Расилез нст

Склад

1 таблетка по 150 мг/12,5 мг містить:

діючі речовини: 165,75 мг аліскірену геміфумарату, що еквівалентно 150 мг аліскірену основи та 12,5 мг гідрохлортіазиду;

1 таблетка по 150 мг/25 мг містить:

діючі речовини: 165,75 мг аліскірену геміфумарату, що еквівалентно 150 мг аліскірену основи та 25 мг гідрохлортіазиду;

1 таблетка по 300 мг/12,5 мг містить:

діючі речовини: 331,50 мг аліскірену геміфумарату, що еквівалентно 300 мг аліскірену основи та 12,5 мг гідрохлортіазиду;

1 таблетка по 300 мг/25 мг містить:

діючі речовини: 331,50 мг аліскірену геміфумарату, що еквівалентно 300 мг аліскірену основи та 25 мг гідрохлортіазиду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, лактози моногідрат, крохмаль пшеничний, повідон, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, титану діоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, гіпромелоза, заліза оксид червоний (Е 172) - лише для таблеток по 150 мг/25 мг, по 300 мг/12,5 мг, та по 300 мг/25 мг, заліза оксид жовтий (Е 172) - лише для таблеток по 150 мг/25мг, по 300 мг/25 мг, заліза оксид чорний (Е 172) - лише для таблеток по 300 мг/12,5 мг.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Код АТС. Засоби, що впливають на ренін-ангіотензивну систему. Комбінації з гідрохлортіазидом. Код АТС С09Х А52.

Показання

Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих, у яких артеріальний тиск (АТ) недостатньо контролюється при монотерапії аліскіреном або гідрохлортіазидом, або у яких АТ адекватно контролюється аліскіреном та гідрохлортіазидом, призначеними одночасно в тих самих дозах, що входять до складу комбінованого препарату.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини, до будь-якого іншого компонента препарату або до інших похідних сульфонамідів.

В анамнезі – ангіоневротичний набряк при застосуванні аліскірену. 

Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.

Вагітність, період годування груддю.

Тяжке порушення функції нирок (ШКФ < 30 мл/хв/1,73 м²).

Рефракторна гіпокаліємія, гіперкальціємія, гіпонатріємія.

Тяжка форма порушення функції печінки.

Анурія, симптоматична гіперурикемія.

Протипоказано одночасне застосування аліскірену з циклоспорином та ітраконазолом, двома високоактивними інгібіторами р-глікопротеїну та іншими потужними інгібіторами р-глікопротеїну (хінідин).

Протипоказано одночасне застосування аліскірену пацієнтам, які приймають блокатори рецепторів ангіотензину ІІ або інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту, пацієнтам, хворим на цукровий діабет ІІ типу, та з тяжкою формою порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м²).

Спосіб застосування та дози

Рекомендована доза Расілез HСТ – 1 таблетка на день. Расілез HСТ слід приймати разом з легкою їжею, одноразово, бажано в один і той самий час. Не слід пити грейпфрутовий сік при прийомі препарату.

Антигіпертензивний ефект значно виражений уже протягом 1-го тижня, а максимальний ефект настає, як правило, протягом 4 тижнів.

Дозування у пацієнтів з АГ, що недостатньо контрольована при монотерапії аласкіреном або гідрохлортіазидом. Перед застосуванням комбінованого препарату рекомендовано провести титрування дози кожного окремого компонента. Якщо клінічно необхідно, розглядають питання про безпосередню зміну монотерапії на застосування фіксованої комбінації.

Расілез HСТ 150 мг/12,5 мг призначають пацієнтам, у яких АТ недостатньо контролюється при застосуванні монопрепаратів: аліскірену у дозі 150 мг або гідрохлортіазиду в дозі 12,5 мг.

Расілез HСТ 150 мг/25 мг призначають пацієнтам, у яких АТ недостатньо контролюється при застосуванні монопрепаратів: аліскірену у дозі 150 мг або гідрохлортіазиду в дозі 25 мг, або при застосуванні комбінованого препарату Расілез HСТ 150 мг/12,5 мг.

Расілез HСТ 300 мг/12,5 мг призначають пацієнтам, у яких АТ недостатньо контролюється при застосуванні монопрепаратів: аліскірену у дозі 300 мг або гідрохлортіазиду в дозі 12,5 мг, або при застосуванні комбінованого препарату Расілез HСТ 150 мг/12,5 мг.

Расілез HСТ 300 мг/25 мг призначають пацієнтам, у яких АТ недостатньо контролюється при застосуванні монопрепаратів: аліскірену у дозі 300 мг або гідрохлортіазиду в дозі 25 мг, або при застосуванні комбінованого препарату Расілез HСТ 300 мг/12,5 мг або 150 мг/12,5 мг.

Якщо АТ залишається неконтрольованим після 2-4 тижнів лікування, дозу титрують до максимальної дози Расілезу HСТ – 300 мг/25 мг один раз на добу. Дозування повинно бути індивідуальним та підібраним відповідно до клінічної ефективності.

Порушення функції нирок. Немає необхідності у корекції початкової дози при призначенні препарату пацієнтам з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості. Оскільки до складу препарату входить гідрохлортіазид, Расілез HСТ протипоказаний пацієнтам анурією та з тяжкою формою порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 30 мл/хв/1,73 м²). Расілез HСТ протипоказаний пацієнтам, які приймають блокатори рецепторів ангіотензину ІІ або інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту, а також пацієнтам з тяжкою формою порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м²).

Порушення функції печінки. Тіазидні діуретики слід з обережністю призначати пацієнтам з порушенням функції печінки. Немає необхідності у корекції початкової дози при призначенні препарату пацієнтам з порушенням функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості. Оскільки до складу препарату входить гідрохлортіазид, Расілез HСТ протипоказаний пацієнтам з тяжкою формою порушення функції печінки.

Пацієнти літнього віку (після 65 років). Немає необхідності у корекції початкової дози при призначенні препарату пацієнтам літнього віку.

Побічні реакції

Комбінація аліскірен/гідрохлортіазид.

Частота виникнення побічних реакцій не залежить від статі, віку, індексу маси тіла, расової або етнічної ознаки. Побічні реакції, як правило, легкі та тимчасові і рідко потребують відміни препарату. Найчастішою побічною реакцією була діарея.

Частота побічних реакцій, вказаних нижче, визначена за таким умовним поділом: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (неможливо встановити за існуючими даними). У кожній групі частоти побічні ефекти представлені у порядку зменшення тяжкості.

Порушення з боку ШКТ: часто – діарея.

Діарея: діарея є дозозалежною побічною реакцією, що виникає при застосуванні аліскірену.

Калій сироватки крові: протилежний вплив аліскірену (150 або 300 мг) та гідрохлортіазиду (12,5 мг та 25 мг) на рівні калію у сироватці крові був збалансованим. У деяких пацієнтів був домінуючим один або інший вплив. Пацієнтам групи ризику через відповідні інтервали слід проводити визначення рівнів калію у сироватці крові, щоб виявити можливий електролітний дисбаланс.

Додаткова інформація стосовно окремих компонентів.

Побічні реакції, про які повідомлялося під час застосування окремих компонентів препарату, можуть виникати і при застосуванні Расілез HCT.

Аліскірен.

З боку обміну речовин та харчування: нечасто – гіперкаліємія.

З боку ШКТ: часто – діарея.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто – висипання, тяжкі шкірні побічні реакції, включаючи синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз; рідко – ангіоневротичний набряк. У випадку появи будь-яких ознак алергічної реакції слід припинити застосування препарату та звернутися до лікаря.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – гостра ниркова недостатність, порушення функції нирок.

З боку імунної системи: рідко – гіперчутливість.

З боку нервової системи: часто – запаморочення.

З боку серцево-судинної системи: нечасто – артеріальна гіпотензія.

Системні порушення та ускладнення у місці введення: нечасто – периферичний набряк.

Дослідження: рідко – зниження рівнів гемоглобіну та гематокриту, збільшення рівня креатиніну в крові.

Частота кашлю була однаковою в групі плацебо (0,6 %) і у групі лікування пацієнтів аліскіреном  (0,9 %).

У контрольованих клінічних випробуваннях ангіоневротичний набряк виникав рідко при застосуванні аліскірену порівняно із застосуванням плацебо або гідрохлортіазиду.

Випадки ангіоневротичного набряку або симптомів, що вказують на набряк (набряк обличчя, губ, горла і/або язика), також спостерігалися у пацієнтів в постмаркетингових дослідженнях. Деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі ангіоневротичний набряк або симптоми, які вказують на нього, що в деяких випадках було пов'язано з введенням інших лікарських засобів, які викликають ангіоневротичний набряк, у тому числі блокатори РАС (інгібітори АПФ або БРА).

У випадку появи ознак, що свідчать про реакцію гіперчутливості/ангіоневротичний набряк (зокрема утруднене дихання або ковтання, висип, свербіж, кропив’янка, опухання обличчя, кінцівок, очей, губ та/або язика, запаморочення), пацієнту слід припинити лікування та звернутися до лікаря.

Гемоглобін та гематокрит: спостерігалося незначне зменшення гемоглобіну та гематокриту (середнє зменшення – 0,05 ммоль/л та 0,16 об.% відповідно).

Жоден пацієнт не припинив лікування через розвиток анемії. Цей ефект проявляється також з іншими лікарськими засобами, що діють на ренін-ангіотензинову систему, такими як інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II.

Калій сироватки крові: підвищення калію у сироватці крові було незначним та виникало нечасто у пацієнтів з есенціальною гіпертензією при монотерапії аліскіреном (0,9 % порівняно з 0,6 % для плацебо). Однак підвищення рівнів калію у сироватці крові виникало частіше (5,5 %) у дослідженні застосування аліскірену в комбінації з інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту у пацієнтів з діабетом. Тому, як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему, показано проводити рутинний моніторинг рівнів електролітів та функції нирок у пацієнтів з цукровим діабетом, захворюваннями нирок або серцевою недостатністю.

Повідомлялося про випадки розвитку гострої ниркової недостатності у пацієнтів групи ризику. Також були повідомлення про периферичні набряки і збільшення рівня креатиніну крові.

Гідрохлортіазид.

Побічні реакції (стосовно причинного зв’язку із застосуванням препарату), про які повідомлялося при монотерапії гідрохлортіазидом, включають:

з боку системи крові та лімфатичної системи: частота невідома – апластична анемія, пригнічення кісткового мозку (кровотворення), нейтропенія/агранулоцитоз, гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, інколи тромбоцитопенія з пурпурою;

з боку психіки: частота невідома – депресія, порушення сну;

з боку нервової системи: частота невідома – неспокій, пресинкопе, вертиго, парестезія, запаморочення, головний біль, астенія, судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, сонливість, нервозність, зміни настрою;

з боку органів зору: частота невідома – транзиторне порушення зору, ксантопсія, гостра закритокутова глаукома;

з боку серця: частота невідома – аритмія серця;

з боку судинної системи: частота невідома – постуральна гіпотензія, яка посилюється при дії алкоголю, анестетиків, седативних лікарських засобів;

з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома – респіраторний дистрес-синдром (включаючи пневмонію та набряк легень);

з боку травного тракту та гепатобіліарної системи: частота невідома – панкреатит, анорексія, діарея, запор, подразнення шлунка, сіаладеніт, втрата апетиту, сухість у роті, відчуття спраги, нудота, блювання, холецистит, частота невідома – жовтяниця (внутрішньопечінкова холестатична жовтяниця), гіпохлоремічний алкалоз, що може індукувати печінкову енцефалопатію або печінкову кому;

з боку шкіри та підшкірної клітковини: частота невідома – анафілактичні реакції, токсичний епідермальний некроліз, некротизуючий ангіїт (васкуліт, васкуліт судин шкіри), реакції шкіри, подібні до шкірного червоного вовчака, реактивація шкірного червоного вовчака, реакції фоточутливості, кропив’янка, мультиформна еритема, висип, екзема;

з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: частота невідома – слабкість, м’язові спазми, біль у м’язах;

з боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома – гостра ниркова недостатність, інтерстиційний нефрит, порушення функції нирок;

інші: частота невідома – підвищення температури тіла, лихоманка, імпотенція, ускладнення цукрового діабету, зниження глюкозотолерантності, що може зумовити маніфестацію латентного цукрового діабету, анафілактичний шок, статеві розлади, виснаження;

Обстеження: частота невідома – електролітний дисбаланс, включаючи гіпокаліємію та гіпонатріємію, гіпомагніємія, глюкозурія, гіперглікемія, гіперкальціємія, підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів, гіперурикемія, що може провокувати подагричні напади у пацієнтів з асимптомним перебігом захворювання.

У постмаркетинговому періоді повідомлялося про випадки дисфункції нирок та гострої ниркової недостатності у пацієнтів групи ризику. Також були повідомлення (частота невідома) про анафілактичні реакції, про периферичні набряки, підвищення рівня креатиніну в крові та тяжкі шкірні побічні реакції, включаючи токсичний епідермальний некроліз та реакції з боку слизової оболонки порожнини рота.

Передозування

Немає інформації про передозування при лікуванні Расілез HСТ. Імовірним проявом передозування є артеріальна гіпотензія, що пов’язано з антигіпертензивним ефектом аліскірену.

Передозування гідрохлортіазидом асоціюють з виснаженням запасів електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) та дегідратацією внаслідок надмірного діурезу. Найхарактернішими ознаками та симптомами передозування є нудота та сонливість, тахікардія, артеріальна гіпотензія, шок, слабкість, сплутаність свідомості, запаморочення, спазми м’язів, парестезія, виснаження, розлади свідомості, блювання, спрага, поліурія, олігурія, анурія, алкалоз, підвищений рівень азоту сечовини в крові (в основному ниркова недостатність). Гіпокаліємія може призводити до виникнення м’язових спазмів та/або загострення серцевої аритмії, що пов’язано з одночасним застосуванням глікозидів наперстянки або певних антиаритмічних препаратів.

Лікування. Симптоматична та підтримуюча терапія.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність.

Немає даних щодо застосування аліскірену у вагітних жінок. Застосування протягом другого та третього триместрів вагітності інших препаратів, що безпосередньо впливають на ренін-ангіотензинову систему, пов’язують з розвитком серйозних фетальних мальформацій та неонатальною смертю.

Тривале застосування тіазидних діуретиків протягом третього триместру вагітності може знижувати об’єм плазми крові матері, а також утероплацентарний кровотік, що може призводити до фетоплацентарної ішемії та уповільнення росту. Крім того, рідко повідомлялося про гіпоглікемію та тромбоцитопенію у новонароджених внаслідок експозиції.

Спеціальні клінічні дослідження цього комбінованого препарату не проводилися, тому Расілез HСТ протипоказаний протягом вагітності або жінкам, які планують вагітність. Необхідно змінити лікування на альтернативне перед плануванням вагітності. Якщо вагітність настала протягом лікування, слід якнайшвидше припинити застосування Расілезу HСТ.

Період годування груддю.

Расілез HCT протипоказаний у період годування груддю.

Діти

Оскільки немає даних щодо безпеки та ефективності, Расілез HСТ не рекомендовано призначати дітям.

Особливості застосування

Серцева недостатність. Аліскірен з обережністю призначають пацієнтам з тяжкою серцевою недостатністю (функціональний клас ІІІ-ІV за NYHA). Расілез HСТ слід з обережністю призначати пацієнтам із серцевою недостатністю, оскільки недостатньо даних щодо клінічної ефективності та безпеки.

Ангіоневротичний набряк. Як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему, повідомлялося про випадки виникнення ангіоневротичного набряку або симптомів, що вказують на ангіоневротичний набряк (набряк обличчя, губ, горла і/або язика) у пацієнтів, які застосовують аліскірен. Деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі ангіоневротичний набряк або симптоми, що вказують на ангіоневротичний набряк, які інколи виникали після застосування інших лікарських засобів, у тому числі блокаторів РАС (ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) або блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА)).

У пацієнтів, які мають в анамнезі ангіоневротичний набряк, може бути підвищений ризик виникнення набряку під час лікування аліскіреном. Слід обережно призначати аліскірен таким пацієнтам, вони повинні перебувати під наглядом, особливо на початку лікування.

Якщо виникає ангіоневротичний набряк, слід негайно відмінити Расілез НСТ, призначити відповідне лікування і проводити моніторинг доти, поки не зникнуть всі ознаки та симптоми. У випадку набряку язика, голосової щілини та гортані слід ввести адреналін. Крім того, необхідно вжити заходів, аби забезпечити прохідність дихальних шляхів.

Зменшення об’єму циркулюючої крові. У пацієнтів зі зниженими ОЦК та/або вмістом натрію внаслідок інтенсивного лікування сечогінними засобами, низького вмісту солі в їжі, діареї та блювання. При таких станах слід провести необхідне лікування перед тим, як призначати Расілез HСТ.

Електролітний дисбаланс. Як і для всіх пацієнтів, які отримують сечогінні препарати, слід періодично (з відповідними інтервалами) визначати рівні електролітів у сироватці крові. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлортіазид, можуть спричинити водний чи

електролітний дисбаланс (включаючи гіпокаліємію, гіпонатріємію та гіпохлоремічний алкалоз). Симптомами водного чи електролітного дисбалансу є сухість у роті, спрага, слабкість, летаргія, сонливість, неспокій, м’язовий біль або спазми, м’язова слабкість, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія та порушення з боку ШКТ, такі як нудота або блювання.

Хоча гіпокаліємія може виникати при застосуванні тіазидних діуретиків, одночасне застосування з аліскіреном може зменшувати діуретик-індуковану гіпокаліємію. Ризик виникнення гіпокаліємії вищий у пацієнтів з цирозом печінки, з посиленим діурезом, при неадекватному пероральному прийомі електролітів та при одночасному застосуванні кортикостероїдів або адренокортикотропного гормону (АКТГ).

І навпаки – може виникати гіперкаліємія, оскільки до складу препарату Расілез HСТ входить аліскірен. Хоча клінічно значущої гіперкаліємії при застосуванні Расілез HСТ не спостерігалося, фактори ризику розвитку гіперкаліємії індукують порушення функції нирок та/або серцевої недостатності і цукрового діабету. Рекомендовано проводити належний моніторинг рівнів калію у сироватці крові у пацієнтів групи ризику. З обережністю одночасно призначають калійзберігаючі діуретики, добавки калію або калієвмісні замінники солі та Расілез HСТ.

Немає доказів, що Расілез HСТ міг би послаблювати або запобігати розвитку діуретик-індукованої гіпонатріємії. Дефіцит хлоридів, як правило, легко виражений і, зазвичай, немає необхідності в проведенні лікування.

Тіазидні діуретики можуть знижувати екскрецію кальцію з сечею та спричиняти періодичне та незначне підвищення кальцію у сироватці крові за відсутності відомих порушень метаболізму кальцію. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Тіазидні діуретики слід відмінити перед проведенням перевірки функції паращитовидних залоз.

Тіазидні діуретики підвищують виведення магнію з сечею, що може призводити до гіпомагніємії. Під час лікування тіазидними діуретинами повідомлялося про випадки реакцій фоточутливості. Якщо під виникають такі реакції, рекомендовано відмінити препарат. Якщо лікар вважає, що потрібно повторно призначити препарат, рекомендовано захистити ділянки тіла, які піддаються впливу сонячних променів чи штучного УФ-опромінення.

Порушення функції нирок та трансплантація нирок. При призначенні Расілез HСТ пацієнтам з порушенням функції нирок рекомендовано проводити періодичний моніторинг рівнів калію, креатиніну та сечової кислоти у сироватці крові. Немає досвіду застосування Расілез HСТ у пацієнтів, яким проведено трансплантацію нирки. Немає необхідності в корекції дози пацієнтам зі ШКФ ≥ 30 мл/хв/1,7Зм². Однак Расілез HСТ з обережністю призначають пацієнтам з порушенням функції нирок від легкого до середнього ступеня тяжкості (ШКФ ≥ 30 мл/хв/1,7Зм², але < 60 мл/хв/1,7Зм²).

Як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему, з обережністю призначають аліскірен при станах, що призводять до розвитку порушень функції нирок, таких як гіповолемія (внаслідок втрати крові, тяжкої та тривалої діареї, тривалого блювання та ін.), захворювання серця, печінки або нирок. Повідомлялося про розвиток у пацієнтів групи ризику гострої ниркової недостатності, що є зворотною при припиненні лікування. При появі будь-яких ознак ниркової недостатності слід негайно припинити прийом аліскірену.

Порушення функції печінки.

Тіазидні діуретики з обережністю призначають пацієнтам з порушенням функції печінки або прогресуючим захворюванням печінки, оскільки мінімальні зміни водного чи електролітного балансу можуть призводити до розвитку печінкової коми.

Немає досвіду застосування Расілез HСТ у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Помірноактивні інгібітори р-глікопротеїну.

Одночасне призначення 300 мг аліскірену та 200 мг кетоконазолу або 240 мг верапамілу призводить до збільшення AUC аліскірену на 76 % або 97 % відповідно. Тому з обережністю одночасно призначають аліскірен та такі помірно активні інгібітори р-глікопротеїну, як кетоконазол або верапаміл.

Стеноз аортального та мітрального клапана, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія.

Як і при застосуванні інших вазодилататорів, з особливою обережністю призначають препарат пацієнтам зі стенозом аортального чи мітрального клапана або з обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Стеноз ниркової артерії та реноваскулярна гіпертензія.

Немає даних щодо застосування Расілез HСТ у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом артерії єдиної нирки. Однак, як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему, існує підвищений ризик розвитку порушення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність, у пацієнтів зі стенозом ниркової артерії при застосуванні аліскірену. Тому з обережністю призначають препарат таким пацієнтам. Якщо розвивається ниркова недостатність, застосування препарату слід припинити.

Системний червоний вовчак

Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, як повідомлялося, можуть ускладнити або активувати хворобу.

Вплив на метаболізм та ендокринну систему.

Застосування тіазидних діуретиків може погіршувати толерантність до глюкози. Може бути необхідною корекція дозування інсуліну або пероральних гіпоглікемічних препаратів у пацієнтів з цукровим діабетом. Латентний цукровий діабет може виникати протягом лікування тіазидними діуретиками. Наразі відсутні дані про клінічні дослідження щодо безпечності застосування препарату Расілез НСТ пацієнтам з діабетом.

Підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів пов’язують із застосуванням тіазидних діуретиків. Може виникати гіперурикемія або виражена подагра у деяких пацієнтів, які отримують тіазидні діуретики.

Загальні застереження.

У випадку розвитку тяжкої та тривалої діареї слід припинити застосування Расілезу HСТ.

Як і при застосуванні інших антигіпертензивних препаратів, значне зниження АТ у пацієнтів з ішемічною кардіопатією або ІХС може призводити до розвитку інфаркту міокарда або інсульту.

Реакції гіперчутливості до гідрохлортіазиду можуть виникати у пацієнтів, які мали/не мали в анамнезі алергії або бронхіальної астми, але з більшою ймовірністю того, що вони виникатимуть у пацієнтів з такими станами в анамнезі. При застосуванні тіазидних діуретиків повідомлялося про загострення або активацію системного червоного вовчака.

Гідрохлоротіазид може знижувати рівень зв’язаного з білками йоду в плазмі крові. Гідрохлоротіазид здатний підвищувати концентрацію вільного білірубіну в сироватці крові.

Допоміжні речовини.

До складу Расілезу HСТ входить лактоза. Даний препарат не повинні застосовувати пацієнти з рідкісними спадковими захворюваннями: непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією.

До складу Расілез HСТ входить пшеничний крохмаль, тому пацієнти з целіакією можуть застосовувати препарат. Пацієнти з алергічною реакцією на пшеницю (стан, відмінний від целіакії) не повинні приймати цей препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Дослідження впливу на здатність управляти автотранспортом та механізмами не проводились. Малоймовірно, що Расілез HСТ буде впливати на здатність управляти автотранспортом та механізмами. Однак, керуючи такими засобами, слід пам’ятати, що при прийомі антигіпертензивних препаратів періодично може виникати запаморочення та сонливість.

Взаємодія з іншими ЛЗ та інші види взаємодій.

Препарати, що впливають на рівні калію. Виведення калію при прийомі гідрохлортіазиду ослаблюється калійзберігаючим ефектом аліскірену. Однак такий вплив гідрохлортіазиду на калій сироватки крові може бути потенційований іншими препаратами, що призводять до зменшення калію в організмі та гіпокаліємії (наприклад, інші калійвивідні діуретики, проносні засоби, амфотерицин, карбеноксолон, натрію пеніцилін G, кортикостероїди, АКТГ, похідні саліцилової кислоти). Протилежно, на основі досвіду застосування інших лікарських засобів, що ослабляють ренін-ангіотензинову систему, одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків, добавок калію, калієвмісних замісників солі або інших препаратів, що можуть підвищувати рівні калію у сироватці крові (наприклад, гепарин натрію), можуть призводити до підвищення рівня калію у сироватці крові. Рекомендовано проводити відповідний контроль рівнів калію у сироватці крові у пацієнтів групи ризику.

Препарати, на які впливають зміни рівнів калію сироватки крові. Рекомендовано періодично проводити моніторинг рівнів калію у сироватці крові при одночасному призначенні Расілезу HСТ та препаратів, на які чинить вплив зміна рівнів калію у сироватці крові (наприклад, глікозиди наперстянки, антиаритмічні препарати).

Інші антигіпертензивні препарати. Антигіпертензивний ефект Расілезу HСТ може посилюватися при одночасному застосуванні інших антигіпертензивних препаратів.

Додаткова інформація щодо взаємодій аліскірену.

Немає даних про взаємодію між аліскіреном та медичними препаратами, що зазвичай застосовуються для лікування артеріальної гіпертензії або діабету.

Клінічно значущих взаємодій не встановлено з аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, фенофібратом, піоглітазоном, алопуринолом, ізосорбід-5-мононітратом, ірбесартаном, дигоксином, раміприлом, валсартаном, метформіном, амлодипіном, аторвастатином, циметидином та гідрохлортіазидом. Отже, немає необхідності в коригуванні дози аліскірену або вищевказаних препаратів.

Взаємодії з р-глікопротеїном: встановлено, що MDR1/MDR1a/1b (р-глікопротеїн) є основною ефлюксною системою, що бере участь в інтестинальній абсорбції та біліарній екскреції аліскірену. Рифампіцин, що є індуктором р-глікопротеїну, знижував біодоступність аліскірену приблизно на 50% у клінічному дослідженні. Інші індуктори р-глікопротеїну (звіробій) можуть знижувати біодоступність аліскірену. Хоча досліджень для аліскірену не проводилось, відомо, що р-глікопротеїн також контролює поглинання тканинами різних субстратів, а інгібітори р-глікопротеїну можуть підвищувати співвідношення концентрації тканина-плазма. Тому інгібітори р-глікопротеїну можуть підвищувати рівні в тканинах більше, ніж рівні у плазмі крові. Ймовірно, що потенціал взаємодії препаратів на ділянці р-глікопротеїну буде залежати від ступеня інгібіції цього переносника.

Активні інгібітори р-глікопротеїну: циклоспорин (200 та 600 мг) підвищує максимальну концентрацію в плазмі крові (С_mах) аліскірену (доза – 75 мг) приблизно у 2,5 разу, а площу під кривою «концентрація-час» (AUC) – приблизно у 5 разів. Підвищення може бути вищим при збільшенні дози аліскірену. У здорових людей ітраконазол (100 мг) збільшує AUC і C_max аліскірену (150 мг) у 6,5 раза і 5,8 раза відповідно. Тому протипоказано одночасне застосування аліскірену та активних інгібіторів р-глікопротеїну.

Помірно активні інгібітори р-глікопротеїну:  одночасне призначення кетоконазолу (200 мг) або верапамілу (240 мг) та аліскірену (300 мг) призводило до 76% та 97% підвищення AUC аліскірену відповідно. Вважається, що зміни рівнів аліскірену у плазмі крові в присутності кетоконазолу або верапамілу були б у межах, що досягаються при подвійній дозі аліскірену. Встановлено, що аліскірен у дозах до 600 мг або у подвійній максимальній рекомендованій терапевтичній дозі переноситься добре. Встановлено, що одночасне застосування аліскірену та кетоконазолу посилює абсорбцію аліскірену у шлунково-кишковому тракті та знижує екскрецію із жовчю. Тому з обережністю призначають аліскірен одночасно з кетоконазолом, верапамілом або іншими помірно активними інгібіторами р-глікопротеїну (кларитроміцин, телітроміцин, еритроміцин, аміодарон).

Субстрати р-глікопротеїну або слабкі інгібітори: не спостерігалося значущих взаємодій з атенололом, дигоксином, амлодипіном або циметидином. При призначенні з аторвастатином (80 мг) AUC та С_mах аліскірену (300 мг) у рівноважному стані зростає на 50%.

Інгібітори органічних аніонів транспортування поліпептидів (OATP): доклінічні дослідження показали, що аліскірен може бути субстратом органічних аніонів транспортування поліпептидів. Таким чином, існує імовірність взаємодії між інгібіторами OATP і аліскіреном при одночасному застосуванні.

Грейпфрутовий сік: застосування грейпфрутового соку з аліскіреном призвело до зниження AUC і C_max аліскірену. Одночасне застосування з аліскіреном у дозі 150 мг призвело до 61% зниження AUC аліскірену, а у дозі 300 мг – до зниження AUC аліскірену на 38%. Це зниження відбувається, імовірно, через гальмування органічних аніонів транспортування поліпептид-опосередкованого поглинання аліскірену грейпфрутовим соком в шлунково-кишковому тракті. Таким чином, через ризик зниження терапевтичного ефекту не слід приймати одночасно Расілез HCT та грейпфрутовий сік.

Фуросемід: при одночасному застосуванні з фуросемідом показники AUC та С_mах фуросеміду знижувались на 28 % та 49 % відповідно. Тому рекомендовано спостерігати ефекти на початку застосування та при регулюванні дози фуросеміду, щоб уникнути можливої неефективності в клінічній ситуації, що характеризується надмірним об’ємом рідини.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП): як і при застосуванні інших препаратів, що діють на ренін-ангіотензинову систему, НПЗП можуть ослабляти антигіпертензивний ефект аліскірену. У деяких пацієнтів з порушенням функції нирок (дегідратація, літній вік) одночасне застосування аліскірену та НПЗП може призводити до подальшого погіршення функції нирок, включаючи можливий розвиток гострої ниркової недостатності, що зазвичай має зворотний характер. Тому необхідно з обережністю призначати одночасно аліскірен та НПЗП, особливо пацієнтам літнього віку.

Варфарин: вплив аліскірену на фармакокінетику варфарину не вивчався.

Вплив прийому їжі: їжа з високим вмістом жирів значно знижує абсорбцію аліскірену.

Додаткова інформація про взаємодії гідрохлортіазиду.

При одночасному призначенні такі препарати можуть взаємодіяти з тіазидними діуретиками.

Літій: нирковий кліренс літію знижується при застосуванні тіазидних діуретиків, тому може зростати ризик токсичного впливу літію при призначенні гідрохлортіазиду. Одночасне застосування літію та гідрохлортіазиду не рекомендоване. Якщо така комбінація вважається необхідною, то протягом одночасного застосування рекомендовано проводити постійний моніторинг рівня літію у сироватці крові.

Алкоголь: може спостерігатись потенціація ортостатичної гіпотензії.

Протидіабетичні препарати (пероральні засоби та інсулін): може бути необхідним коригування дози антидіабетичного препарату.

Холестирамін та смоли холестиполу: абсорбція гідрохлортіазиду погіршується в присутності аніонообмінних смол.

Глікозиди наперстянки: тіазид-індукована гіпокаліємія або гіпомагніємія призводять до розвитку глікозид-індукованої серцевої аритмії.

НПЗП: в окремих пацієнтів призначення НПЗП може ослаблювати діуретичний, натрійуретичний та антигіпертензивний ефекти тіазидних діуретиків.

Пресорні аміни (наприклад, норадреналін): ефект пресорних амінів може послаблюватися.

Протиподагричні препарати: може бути необхідним коригування дози протиподагричних препаратів, оскільки гідрохлортіазид може підвищувати рівень сечової кислоти у сироватці крові. Може бути необхідним збільшення дози пробенециду або сульфінпіразону. Одночасне призначення тіазидних діуретиків може підвищувати частоту виникнення алергічних реакцій до алопуринолу.

Солі кальцію: тіазидні діуретики можуть підвищувати рівні кальцію у сироватці крові з причини ослабленої екскреції. Якщо існує необхідність у призначенні добавок, що містять кальцій, або кальційзберігаючих лікарських засобів (наприклад, призначення вітаміну D), слід контролювати рівні кальцію у сироватці крові та відповідним чином коригувати дозу кальцію.

Похідні кураре (наприклад, тубокурарин): гідрохлортіазид може потенціювати ефект недеполяризуючих релаксантів скелетних м’язів. 

Інші взаємодії: тіазидні діуретики можуть посилювати гіперглікемічний ефект бета-блокаторів та діазоксиду. Антихолінергічні препарати (атропін, біпериден) можуть погіршувати біодоступність тіазидних діуретиків шляхом зниження моторики ШКТ та швидкості евакуації вмісту шлунка. Тіазидні діуретики можуть підвищувати ризик виникнення побічних ефектів амантадину. Тіазидні діуретики можуть знижувати ниркову екскрецію цитотоксичних лікарських засобів (циклофосфаміду, метотрексату) та потенціювати їхню мієлосупресорну дію.

Метилдопа: повідомлялось про окремі випадки виникнення гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду та метилдопи.

Карбампзепін: з огляду на ризик симптомної гіпонатріємії необхідно здійснювати клінічний та біологічний моніторинг.

Йодовмісні контрастні засоби: у випадку індукованої діуретинами дегідратації підвищується ризик розвитку гострої ниркової недостатності, переважно при застосуванні високих доз йодовмісних контрастних засобів. Пацієнти потребують регідратації до введення йодовмісних препаратів.

Лікарські засоби, на ефекти яких впливають зміни рівня калію в сироватці крові: рекомендується періодичний моніторинг рівня калію в сироватці крові та ЕКГ-обстеження, якщо препарат приймався одночасно з препаратами, на ефекти яких впливають зміни рівня калію в сироватці (наприклад глікозиди наперстянки та антиаритмічні лікарські засоби), та нижченаведених препаратів, які спричиняють поліморфну тахікардію піруетного типу (шлуночкову тахікардію), в тому числі деякі антиаритмічні засоби, оскільки гіпокаліємія є фактором, що сприяє розвитку піруетної тахікардії: антиаритмічні засоби класу Іа (наприклад дизопрамід); антиаритмічні засоби класу ІІІ (наприклад, аміодарон, сотало, дофетилід, ібутилід); деякі нейролептики (наприклад, тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифтоперазин, цімемазин, сульпірид, сультоприд, амісульпірид, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол); інші лікарські засоби (наприклад, бепридил, цизапридил, дифеманіл, еритроміцин для внутрішнього введення, галоперидол, дроперидол, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкамін для внутрішньовенного введення, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкамін для внутрішньовенного введення).

Амфотерицин В для парентерального введення, кортикостероїди, АКТГ та стимулювальні проносні засоби: гідрохлоротіазид посилює порушення електролітного балансу, переважно гіпокаліємію.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. До складу Расілез HСТ входять 2 компоненти, що впливають на рівень тиску крові у пацієнтів з есенціальною гіпертензією. Аліскірен належить до класу прямих інгібіторів реніну, а гідрохлортіазид – до класу тіазидних діуретиків. Комбінація цих препаратів з доповнюючими один одного механізмами дії забезпечує додатковий антигіпертензивний ефект, знижуючи артеріальний тиск до більших показників, ніж при застосуванні кожного препарату окремо.

Аліскірен.

Аліскірен – це активний при пероральному застосуванні, сильний та селективний прямий інгібітор реніну у людини.

Інгібуючи ферментний ренін, аліскірен інгібує ренін-ангіотензинову систему в точці активації, блокуючи перетворення ангіотензину на ангіотензин І і знижуючи рівні ангіотензину І та ангіотензину ІІ. В той час, як інші засоби, що інгібують систему ренін-ангіотензину (інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ), спричиняють компенсаторне підвищення активності реніну у плазмі крові, аліскірен знижує активність реніну плазми крові у пацієнтів з артеріальною гіпертензією приблизно на 50 - 80 %. Подібне зниження спостерігалося при комбінації аліскірену з іншими антигіпертензивними препаратами. Нині невідомо клінічне значення впливу на активність реніну плазми крові.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією призначення аліскірену в дозах 150 мг та 300 мг призводило до дозозалежного зниження систолічного та діастолічного тиску, що підтримувалось протягом цілого 24-годинного інтервалу між дозами (підтримуюча перевага рано-вранці) з середнім піком мінімального значення діастолічного тиску на 98 % при дозі 300 мг. 80 - 90 % максимального гіпотензивного ефекту спостерігалося через 2 тижні. Гіпотензивний ефект підтримувався протягом тривалого лікування (12 місяців) та не залежав від віку, статі, індексу маси тіла та етнічної приналежності пацієнта.

Не було ознак розвитку артеріальної гіпотензії при застосуванні першої дози та впливу на ЧСС у пацієнтів, які брали участь у контрольованих клінічних дослідженнях. При припиненні лікування АТ поступово повертався до вихідних показників протягом кількох тижнів, без ознак синдрому відміни щодо АТ або активності реніну плазми крові.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом II типу та нефропатією, які отримували лосартан у дозі 100 мг, при додаванні аліскірену у дозі 300 мг спостерігалося зниження співвідношення альбумін сечі-креатинін. Клінічне значення такого зниження у відсутності впливу на АТ не встановлене. Аліскірен не впливав на концентрацію креатиніну у сироватці крові, але асоціювався з підвищенням частоти зміни рівня калію у сироватці крові (≥ 6 ммоль/л), хоча це не було статистично значущим.

Аліскірен у дозі 150 мг переноситься добре при додаванні його до стандартного лікування пацієнтів із легкою стабільною серцевою недостатністю.

При застосуванні аліскірену рівні натрійуретичного пептиду В-типу знижувались на 25 %, однак клінічне значення такого зниження невідоме.

Дослідження комбінованого лікування проводилися щодо призначення аліскірену при застосуванні гідрохлортіазиду, інгібітора АПФ-раміприлу, блокатора кальцієвих каналів – амлодипіну, блокатора ангіотензинових рецепторів – валсартану та бета-блокатора – атенололу. Ці комбінації були ефективними та переносилися добре.

Гідрохлортіазид.

Первинна ділянка дії тіазидних діуретиків – дистальні звивисті канальці нирок. Спостерігалось, що у кірковому шарі нирок існують високоспоріднені рецептори, які є первинною ділянкою зв’язування для дії тіазидних діуретиків та інгібіції переносників Na+Cl- шляхом конкурування за ділянку Cl-, тому відбувається вплив на механізм реабсорбції електролітів: пряме підвищення екскреції натрію та хлору приблизно однакової вираженості та непряме (шляхом діуретичної дії) зменшення об’єму плазми крові з наступним підвищенням активності реніну у плазмі крові, секреції альдостерону та втратою калію з сечею, а також зниження рівня калію у сироватці крові.

Аліскірен/гідрохлортіазид.

Застосування препарату Расілез HСТ 1 раз на добу призводить до дозозалежного зниження систолічного та діастолічного тиску, що підтримується протягом усього 24-годинного інтервалу між прийомами доз. Виражений антигіпертензивний ефект спостерігається протягом першого тижня лікування, а максимальний ефект – протягом перших 4 тижнів. Гіпотензивний ефект підтримується протягом тривалого лікування та не залежить від віку, статі, індексу маси тіла та етнічної приналежності. При відміні препарату повернення рівнів АТ до вихідних значень є поступовим (3 - 4 тижні), без ознак синдрому відміни.

Зниження АТ при застосуванні комбінованого препарату були більш вираженими, ніж при відповідних дозах аліскірену та гідрохлортіазиду, що застосовувались окремо. Комбінація аліскірену та гідрохлортіазиду нейтралізує реактивне підвищення активності реніну плазми крові, яке спричиняє гідрохлортіазид.

Безпека комбінованого лікування була подібною до відповідної терапії монопрепаратами щодо вираженості артеріальної гіпертензії або присутності/відсутності кардіоваскулярного ризику. Артеріальна гіпотензія та пов’язані побічні ефекти виникали нечасто при лікуванні комбінованим препаратом, без зростання частоти виникнення у пацієнтів літнього віку.

Фармакокінетика.

Аліскірен.

Абсорбція. Після перорального прийому максимальна концентрація аліскірену у плазмі крові досягається через 1 - 3 години. Абсолютна біодоступність аліскірену становить 2 - 3 %. Їжа з високим вмістом жирів знижує С_mах на 85 %, а AUC – на 70 %. Рівноважні концентрації у плазмі крові досягаються протягом 5 - 7 днів після застосування 1 раз на добу, а рівні у рівноважному стані приблизно у 2 рази вищі, ніж після застосування початкової дози.

Розподіл. Аліскірен добре розподіляється у екстраваскулярному просторі. Зв’язування аліскірену з білками плазми крові помірне (47 - 51 %) і не залежить від концентрації.

Метаболізм та виведення. Середній період напіввиведення становить приблизно 40 годин (діапазон – 34 - 41 година). Аліскірен виводиться, головним чином, у незміненому вигляді з калом. Приблизно 1,4 % загальної дози метаболізується ферментами системи CYP3A4. Приблизно 0,6 % дози виводиться із сечею. Після внутрішньовенного введення середній кліренс плазми крові становить майже 9 л/годину.

Лінійність. Експозиція до аліскірену посилюється дещо більше, ніж пропорційно до підвищення дози. Після разового застосування у дозі від 75 до 600 мг, підвищення дози у 2 рази призводить до збільшення у ~2,3 та 2,6 значень AUC та С_mах, відповідно. Механізми, що відповідають за таке відхилення від пропорційності дози, невідомі. Можливим механізмом є сатурація переносників у місці абсорбції або гепатобіліарний шлях виведення.

Гідрохлортіазид.

Абсорбція. Абсорбція гідрохлортіазиду після перорального застосування дози відбувається швидко (Т_mах – приблизно 2 години). Абсолютна біодоступність становить 60 - 80 %.

Розподіл. Видимий об’єм розподілу – 4 - 8 л/кг. Циркулюючий гідрохлортіазид зв’язується з білками сироватки крові (40 - 70 %), переважно з альбуміном, також кумулює в еритроцитах, де його рівні у 3 рази вищі, ніж у плазмі крові.

Метаболізм та виведення. Після перорального застосування > 95 % абсорбованої дози виводиться у незміненому вигляді із сечею. Кінетика розподілу та виведення, як правило, характеризується функцією біекспоненціального розпаду з кінцевим періодом напіввиведення 6 - 15 годин.

Лінійність. Підвищення середнього AUC є лінійним та пропорційним дозі, що застосовується у терапевтичному діапазоні, а кумуляція є мінімальною при прийомі один раз на добу.

Аліскірен/гідрохлортіазид.

Після перорального прийому таблеток Расілез HСТ середня максимальна концентрація у плазмі крові досягається протягом 1 години для аліскірену та протягом 2,5 години – для гідрохлортіазиду.

Швидкість та об’єм абсорбції Ресілез HСТ еквівалентні біодоступності аліскірену та гідрохлортіазиду при призначенні як окремих монопрепаратів. Вплив прийому їжі був подібним до того, що спостерігався при монотерапії препаратами.

Основні фізико-хімічні властивості

таблетки по 150 мг/12,5 мг: овальні двоопуклі таблетки білого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «LCI» з одного боку та «NVR» – з іншого;

таблетки по 150 мг/25 мг: овальні двоопуклі таблетки блідо-жовтого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «CLL» з одного боку та «NVR» – з іншого;

таблетки по 300 мг/12,5 мг: овальні двоопуклі таблетки фіолетово-білого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «CVI» з одного боку та «NVR» – з іншого;

таблетки по 300 мг/25 мг: овальні двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «CVV» з одного боку та «NVR» – з іншого.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 ^oС у захищеному від вологи місці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 7 таблеток у блістері; по 2 або 4 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом

Виробники

Новартіс Фарма Продакшн ГмбХ.

Новартіс Фарма С.п.А.

Місцезнаходження

Офлінгер Штрассе 44, 79664 Вер (Баден-Вюртемберг), Німеччина.

вул. Провінчіалє Скіто 131, 80058 м. Торре Аннунциата (провінції Неаполь), Італія.