Примолют-нор

Склад

діюча речовина: норетистерону ацетат;

1 таблетка містить: 5 мг норетистерону ацетату;

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого кольору з хрестоподібною рискою з одного боку та «АР» в правильному шестикутнику з другого.

Фармакотерапевтична група

Гормони статевих залоз та препарати, що застосовуються при патології статевої сфери. Гестагени.

Код АТХ. G03D C02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Норетистерон – це прогестаген. У жінок, чутливих до дії естрогенів, при курсовому пероральному прийомі 100-150 мг норетистерону протягом одного менструального циклу можна досягти суцільної зміни ендометрія, тобто від проліферативного до секреторного стану.

Секреція гонадотропінів та ановуляція інгібуються при щоденному прийомі 0,5 мг ацетату норетистерону.

Норетистерон є пірогенною речовиною і впливає на базову температуру тіла.

Фармакокінетика.

• Абсорбція.

Ацетат норетистерону (АНЕТ) при абсорбції та при першому проходженні через печінку гідролізується в норетистерон, діючу речовину лікарського засобу, та в оцетову кислоту. Найвища концентрація норетистерону в плазмі крові становить 18 нг/мл (після прийому 5 мг АНЕТ) та 25 нг/мл (після прийому 10 мг АНЕТ). Ці показники досягаються через 2 години після прийому однієї таблетки Примолюту-Нор. Згідно з дослідженням відносної біодоступності, діюча речовина повністю вивільняється із таблетки. 

• Розподіл.

Норетистерон зв’язується з білками плазми крові та з глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС). Лише близько 3–4 % від загальної концентрації діючої речовини в плазмі крові знаходиться у вигляді вільного стероїду, приблизно 35 % зв’язується із ГЗСГ, а 61 % зв’язується з альбуміном. Уявний об’єм розподілу норетистерону становить 4,4 ± 1,3 л/кг. Після перорального прийому розподіл рівнів діючої речовини в плазмі крові має двофазний характер. Період напіврозпаду в плазмі крові для першої та другої фаз становить 1-3 години та 5-13 годин відповідно.

Умови підтримання стабільного стану:

При багаторазовому щоденному прийомі норетистерону накопичення цієї речовини є малоймовірним через відносно короткий період напіввиведення з плазми крові. Однак, якщо щоденно також приймаються речовини-індуктори ГЗСС, такі як етинілестрадіол, може відбутися підвищення концентрації норетистерону в плазмі крові завдяки його зв’язуванню із ГЗСС.

• Метаболізм.

Норетистерон метаболізується, головним чином, шляхом насичення подвійного зв’язку кільця А та вкороченням 3-кето групи до групи гідроксилу, після чого відбувається зв’язування із відповідними сульфатами й глюкоронідами. Деякі з метаболітів виводяться з плазми крові надзвичайно повільно, період їх напіврозпаду в плазмі крові становить близько 67 годин. Тому протягом тривалого лікування зі щоденним пероральним прийомом норетистерону деякі з метаболітів накопичуються у плазмі крові.

Норетистерон метаболізується частково в етинілестрадіол, тобто з кожного міліграма норетистерону, що приймається перорально, формується кількість етинілестрадіолу, що дорівнює пероральній дозі для людини приблизно у 4 мкг.

• Виведення.

Норетистерон не виводиться у незміненому вигляді в значній кількості. Здебільшого метаболіти зі вкороченим кільцем А та гідроксилати, а також їх з’єднання (глюкуроніди й сульфати) виводяться із сечею та калом у пропорції 7:3. Більша частина метаболітів, що екскретуються нирками, виводиться приблизно через 24 години, період їх напіврозпаду в плазмі крові становить близько 19 годин. 

Норетистерон проникає у грудне молоко. Концентрація цієї речовини у молоці становить близько 10 % від плазмових показників матері незалежно від способу прийому. Беручи до уваги, що в середньому максимальний рівень діючої речовини в плазмі крові матері становить 16 нг/мл, а щоденний об’єм годування становить близько 600 мл молока, то до дитини може потрапити максимум близько 1 мкг цієї речовини (0,02 % від дози матері).

Показання

Протипоказання

Не слід застосовувати препарат Примолют-Нор за наявності будь-якого зі станів або захворювань, зазначених нижче. Якщо один із них з’явиться під час лікування препаратом Примолют-Нор, прийом препарату слід негайно припинити.

• Вагітність або підозра на неї.
• Годування груддю.
• Венозні або артеріальні тромботичні/тромбоемболічні явища (наприклад, інфаркт міокарда, інсульт, транзиторна ішемічна атака, тромбоз глибоких вен, легенева тромбоемболія) нині або в анамнезі.
• Наявність на даний час або в анамнезі передвісників тромбозу (наприклад транзиторна ішемічна атака, стенокардія).
• Наявність факторів високого ризику артеріального тромбозу (див. розділ «Особливості застосування»).
• Цукровий діабет із судинними ускладненнями.
• Тяжкі захворювання печінки нині або в минулому, доки показники функції печінки не повернуться до нормальних значень.
• Синдром Дубіна-Джонсона, синдром Ротора, а також жовтяниця чи випадки вираженого шкірного свербіжу впродовж попередніх вагітностей.
• Попередні випадки пемфігоїду вагітних (герпес вагітних).
• Доброякісні або злоякісні пухлини печінки в даний час чи в минулому.
• Злоякісні пухлини, що є залежними від впливу статевих гормонів, або підозра щодо їх наявності.
• Підвищена чутливість до норетистерону або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату.
• Мігрень із вогнищевими неврологічними симптомами в анамнезі.
• В анамнезі під час вагітності ідіопатична жовтяниця або сильний свербіж.
• Вагінальна кровотеча невстановленої етіології.
• Нелікована гіперплазія ендометрію.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Взаємодія з лікарськими засобами, що призводять до збільшення кліренсу статевих гормонів, може спричинити зниження терапевтичної ефективності препарату. Цей ефект спостерігається у багатьох препаратів-індукторів печінкових ензимів (таких як фенітоїн, барбітурати, примідон, карбамазепін, рифампіцин, окскарбазепін, звіробій та рифабутин). Існує підозра на подібну дію й у гризеофульвіну. 

Прогестагени можуть впливати на метаболізм інших лікарських засобів. Внаслідок цього концентрація зазначених засобів (наприклад, циклоспорину) в плазмі крові й тканинах може змінюватися.

Примітка: слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування лікарських засобів, що приймаються одночасно, для виявлення ймовірних взаємодій.

Лабораторні аналізи

Були отримані дані про вплив комбінованих пероральних контрацептивів (КПК) на результати лабораторних тестів, включаючи біохімічні показники функцій печінки, щитовидної залози, показники коагуляції.

Особливості застосування

Для попередження вагітності необхідно застосовувати негормональні методи контрацепції (бар’єрні).

Перш ніж розпочати або продовжити лікування із застосуванням Примолют-Нор, слід провести індивідуальну оцінку співвідношення ризик/користь, якщо існують чи погіршуються будь-які з порушень/факторів ризику, які будуть описані нижче.

• Судинні порушення.

На основі епідеміологічних досліджень встановлено, що пероральний прийом інгібіторів овуляції, що містять естрогени/прогестагени, призводить до збільшення випадків тромбоемболічних розладів. Тому необхідно враховувати можливість підвищення ризику тромбоемболії, насамперед, при наявності таких захворювань у анамнезі.

Загальновизнаними факторами ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ) є: особисті чи родинні випадки захворювання в анамнезі (ВТЕ у брата/сестри чи одного з батьків у відносно ранньому віці), вік, ожиріння, тривала іммобілізація, велике хірургічне втручання, важкі травми.

Слід враховувати підвищення ризику тромбоемболії у післяпологовий період.

Слід негайно припинити лікування у разі появи симптомів артеріального чи венозного тромбозу або при підозрі на нього.

Пацієнти, які мають в анамнезі ВТЕ або відомий тромботичний стан, мають підвищений ризик розвитку ВТЕ. Лікування стероїдними гормонами може збільшити цей ризик. Пацієнти, які мають особисті або сімейні історії тромбоемболії, або рецидивні мимовільні аборти, повинні бути досліджені, щоб виключити схильність до тромбоемболії. Пацієнти, які застосовують антикоагулянтну терапію, повинні бути ретельно оцінені стосовно тромбоемолічних ризиків до початку лікування прогестагенами. При тривалій іммобілізації, плановій операції, особливо в абдомінальній ділянці, ортопедичному хірургічному втручанні на нижніх кінцівках, необхідно припинити терапію прогестинами за 4-6 тижнів до операції. Продовження лікування прогестагенами можливе лише після повного відновлення рухового режиму.

• Пухлини.

Описані поодинокі випадки доброякісних пухлин печінки і ще рідші – випадки злоякісних пухлин у пацієнтів, які приймають такі гормональні речовини, що входять до складу Примолют-Нор. В окремих випадках ці пухлини призводили до загрожуючих життю внутрішньочеревних кровотеч.

У жінок, які приймають КПК, у поодиноких випадках повідомлялося про доброякісні пухлини печінки та дуже рідко - про злоякісні пухлини печінки. У поодиноких випадках ці пухлини призводили до внутрішньочеревних кровотеч, що загрожували життю. Якщо у жінок, які отпримують КПК, виникає сильний біль у верхній частині живота, наявні ознаки збільшення печінки або ознаки внутрішньочеревних кровотеч, необхідно диференціювати пухлину печінки.

• Інші випадки

Пацієнткам, хворим на діабет, слід перебувати під ретельним наглядом лікаря.

У поодиноких випадках може виникнути хлоазма, насамперед у жінок із хлоазмою під час вагітності в анамнезі. Жінкам, схильним до появи хлоазм, слід уникати перебування на сонці або під ультрафіолетовими променями під час прийому Примолют-Нор.

При гострому порушенні зору, екзофтальмі, диплопії або мігрені слід виключити набряк диска зорового нерва або ураження сітківки.

Прогестагени можуть викликати затримку рідини. З обережністю призначати пацієнткам з епілепсією, при мігрені, астмі, серцевій дисфункції.

При застосуванні КПК у жінок із гіпертригліцеридемією або з її наявністю в сімейному анамнезі можливий підвищений ризик розвитку панкреатиту.

Пацієнткам із депресією у анамнезі слід перебувати під пильним контролем лікарів. Необхідно припинити прийом препарату, якщо депресія прогресуватиме.

• Медичне обстеження, огляд та консультація лікаря

Перед початком або відновленням лікування препаратом Примолют-Нор жінка повина пройти повне медичне обстеження, в тому числі і гінекологічний огляд: слід врахувати протипоказання та особливості застосування препарату. Дослідження необхідно повторювати періодично протягом лікування препаратом Примолют-Нор. Частота та тип цих досліджень залежать від індивідуальних особливостей кожної окремої жінки, але в обов’язковому порядку вони повинні включати вимірювання артеріального тиску, дослідження молочних залоз, органів черевної порожнини та тазових органів, а також цитологічне дослідження шийки матки.

• Причини негайного припинення лікування.

Первинна поява сильного головного болю і мігрені або збільшення частоти незвично сильної мігрені, раптові порушення сприйняття, перші ознаки тромбофлебіту чи симптоми тромбоемболії, відчуття болю і стиснення у грудній клітці, заплановані хірургічні втручання (за 6 тижнів до операції), іммобілізація, поява жовтяниці, розвиток гепатиту (неіктеричного), генералізований свербіж, суттєве підвищення артеріального тиску, вагітність.

• Вплив на результати лабораторних методів дослідження.

Прийом прогестагенів може впливати на результати деяких лабораторних методів дослідженння.

Додаткові застереження, що базуються на частковому перетворенні норетистерону в етинілестрадіол.

Венозна тромбоемболія.

Епідеміологічні дослідження показали, що частота розвитку ВТЕ у пацієнток, які приймають оральні контрацептиви з низьким вмістом естрогенів (<50 мкг етинілестрадіолу) становить приблизно від 20 до 40 випадків на 100 000 жінок-років, але вказана оцінка ризиків варіює залежно від прогестагену. Наведені дані можна порівняти з 5 - 10 випадками на 100 000 жінок-років, у осіб, які не приймають пероральні контрацептиви. Використання будь-яких КПК несе підвищений ризик ВТЕ Цей підвищений ризик менше ризику ВТЕ, пов'язаного з вагітністю, який оцінюється як 60 випадків на 100 000 вагітностей.

Ризик ВТЕ є найвищим протягом 1-го року застосування. Цей підвищений ризик спостерігається після того, як вперше або повторно (після 4-х тижнів або більшої перерви у прийомі) розпочато прийом КПК. ВТЕ може бути небезпечною для життя та може мати летальні наслідки (у 1-2% випадків).

ВТЕ, що проявляється тромбозом глибоких вен та/або тромбоемболією легеневої артерії, може виникнути під час прийому будь-якого КПК.

Надзвичайно рідко повідомлялося про виникнення тромбозу в інших кровоносних судинах, наприклад, артеріях і венах печінки, нирок, мезентеріальних судинах, венах і артеріях головного мозку або сітківки, у жінок, які застосовують КПК.

Загальні ознаки/симптоми ВТЕ включають:

• сильний біль у гомілковій ділянці однієї ноги; набряк гомілки;
• раптову задишку;
• біль у грудній клітині.

Артеріальна тромбоемболія.

Загалом застосування КПК пов'язано з підвищеним ризиком гострого інфаркту міокарду (ГІМ) або інсульту, такий ризик значною мірою пов'язаний із наявністю інших чинників ризику (див. нижче).

Загальні ознаки/симптоми, пов'язані з артеріальної тромбоемболією включають:

• раптовий виражений біль у грудній клітині з можливою іррадіацією в ліву руку;
• раптовий напад кашлю;
• будь-який незвичний, сильний і тривалий головний біль, особливо якщо він виникає вперше або погіршується,