2 ± 48,9 %) подібний до Гемофілу М (123,4 ± 16,4 %).

Загалом було проведено 494 дослідження відновлення на 68 пацієнтах, які не проходили лікування. Двісті двадцять досліджень було проведено, коли пацієнти лікувалися від кровотечі, з середнім (± стандартне відхилення) фактичним відновленням 70,0 (± 37,9) МО/дл (п = 208) (чотири випадки було виключно з аналізу як такі, що мають різко відмінні значення). Сильні коливання пов'язані з широким діапазоном доз, які давалися, від 13,8 до 103,2 МО/кг (середнє значення ± стандартне відхилення 36,0 ± 16,2 і медіана 30,2 МО/кг). Для урахування змінних рівнів доз були обчислені відношення фактичних/передбачених відновлень, які склали 1,0 ± 0,3.

Загалом було проведено 68 досліджень відновлення, коли пацієнти отримували контрольну інфузію для продовження лікування попередньо існуючої кровотечі. Фактичний рівень відновлення Фактора VIII був відкоригований для рівня Фактора VIII до інфузії. Середнє фактичне відновлення (± середнє відхилення) становило 88,6 (± 38,2) МО/дл (п = 66) (два відновлення було виключно з аналізу як такі, що мають різко відмінні значення). Знову ж таки, давався широкий діапазон доз від 18,5 до 85,7 МО/кг (середнє значення ± стандартне відхилення 38,6 ± 15,9 і медіана 32,1 МО/кг) дає в результаті суттєві коливання в отримуваних значеннях рівнів відновлення. Середнє відношення (± стандартне відхилення) фактичного/передбаченого відновлення становило 1,0 (±0,3) з медіаною 1,0.

Загалом було проведено 214 досліджень відновлення на пацієнтах у стабільному стані, в якому середнє фактичне відновлення становило 71,6 ± 29,7 МО/дл (п = 209) (п'ять відновлень було виключно з аналізу як такі, що мають різко відмінні значення). Давалися дози в діапазоні від 10,4 до 68,1 МО/кг (середнє значення ± стандартне відхилення 38,0 ± 12,7 і медіана 36,1 МО/кг). Середнє відношення (± стандартне відхилення) фактичного/передбаченого відновлення становило 1,0 ±0,3.

ПОКАЗАННЯ ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ

Лікування хворих на гемофілію А (вроджена недостатність Фактора VIII):

• профілактика кровотеч;
• лікування кровотеч (наприклад, м'язових кровотеч, кровотеч у ротовій порожнині, кровотеч у місці проведення хірургічної операції).

Цей препарат не містить Фактора фон Віллебранда, тому не показаний для лікування хвороби фон Віллебранда.

СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ І ДОЗИ

Дозування і тривалість замісної терапії залежить від серйозності порушення гемостатичної функції, місця і масштабів кровотечі, а також від клінічного стану пацієнта. Лікування варто проводити у співпраці з лікарем, що має досвід у лікуванні порушень згортання крові, а також лабораторією, що має можливості для вимірювання концентрації антигемофільного фактора в плазмі.

Кількість одиниць Фактора VIII, що вводиться, виражається в міжнародних одиницях (МО), які пов'язані з поточним стандартом ВООЗ для препаратів Фактора VIII. Активність Фактора VIII в плазмі виражається або у відсотках (по відношенню до нормальної людської плазми), або в міжнародних одиницях (по відношенню до міжнародного стандарту Фактора VIII в плазмі). Одна міжнародна одиниця (МО) активності Фактора VIII еквівалентна кількості Фактора VIII в одному мл нормальної людської плазми.

Очікуване пікове збільшення рівня препарату РЕКОМБІНАТ, вираженого в МО/дл плазми або у % (відсотках) від норми, можна оцінити шляхом множення введеної дози на кг ваги тіла (МО/кг) на два.

У наступних прикладах ілюструється спосіб розрахунку:

Очікуваний % зростання Фактора VIII = кількість введених одиниць х 2% /МО/ кг

  маса тіла(кг)

Приклад для дорослого вагою 70 кг:  1750МО х 2% / МО / кг ≈ 50%.

 70 кг

або

потрібна доза (МО) = маса тіла (кг)х бажаний % зростання Фактора VIII

  2%/МО/кг

Приклад для дитини вагою 40 кг: 40 кг х 70% = 1400МО

 2 %/МО/кг

Ретельний контроль замісної терапії особливо важливий у випадках масштабної хірургічної операції або загрозливих для життя кровотеч. Хоча дозу можна оцінити з використанням наведених вище формул, рекомендується, якщо це можливо, провести відповідні лабораторні аналізи, у тому числі серію кількісних аналізів визначення антигемофільного фактора (АГФ) на плазмі пацієнта через регулярні інтервали часу, аби переконатися у досягненні і підтриманні адекватних рівнів АГФ. Якщо рівні АГФ в плазмі не досягають очікуваних значень, або якщо кровотечу не вдається взяти під контроль введенням адекватної дози, необхідно провести відповідні лабораторні аналізи для виявлення присутності інгібітору. При проведенні відповідних лабораторних аналізів можна продемонструвати і кількісно визначити присутність інгібітору у вигляді нейтралізованих міжнародних одиниць АГФ на кожен мл плазми (одиниця Бетезда) або загальний оцінюваний об'єм плазми. Якщо рівні присутності інгібітору складають менше 10 одиниць Бетезда на мл, введення додаткового АГФ може нейтралізувати інгібітор. Після цього введення додаткових міжнародних одиниць АГФ повинно викликати передбачену відповідь. У цій ситуації потрібен контроль рівнів АГФ шляхом проведення кількісних лабораторних аналізів. При титрах інгібітору понад 10 одиниць Бетезда на мл може зробити зупинку кровотечі за допомогою АГФ неможливою або недоцільною через необхідність введення занадто великої дози.

РЕКОМБІНАТ підходить для дітей будь-якого віку, у тому числі немовлят (дослідження на безпеку і ефективність були проведені як на дітях, що раніше проходили, так і на тих, що раніше не проходили лікування.).

Наведена в таблиці схема дозування може використовуватися в якості орієнтиру як для дорослих, так і для дітей. Кількість і частота введення завжди повинна визначатися клінічною ефективністю в кожному окремому випадку.

РЕКОМБІНАТ може також вводитися для профілактики (короткочасної і тривалої) кровотечі відповідно до вказівок лікаря на індивідуальній основі.

Препарат призначений для внутрішньовенного введення після розведення у стерильній воді для ін'єкцій, що додається.

Необхідно використовувати одноразовий пластиковий шприц, що додається.

• Не використовувати після закінчення терміну придатності, нанесеного на упаковці.
• Використати протягом трьох годин після розведення.
• Не охолоджувати препарат після розведення.
• Будь-який невикористаний препарат або сміття треба знищити.
• Розчин має бути прозорим або злегка опалесцентним. Не використовувати розчин, якщо він мутний або має осад. Розведений препарат треба візуально перевірити перед введенням на наявність сторонніх часточок або зміну кольору.
• Не використовувати розчин, якщо система стерильного бар'єру або упаковка зруйновані чи мають будь-яку ознаку пошкодження.

ПОБІЧНА ДІЯ

Як і при застосуванні інших препаратів, що містять білок, при застосуванні препарату РЕКОМБІНАТ можуть виникати побічні реакції. При введенні препарату можливі такі побічні реакції: нудота, гіперемія обличчя, легка втома, висип на шкірі, гематома, пітливість, озноб, тремор, підвищення температури, біль у ногах, холодні кінцівки, відчуття жару, біль у горлі, запальні захворювання вух та зниження слуху, носова кровотеча, блідість.

Рідко відмічались побічні реакції алергічного характеру. Алергічні реакції проявлялись такими симптомами: загальна кропив'янка, шкірний висип, задишка, кашель, стиснення у грудях, зниження артеріального тиску і анафілаксія.

Слід попередити пацієнта про можливі симптоми алергічних реакцій і негайно припинити введення препарату при їх виникненні. Особливої обережності слід дотримуватися у хворих з відомою алергією на компоненти препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Розповсюдженим ускладненням при лікуванні осіб з гемофілією А є формування нейтралізуючих антитіл, інгібіторів Фактора VIII. Ці інгібітори є однією з фракцій імуноглобулінів G, спрямовані проти прокоагулянтної активності Фактора VIII, які виражаються у одиницях Бетезда (ВU) на мл плазми.

Ризик розвитку цього ускладнення співвідноситься з введенням Антигемофілічного Фактора VIII і є найвищим протягом перших 20 днів введення препарату. Згідно з дослідженнями препарату РЕКОМБІНАТ у пацієнтів з важкою формою гемофілії А, які мали високий ризик розвитку інгібіторів (тобто пацієнтів, які лікувались вперше) рівень інгібіторних антитіл становив 31 %, що входить до статистичного рівню для плазмових АГФ. Пацієнти, які лікуються препаратом РЕКОМБІНАТ, повинні ретельно перевірятись щодо розвитку інгібіторних антитіл за допомогою клінічного спостереження та спеціальних лабораторних тестів.

У таблиці перелічені побічні реакції, які спостерігалися при проведенні клінічних досліджень. Частота побічних реакцій визначена для кожного клінічного прояву.

Критерії оцінки частоти розвитку побічної реакції поділяються на дуже часті (≥1/10); часті (≥1/100 до <1/10); нечасті (≥1/1000 до <1/100); поодинокі (≥1/10000 до <1/1000) і рідкісні (<1/10000).

* Кількість оцінених суб'єктів, у яких виникли небажані реакції/загальна кількість оцінених суб'єктів (% з 210, тобто загальної кількості унікальних суб'єктів, які отримали, щонайменше, одну інфузію препарату РЕКОМБІНАТ). Кількість появ реакцій / кількість інфузій (% з 25 915, тобто загальної кількості інфузій препарату РЕКОМБІНАТ).

Крім того, у постмаркетинговому досвіді застосування препарату спостерігалися такі побічні реакції:

Розлади кровоносної і лімфатичної системи: поява інгібіторів до Фактору VIII.

Кардіальні розлади: тахікардія, ціаноз.

Шлунково-кишкові розлади: блювання, дискомфорт з боку системи травлення.

Загальні розлади: запаморочення, головний біль.

Розлади імунної системи: анафілактичний шок, гіперчутливість.

Розлади дихання, грудної клітини і медіастинальні розлади: задишка, кашель.

Зміни з боку шкіри і підшкірних тканин: шелушіння шкіри.

ПРОТИПОКАЗАННЯ

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини. Відомі алергічні реакції до білків великої рогатої худоби, мишей та хом'яків.

З обережністю

При високому ризику виникнення тромбозу, тромбоемболії, інфаркту міокарда, ДВС- синдрому, у період вагітності та годування груддю.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ

Застереження

У деяких випадках при введенні препарату РЕКОМБІНАТ виникали виражені алергічні реакції. Тому слід дотримуватись обережності при застосуванні препарату у хворих з відомою гіперчутливістю до білків великої рогатої худоби, мишей та хом'яків. Тяжкі алергічні реакції є протипоказанням для застосування препарату РЕКОМБІНАТ. Цей препарат містить натуральний каучуковий латекс, який може викликати алергічні реакції. При виникненні алергічної або анафілактичної реакції треба негайно припинити ін'єкцію або інфузію. При виникненні анафілактичної реакції треба негайно припинити введення препарату та розпочати загальні протишокові заходи. Якщо після введення необхідних доз препарату рівень АГФ у плазмі не досягає розрахованих значень, треба провести лабораторні тести для визначення присутності інгібіторів АГФ.

Формування нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) до Фактора VIII є відомим ускладненням при лікуванні хворих гемофілією А. Цими інгібіторами зазвичай є імуноглобуліни IgG, спрямовані проти прокоагуляційної активності Фактора VIII, які виражаються в одиницях Бетезда (ВU) на мл плазми з використанням модифікованого Бетезда-аналізу. Ризик розвитку інгібіторів знаходиться у певному зв'язку з масштабом впливу Фактора VIII (при цьому він максимальний у перші 20 днів впливу) та іншими генетичними і екологічними факторами. У рідкісних випадках інгібітори можуть розвиватися після спливання перших 100 днів лікування. Спостерігалися випадки рецидиву інгібітору (з низьким титром) після переходу з одного препарату рекомбінантного Фактора VIII на іншій у пацієнтів, що раніше проходили лікування, з більше ніж 100 днями лікування, у яких в анамнезі спостерігався розвиток інгібітору.

Потрібно вести ретельне спостереження за пацієнтами, які проходять лікування рекомбінантним Фактором згортання крові VIII, на предмет розвитку інгібіторів шляхом проведення відповідних клінічних спостережень і лабораторних аналізів. В інтересах пацієнтів рекомендується по можливості при кожному введенні препарату РЕКОМБІНАТ записувати назву і номер серії (партії) препарату.

Цей лікарський препарат містить 1,5 ммоль натрію на дозу. Це варто враховувати пацієнтам, що перебувають на контрольованій натрієвій дієті.

РЕКОМБІНАТ можна застосовувати у дітей будь-якого віку, включаючи новонароджених (відповідні дослідження безпеки та ефективності застосування проводились як для дітей, що раніше лікувались, так і для тих, що раніше не лікувались).

Оскільки препарат не містить Фактора фон Віллебранда, він не призначений для лікування хворих на хворобу фон Віллебранда.

Вплив на здатність керувати авто або іншими механізмами

Відсутня інформація про вплив препарату РЕКОМБІНАТ на здатність керувати автомобілем або будь-якими іншими важкими механізмами.

Застосування у період вагітності та годування груддю

Вивчення впливу препарату РЕКОМБІНАТ на репродуктивність лабораторних тварин не проводилось. Виходячи з низької частоти захворювання жінок гемофілією А, відсутній досвід стосовно використання Фактора VIII під час вагітності і годування груддю. Тому Фактор VIII слід використовувати під час вагітності і годування груддю лише, якщо це чітко показано.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Відсутні дані взаємодії препарату РЕКОМБІНАТ з іншими лікарськими засобами.

Несумісність

РЕКОМБІНАТ не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

Треба використовувати тільки набір для інфузії, що входить до упаковки, тому що адсорбція Фактору коагуляції людини VIII на внутрішніх поверхнях іншого обладнання може призвести до несприятливого результату лікування.

Передозування

Даних щодо симптомів передозування Фактора VIII немає.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ

Зберігати при температурі від 2 до 8°С. Не заморожувати. Протягом терміну придатності при температурі від 15 до 25°С може зберігатися до 6 місяців.

Не охолоджувати після розведення.

Розчинник (вода для ін'єкцій) зберігати при температурі від 4 до 25°С.

Порошок та розчинник зберігати у картонній коробці, щоб захистити від світла.

Після розведення зберігати не більше трьох годин при температурі від 15 до 25°С.

Не використовувати, якщо розчин непрозорий або препарат розчинився не повністю. Зберігати в недоступному для дітей місці.

ТЕРМІН ПРИДАТНОСТІ

РЕКОМБІНАТ - 2 роки.

Розчинник (вода для ін'єкцій) - 5 років.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

ПАКУВАННЯ

По 1 флакону (скляному, типу І) з ліофілізованим порошком (по 250 МО, 500 МО або 1000 МО) з гумовою пробкою + 1 флакону (скляному, типу І) розчинника (вода для ін'єкцій по 10 мл) з гумовою пробкою + пристосування BAXJECT II (для розведення без голок) + 1 стерильний одноразовий пластиковий шприц ємністю 10 мл + 1 стерильний міні-набір для введення + 2 тампони спиртові + 2 пластирі разом з інструкцією для застосування вкладають в картонну коробку.

Альтернативно до BAXJECT II може застосовуватись набір для розчинення, що включає одну стерильну двосторонню голку (для перенесення розчинника у флакон з препаратом РЕКОМБІНАТ) та одну стерильну голку з фільтром (для перенесення готового розчину у шприц).

ВИРОБНИКИ

Бакстер Хелскеа Корпорейшн (Baxter Healthcare Corporation), 1700 Rancho Conejo Boulevard, Thousand Oaks CA 91320, США,

БАКСТЕР C.A. (BAXTER S.A.), Bd Rene Branquart 80, B-7860 Lessines, Бельгія.