Презиста

Склад:

діюча речовина: darunavir;

1 таблетка містить дарунавіру етанолату в кількості, що відповідає 75 мг або 150 мг дарунавіру;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, кросповідон, магнію стеарат;

склад плівкової оболонки:  OPADRY II White 85F18422 (макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), тальк).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 75 мг: білі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з написом «75» з одного боку та «ТМС» - з іншого;

таблетки по 150 мг: білі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з написом «150» з одного боку та «ТМС» - з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази. Код АТХ J05A Е10.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Дарунавір є інгібітором димеризації та каталітичної активності протеази вірусу імунодефіциту людини першого типу ВІЛ-1 (К_D 4,5 х 10^-12 М). Препарат вибірково інгібує розщеплення поліпротеїнів Gag-Pol ВІЛ в інфікованих вірусом клітинах та запобігає утворенню повноцінних вірусів.

Противірусна активність in vitro.

Дарунавір виявляє активність проти лабораторних штамів та клінічних ізолятів ВІЛ-1 та лабораторних штамів ВІЛ-2 в гостро інфікованих лініях Т-клітин, людських мононуклеарних клітинах периферичної крові та моноцитах/макрофагах людини з середніми значеннями ЕС₅₀ в межах 1,2-8,5 нМ (0,7 – 5,0 нг/мг). Дарунавір виявляє антивірусну активність in vitro проти широкого спектра ВІЛ-1 групи М (A, B, C, D, E, F, G) та первинних ізолятів групи О з ЕС₅₀ значеннями в межах від <0,1 до 4,3 нМ. Ці значення ЕС₅₀ значно нижчі 50 % клітинної токсичної концентрації в межах від 87 мкМ до >100 мкМ.

Резистентність.

In vitro селекція вірусів, резистентних до дарунавіру, з немутантного типу ВІЛ-1 була тривалою (> 3 років). Відібрані віруси були не здатні до росту у присутності дарунавіру в концентраціях більше 400 нМ. Віруси, що були відібрані у цьому стані та виявляли знижену чутливість до дарунавіру (діапазон: зміна у 23-50 разів), містили від 2 до 4 амінокислот, заміщених у гені протеази. Ідентифікація фактора, що визначає зниження чутливості до дарунавіру у цих вірусів, досліджується.

Клінічні випробування за участю пацієнтів, яким застосовували антиретровірусну терапію, показали, що вірусологічна відповідь на Презисту^®/низькі дози ритонавіру знижувалася, якщо початково були присутні 3 або більше мутацій, що спричинювали резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L чи M, T74P, L76V, I84V та L89V), або якщо ці мутації розвивалися протягом лікування.

Підвищена базова кратна зміна (КЗ) дарунавіру в ЕС₅₀ пов’язувалась зі зниженою вірусологічною відповіддю. Були ідентифіковані верхня і нижня клінічні точки розділення 40 і 10. Ізоляти з базовою КЗ ≤ 10 є чутливими; ізоляти з КЗ > 10-40 мають знижену чутливість; ізоляти з КЗ > 40 є резистентними.

Найнижча частота випадків розвитку резистентності вірусів ВІЛ спостерігалася у пацієнтів, які раніше не застосовували антиретровірусну терапію та вперше лікуються дарунавіром у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Перехресна резистентність.

Дарунавір має знижену у < 10 разів чутливість до 90 % з 3309 клінічних ізолятів, резистентних до ампренавіру, атазанавіру, індинавіру, лопінавіру, нелфінавіру, ритонавіру, секвінавіру та/або типранавіру, яка показує, що вірусна резистентність до більшості інгібіторів протеаз залишається чутливою до дарунавіру.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості дарунавіру, що застосовувався в комбінації з ритонавіром, вивчали у здорових дорослих добровольців та у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів. Концентрації дарунавіру в плазмі були вищими у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, ніж у здорових добровольців. Цю розбіжність можна пояснити більш високими концентраціями альфа-1-кислого глікопротеїну (AAG) у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, внаслідок чого більша кількість дарунавіру зв’язується з AAG плазми, тим самим збільшуючи концентрацію дарунавіру в плазмі. Дарунавір метаболізується переважно ферментами CYP3A. Ритонавір інгібує ферменти CYP3A печінки і, таким чином, суттєво збільшує концентрацію дарунавіру в плазмі.

Абсорбція.

Після перорального застосування дарунавір швидко абсорбується в шлунково-кишковому тракті. Максимальна концентрація дарунавіру в плазмі в присутності низької дози ритонавіру досягається через 2,5-4,0 години. Абсолютна біодоступність однієї дози дарунавіру (600 мг) при застосуванні внутрішньо становить близько 37 % і збільшується до 82 % у присутності ритонавіру (100 мг два рази на добу). Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру в плазмі після одного прийому внутрішньо 600 мг дарунавіру в комбінації з ритонавіром (100 мг двічі на добу).

При застосуванні натще відносна біодоступність дарунавіру в присутності низької дози ритонавіру була нижчою, ніж при застосуванні під час вживання їжі. Таким чином, таблетки Презиста^® слід приймати разом із ритонавіром під час вживання їжі. Характер їжі не впливав на концентрацію дарунавіру в плазмі.

Розподіл.

Близько 95 % дарунавіру зв’язується з білками плазми, насамперед з альфа-1-кислим глікопротеїном.

Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу дарунавіру становив 88,1 ± 59,01 (середнє значення ± SD) і збільшувався до 131 ± 49,91 (середнє значення ± SD) у присутності 100 мг ритонавіру двічі на день.

Метаболізм.

В експериментах in vitro на мікросомах печінки людини було показано, що дарунавір піддається переважно окиснювальному метаболізму. Дарунавір інтенсивно метаболізується в печінці системою цитохрому CYP майже виключно ферментом CYРЗА4. Дослідження, в якому здорові добровольці приймали ^І4С-дарунавір, показало, що більша частина радіоактивності в плазмі після одноразового застосування 400 мг дарунавіру та 100 мг ритонавіру припадала на долю незмінений дарунавір. У людини ідентифіковано щонайменше 3 окиснені метаболіти дарунавіру; активність усіх метаболітів щодо дикого типу ВІЛ була щонайменше у 10 разів меншою від активності самого дарунавіру.

Виведення.

Після одноразового застосування 400 мг ^І4С-дарунавіру та 100 мг ритонавіру близько 79,5 % та 13,9 % радіоактивності визначалося в калі та сечі відповідно. На незмінний дарунавір приходилося близько 41,2 % та 7,7 % радіоактивності в калі та сечі відповідно. Кінцевий період напіввиведення дарунавіру становив близько 15 годин при його застосуванні в комбінації з ритонавіром. Кліренс дарунавіру після внутрішньовенного введення 150 мг становив 32,8 л/г (без ритонавіру) та 5,9 л/г в присутності низької дози ритонавіру.

Особливі групи.

Діти.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром у 74 пацієнтів, віком від 6 до 17 років з масою тіла не менше 20 кг, яким вже застосовувалося антиретровірусне лікування, показала, що розподіл дарунавіру/ритонавіру у дозах, залежних від маси тіла, був порівнянним з розподілом у дорослих, які приймали комбінацію Презиста^®/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу. 

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром у 14 пацієнтів, віком від 3 до 6 років та масою тіла не менше 15 кг, але на більше 20 кг, яким вже застосовувалося антиретровірусне лікування, показала, що розподіл дарунавіру/ритонавіру у дозах, залежних від маси тіла, був порівнянним з розподілом у дорослих, які приймали комбінацію Презиста^®/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром один раз на добу у 12 пацієнтів, віком від 12 до 18 років та з масою тіла не менше 40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусну терапію, показала, що розподіл дарунавіру у дозах Презиста^®/ритонавір 800/100 мг один раз на добу був порівнянним з розподілом у дорослих, які приймали комбінацію Презиста^®/ритонавір у дозі 800/100 мг 1 раз на добу. Тому аналогічний режим дозування 800 мг 1 раз на добу рекомендований і для дітей віком від 12 до 18 років з масою тіла понад 40 кг, яким раніше застосовували антиретровірусне лікування, за відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, та кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100 000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин/10⁶/л.

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром один раз на добу у 10 пацієнтів, віком від 3 до 6 років з масою тіла від 14 до 20 кг, яким раніше вже застосовували антиретровірусну терапію, показала, що розподіл дарунавіру у дозах, залежних від маси тіла, був порівнянним з розподілом у дорослих, які приймали комбінацію Презиста^®/ритонавір у дозі 800/100 мг 1 раз на добу. Також фармакокінетичне моделювання розподілу дарунавіру у пацієнтів віком від 3 до 18 років підтвердило, що розподіл дарунавіру є зіставним з таким, що спостерігався під час клінічних досліджень, та дало змогу встановити рекомендації з дозування для пацієнтів дитячого віку з масою тіла не менше 15 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусної терапії або яким вже застосовували антиретровірусне лікування, за відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, та кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100 000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин/10⁶/л.

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V

Пацієнти літнього віку.

Популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних розбіжностей фармакокінетичних параметрів дарунавіру у ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком 18-75 років (із врахуванням 12 ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 65 років). Однак була доступна лише обмежена кількість даних щодо пацієнтів віком від 65 років.

Стать.

Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив дещо вищі (16,8 %) концентрації дарунавіру у ВІЛ-інфікованих жінок, ніж у ВІЛ-інфікованих чоловіків. Така розбіжність не є клінічно значущою.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Результати досліджень із застосуванням ¹⁴С-дарунавіру в комбінації з ритонавіром показали, що близько 7,7 % прийнятої дози екскретувалось із сечею у незміненому вигляді. У пацієнтів із порушенням функції нирок фармакокінетику дарунавіру не вивчали, але популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних відмінностей фармакокінетики дарунавіру у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функції нирок (кліренс сироваткового креатиніну 30-60 мл/хв, n=20).

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Дарунавір метаболізується та виводиться переважно через печінку. У дослідженнях різноманітних доз при одночасному застосуванні Презисти^® з ритонавіром (600/100 мг) двічі на день було встановлено, що загальна концентрація дарунавіру в плазмі у пацієнтів із середньою (клас А, n =8) та помірною (клас В, n=8) печінковою недостатністю була схожою з такою у здорових добровольців. Однак концентрація вільної фракції дарунавіру була близько 55 % (клас А) і 100 % (клас В) відповідно. Клінічна важливість підвищення невідома, однак застосовувати Презисту^® слід з обережністю. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику дарунавіру не досліджувався.

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат Презиста^® у комбінації з низькою дозою ритонавіру (Презиста^®/ритонавір) та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1).

Препарат Презиста^® 75 мг та 150 мг показаний:

• для лікування інфекції ВІЛ-1 у дорослих пацієнтів, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування, включаючи тих пацієнтів, які отримували інтенсивну антиретровірусну терапію; 
• для лікування інфекції ВІЛ-1 у дітей віком від 3 років з масою тіла не менше 15 кг.

На початку лікування Презистою^® одночасно з низькою дозою ритонавіру слід враховувати історію лікування кожного пацієнта та форми мутацій, асоційовані з різними антиретровірусними засобами. Слід керуватися результатами генотипне та фенотипне тестування (якщо це можливо) та історією лікування пацієнта при застосуванні Презисти^®.

Протипоказання

Гіперчутливість до дарунавіру або допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Тяжка печінкова недостатність (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю).

Одночасне застосування комбінації рифампіцину та Презисти^® з низькою дозою ритонавіру.

Одночасне застосування комбінації лопінавіру/ритонавіру з Презистою^®.

Одночасне застосування з рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum).

Одночасне застосування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру та активними субстанціями, кліренс яких значною мірою визначається активністю ізоферменту CYРЗА та збільшення концентрації яких у плазмі пов’язано з розвитком серйозних та/або загрозливих для життя побічних ефектів. До таких препаратів належать:

• альфузозин;
• аміодарон, бепридил, дронедарон, хінідин, ранолазин, системний лідокаїн (антиаритмічні/ протиангінальні лікарські засоби);
• астемізол, терфенадин (антигістамінні препарати);
• колхіцин при застосуванні пацієнтам з нирковою та/або печінковою недостатністю (проти подагри);
• препарати, що містять алкалоїди ріжків (дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін та метилергоновін);
• цисаприд (препарати, що збільшують моторику травного тракту);
• пімозид, кветіапін, сертиндол (нейролептики);
• тріазолам, мідазолам, що приймаються перорально (седативні/снодійні); застереження щодо парентерального застосування мідазоламу див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»;
• силденафіл, що застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії, аванафіл (інгібітори фосфодіестерази 5 типу);
• симвастатин і ловастатин (інгібітори HMG-CoA редуктази) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• тикагрелор (антитромбоцитарні засоби).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проводилося тільки за участю дорослих.

Дарунавір і ритонавір є інгібіторами CYP3A, CYP2D6 та Р-гп. Одночасне застосування дарунавіру, ритонавіру та лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP3A та/або CYP2D6 або транспортуються Р-гп, може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що може збільшити або подовжити їх терапевтичний ефект та побічні реакції.

Комбінацію Презиста^®/ритонавір не слід застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких багато в чому визначається ізоферментом CYP3A4 та збільшення концентрації яких в плазмі може спричиняти серйозні та/або загрозливі для життя побічні ефекти (вузький терапевтичний індекс). До таких препаратів належать аміодарон, бепридил, хінідин, системний лідокаїн, астемізол, альфузозин, терфенадин, силденафіл (що застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії), мідазолам, що приймається внутрішньо, тріазолам, цисаприд, пімозид, сертиндол, симвастатин, ловастатин та алкалоїди ріжків (наприклад ерготамін, дигідроерготамін, ергометрин та метилергоновін) (див. розділ «Протипоказання»).

Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру в плазмі після одноразового прийому 600 мг дарунавіру у комбінації зі 100 мг ритонавіру двічі на день. Тому Презисту^® слід застосовувати тільки в комбінації з низькою дозою ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Клінічні дослідження із застосуванням лікарських засобів, які метаболізуються цитохромами CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6, показали підвищення активності CYP2С9 та CYP2С19 та пригнічення активності CYP2D6 у присутності комбінації Презиста^®/ритонавір, що може бути характерним у присутності низьких доз ритонавіру. Одночасне застосування дарунавіру, ритонавіру та лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP2D6 (таких як флекаїнід, пропафенон, метопролол), може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що може збільшити або подовжити їх терапевтичний ефект та побічні реакції. Одночасне застосування дарунавіру, ритонавіру та лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP2С9 (наприклад варфарину) та CYP2С19 (наприклад метадону), може призвести до зниження системного розподілу цих лікарських засобів, що у свою чергу може зменшити або скоротити терапевтичний ефект.

Хоча вплив на CYP2С8 досліджувався лише in vitro, одночасне застосування дарунавіру, ритонавіру та лікарських засобів, що переважно метаболізуються CYP2С8 (наприклад паклітакселу, розиглітазону, репаглініду), може призвести до зниження системного розподілу таких лікарських засобів, що у свою чергу може зменшити або скоротити терапевтичний ефект.

Лікарські засоби, що впливають на рівень дарунавіру/ритонавіру в плазмі крові.

Дарунавір та ритонавір метаболізуються ферментами CYP3A. Лікарські засоби, які є індукторами активності CYP3A (наприклад рифампіцин, екстракт звіробою, лопінавір), можуть збільшувати кліренс дарунавіру та ритонавіру, що призведе до зниження концентрації в плазмі крові дарунавіру та ритонавіру.

Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру та інших лікарських засобів, які інгібують CYP3A (так як, індинавір, системні азоли, зокрема кетоконазол і клотримазол), може зменшити кліренс дарунавіру та ритонавіру і призвести до підвищення концентрації дарунавіру та ритонавіру в плазмі крові.

Взаємодії дарунавіру/ритонавіру з іншими антиретровірусними та неантиретровірусними лікарськими препаратами зазначено у таблиці 1 (не визначено – НВ). Напрямок стрілки для кожного фармакокінетичного параметра базується на 90 % довірчому інтервалі середнього геометричного значення: у межах (↔), нижче (↓) або вище (↑) діапазону 80-125 %.

Деякі дослідження взаємодії (відмічені у таблиці ^#) проводилися з меншою дозою дарунавіру, ніж рекомендовано, тому ефекти одночасного застосування лікарських засобів можуть бути недооцінені і має бути показаний клінічний моніторинг безпечності.

Таблиця 1

¹ Безпечність та ефективність застосування Презисти^®/100 мг ритонавіру з будь-якими іншими інгібіторами протеази (наприклад (фос)ампренавіром, нелфінавіром та типранавіром) для ВІЛ-інфікованих пацієнтів встановлені не були. Згідно з сучасними рекомендаціями щодо лікування, подвійна терапія інгібіторами протеази не рекомендується.

Особливості застосування

Хоча доведено, що ефективна вірусна супресія із застосуванням антиретровірусних препаратів значно знижує ризик передачі ВІЛ при статевих контактах, не слід виключати залишкового ризику передачі ВІЛ. Під час лікування препаратом Презиста^® пацієнтам слід продовжувати дотримуватись відповідних заходів безпеки для запобігання передачі вірусу.

Рекомендовано проводити регулярну оцінку вірусологічної відповіді. При зменшенні або втраті вірусологічної відповіді слід провести аналіз на резистентність.

Презисту^® слід застосовувати тільки в комбінації з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача (див. розділ «Фармакокінетика»).

Доза ритонавіру, вища, ніж рекомендована в розділі «Спосіб застосування та дози», незначно підвищує концентрацію дарунавіру. Не рекомендується змінювати дози кобіцистату або ритонавіру.

Дарунавір зв’язується переважно з альфа-1-кислим глікопротеїном. Це зв’язування з білком є індикатором насиченості зв’язку, що залежить від концентрації. Тому заміщення лікарськими засобами, які мають вищу спорідненість до зв’язування з альфа-1-кислим глікопротеїном, не може бути виключене.

Пацієнти, яким уже застосовували антиретровірусне лікування (режим дозування 1 раз на добу).

Презисту^® у комбінації з кобіцистатом чи низькими дозами ритонавіру 1 раз на добу не можна застосовувати пацієнтам з однією чи більше мутаціями, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs), чи при кількості РНК ВІЛ-1 ≥ 100000 копій/мл або кількості CD4+ < 100 клітин/10⁶/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Комбінації з оптимізованим фоновим режимом (OBR), іншим, ніж ≥ 2 NRTI, у цієї категорії пацієнтів не вивчалися. Доступні обмежені дані щодо пацієнтів з іншими генетичними групами ВІЛ-1, на відміну від групи В (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Діти

Презиста^® не рекомендується для застосування дітям віком до 3 років або з масою тіла менше 15 кг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку

Інформація про застосування Презисти^® пацієнтами віком від 65 років досить обмежена, тому слід з обережністю підходити до лікування таких пацієнтів цим препаратом, оскільки у них частіше спостерігається дисфункція печінки та вони частіше мають супутні захворювання або отримують супутню терапію.

Тяжкі реакції з боку шкіри

Протягом програми клінічних досліджень дарунавіру/ритонавіру (N = 3063) у 0,4 % пацієнтів були зафіксовані тяжкі реакції з боку шкіри, які супроводжувались гарячкою та/або підвищенням рівня печінкових трансаміназ. DRESS-синдром та синдром Стівенса-Джонсона спостерігались рідко (< 0,1 %), протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу та гострого генералізованого екзантематозного пустульозу (< 0,01 %). Якщо розвиваються тяжкі реакції з боку шкіри, слід негайно припинити застосування Презисти^®. Вони можуть включати, але не обмежуються такими симптомами як: тяжкі висипання або висипання, що супроводжуються гарячкою, загальним нездужанням, втомою, болем у м’язах та суглобах, пухирями, ураженням слизової оболонки ротової порожнини, кон’юнктивітом, гепатитом та/або еозинофілією.

У пацієнтів, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, висипання частіше спостерігалися при режимах застосування Презиста^® + ралтегравір порівняно із застосуванням Презисти^® без ралтегравіру чи ралтегравіру без Презисти^®.

Дарунавір містить сульфонамідну групу. Презисту^® слід з обережністю застосовувати пацієнтам з відомою алергією на сульфонаміди.

Гепатотоксичність

Повідомлялося про випадки медикаментозного гепатиту (гострого гепатиту, цитолітичного гепатиту) під час застосування Презисти^®/ритонавіру. Протягом програми клінічних досліджень (N=3063) гепатит був зафіксований у 0,5 % пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію Презиста^®/ритонавір. Пацієнти з уже існуючими порушеннями функції печінки, у т.ч. з хронічними гепатитами В та С, мають підвищений ризик виникнення реакцій з боку печінки, включаючи тяжкі та побічні реакції з боку печінки з потенційним летальним наслідком. У разі супутньої противірусної терапії гепатитів В та С зверніться за відповідною інформацією щодо цих лікарських засобів.

Перед початком лікування Презистою^®/ритонавіром слід провести відповідні аналізи та здійснювати моніторинг стану пацієнтів протягом терапії Презистою^®/ритонавіром. Слід проводити посилений моніторинг рівнів аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази у пацієнтів з хронічним гепатитом, цирозом чи у пацієнтів з рівнями трансаміназ, що були підвищені до початку лікування, особливо під час перших місяців терапії Презистою^® у комбінації з низькими дозами ритонавіру.

При появі нових або погіршенні існуючих порушень функції печінки (включно з клінічно значущим підвищенням рівня печінкових ферментів та/або симптомів, таких як втома, анорексія, нудота, жовтяниця, потемніння сечі, біль у ділянці печінки, гепатомегалія) у пацієнтів, які застосовують комбінацію Презиста^®/ритонавір, слід вирішити питання про переривання або припинення терапії.

Пацієнти із супутніми захворюваннями.

Пацієнти із захворюваннями печінки.

Безпечність та ефективність Презисти^® не встановлені для пацієнтів з тяжкими розладами печінки, тому препарат протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю. У зв’язку зі збільшенням концентрації вільної фракції дарунавіру у плазмі крові Презисту^® слід з обережністю застосовувати пацієнтам із легкою та помірною печінковою недостатністю.

Пацієнти із захворюваннями нирок.

Немає спеціальних застережень або необхідності корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю. Дарунавіру та ритонавіру властивий високий ступінь зв’язування з білками плазми, тому гемодіаліз або перитонеальний діаліз не відіграють значної ролі у виведенні цих препаратів з організму. Тому немає спеціальних застережень або необхідності корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю.

Пацієнти, хворі на гемофілію.

Є дані про посилення кровотеч, включно зі спонтанними шкірними гематомами та гемартрозом, у пацієнтів з гемофілією типу А та Б при лікуванні інгібіторами протеази. Деякі з цих пацієнтів отримували фактор VIII. Більше ніж у половині описаних випадків лікування інгібіторами протеази тривало без перерви або поновлювалося після призупинення на деякий час. Було висунуто припущення про причину зв’язку між лікуванням інгібіторами протеази та посиленням кровотеч у хворих на гемофілію, однак механізм цього зв’язку встановлений не був. Хворих на гемофілію слід поінформувати про можливість посилення кровотеч.

Цукровий діабет/гіперглікемія.

У пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію, включно з інгібіторами протеази, описані вперше виявлені випадки цукрового діабету, гіперглікемія або погіршення перебігу вже існуючого діабету. У деяких з цих пацієнтів гіперглікемія була тяжкою і в ряді випадків супроводжувалася кетоацидозом. У багатьох пацієнтів були супутні захворювання, деякі з яких потребували лікування препаратами, що сприяють розвитку цукрового діабету або гіперглікемії.

Перерозподіл жиру та метаболічні порушення.

Комбінована антиретровірусна терапія може спричиняти у ВІЛ-інфікованих пацієнтів перерозподіл жирової тканини (ліподистрофію). На даний час немає інформації щодо віддалених наслідків цього явища, а його механізм багато в чому невідомий. Висунута гіпотеза про зв’язок між вісцеральним ліпоматозом та інгібіторами протеази, а також між ліпоатрофією та нуклеозидними інгібіторами оберненої транскриптази. Підвищений ризик виникнення ліподистрофії пов’язаний з такими факторами, як літній вік, а також тривала терапія антиретровірусними препаратами та супутні метаболічні порушення. При клінічних обстеженнях ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують антиретровірусні засоби, слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жиру. Рекомендується вимірювати вміст сироваткових ліпідів та глюкози крові натще. Порушення ліпідного метаболізму слід лікувати відповідними препаратами.

Хоча етіологія остеонекрозу обґрунтована багатьма факторами (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу відмічалися частіше у пацієнтів з прогресуючою хворобою ВІЛ та/або тривалою дією комбінації противірусної терапії. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність медичної консультації, якщо вони відчують біль у суглобах, скутість суглобів або утруднення рухів.

Синдром імунного відновлення.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може проявлятися запальна відповідь організму на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що спричиняє серйозні клінічні ускладнення або погіршення симптоматики. Зазвичай такі реакції спостерігаються в перші тижні або місяці застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Як приклад можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або місцеві мікобактеріальні інфекції та пневмонію, що спричинена Pneumocystis jiroveci (раніше відома як Pneumocystis carinii). Необхідно визначити тяжкість перебігу будь-яких симптомів запалень і проводити відповідну терапію. Також у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні Презисти^®/низької дози ритонавіру спостерігалася реактивація простого герпесу та оперізувального лишаю.

Розвиток аутоімунних порушень (наприклад хвороби Грейвса) також спостерігався у зв’язку з імунною реактивацією, однак період появи таких порушень є більш варіабельним, вони можуть з’явитись навіть через багато місяців після початку антиретровірусної терапії.

Взаємодія з лікарськими засобами.

Деякі дослідження взаємодії проводились з меншою дозою дарунавіру, ніж рекомендовано, тому ефекти одночасного застосування лікарських засобів можуть бути недооцінені і з огляду на це, потрібен клінічний моніторинг безпечності. Для повної інформації щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Ефавіренц у комбінації з Презистою^®/ритонавіром у дозі 800/100 мг один раз на день може спричинити недостатню C_min дарунавіру. Якщо ефавіренц необхідно застосувати у комбінації з Презистою^®/ритонавіром, слід використовувати дозування Презисти^®/ритонавіру 600/100 мг двічі на день (для досягнення рекомендованої дози Презисти^® можна застосовувати таблетки по 150 мг, 300 мг або 600 мг) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повідомлялося про наслідки взаємодії, що загрожували життю, у пацієнтів, що лікувалися колхіцином та потужними інгібіторами CYP3A та P-глікопротеїну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Приймаючи рішення про застосування антиретровірусних засобів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і для зменшення ризику передачі ВІЛ новонародженому, слід брати до уваги дані, отримані в ході досліджень на тваринах, а також клінічний досвід лікування вагітних жінок.

Повноцінних досліджень застосування дарунавіру вагітним жінкам не проводилося. Дослідження на тваринах не виявили прямого негативного впливу на вагітність, пологи, ембріональний/внутрішньоутробний розвиток, пологи та постнатальний розвиток.

Комбінацію Презиста^®/низька доза ритонавіру можна призначати вагітним жінкам лише тоді, коли очікувана користь від її застосування для майбутньої матері переважає потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи потрапляє дарунавір у грудне молоко жінки. Дослідження на щурах показали, що препарат потрапляв у молоко у великих кількостях (1000 мг/кг/день) і призводив до токсичності. Враховуючи можливість передачі ВІЛ з грудним молоком, а також ризик розвитку побічних ефектів у дітей, пов’язаних з дарунавіром, ВІЛ-інфіковані жінки під час лікування препаратом Презиста^® повинні утримуватися від годування груддю за будь-яких умов.

Фертильність

Немає даних щодо впливу дарунавіру на здатність до народжування у людей. У дослідженнях на щурах впливу на здатність до народжування не спостерігалося.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Терапія комбінацією Презиста^®/ритонавір не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з технікою. Слід брати до уваги можливість розвитку таких побічних ефектів, як запаморочення, при оцінці здатності пацієнта керувати автомобілем та працювати зі складною технікою.

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинен починати лікар, кваліфікований у терапії ВІЛ-інфекції. Після початку терапії препаратом Презиста^® пацієнтів слід попередити, що не можна змінювати дозу, лікарську форму або припиняти лікування без консультації лікаря.

Препарат Презиста^® слід завжди призначати у комбінації з низькою дозою ритонавіру як засобу, що покращує фармакокінетичні характеристики Презисти^®, а також у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Перед початком терапії комбінацією Презиста^®/ритонавір необхідно ознайомитися з інформацією щодо застосування ритонавіру.

Дорослі пацієнти,  яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування.

• Рекомендована доза Презисти^® － по 600 мг 2 рази на добу в комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу під час прийому їжі. Таблетки Презиста^® 75 мг та 150 мг можна застосовувати для режиму дозування 600 мг 2 рази на добу. Таблетки 75 мг та 150 мг слід застосовувати при наявності труднощів при ковтанні таблеток 300 мг або 600 мг або у разі підвищеної чутливості до барвників.
• Для пацієнтів, у яких відсутні мутації ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові < 100 000 копій/мл та кількості CD4+ ≥ 100 клітин/10⁶/л (див. розділ «Показання») рекомендований режим дозування 800 мг 1 раз на добу в комбінації зі 150 мг кобіцистату або 100 мг ритонавіру 1 раз на добу під час вживання їжі (див. інструкцію для медичного застосування препарату Презиста^®, таблетки по 400 мг).

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V

Дорослі пацієнти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування.

Рекомендації щодо дозування пацієнтам, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, дивіться в інструкції для медичного застосування препарату Презиста^®, таблетки по 400 мг.

Діти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування (віком від 3 до 17 років з масою тіла не менше 15 кг).

Рекомендована доза препарату Презиста^® у комбінації з низькою дозою ритонавіру, що залежить від маси тіла, представлена в таблиці 2.

*ритонавір, розчин оральний, 80 мг/мл

Діти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування (віком від 3 до 17 років з масою тіла не менше 15 кг).

Рекомендована доза препарату Презиста^® у комбінації з низькою дозою ритонавіру не повинна перевищувати рекомендовану дозу для дорослих пацієнтів (600/100 мг 2 рази на добу під час вживання їжі або 800/100 мг 1 раз на добу з їжею).

Пацієнтам, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування, та за умови відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100 000 копій/мл та кількості CD4+ ≥ 100 клітин/10⁶/л можна застосовувати Презисту^® 1 раз на добу під час вживання їжі.

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V

Залежні від маси тіла дитини дози препарату Презиста^® та дози ритонавіру зазначені в таблиці 3.

* ритонавір, розчин оральний, 80 мг/мл

Дітям, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування, рекомендується провести генотипне тестування. Якщо неможливо провести генотипне тестування, дозування має бути таким: для дітей, які раніше не отримували інгібітори протеази, рекомендований режим дозування Презисти^® у комбінації з низькою дозою ритона віру - 1 раз на добу та тим, у кого був такий досвід лікування, рекомендований режим Презисти^® у комбінації з низькою дозою ритонавіру становить 2 рази на добу.

Рекомендації щодо пропущеної дози.

Якщо пацієнт пропустив дозу Презисти^®/ритонавіру в межах 6 годин від звичайного застосування, пацієнта слід проінструктувати щодо прийому пропущеної дози Презисти^® та ритонавіру з їжею якомога швидше. Якщо пройшло більше 6 годин від звичайного часу прийому, пропущену дозу не слід приймати, пацієнт повинен продовжувати звичайний режим прийому препарату.

Ці вказівки базуються на 15-годинному періоді напіввиведення дарунавіру у присутності ритонавіру і рекомендованому інтервалі дозування близько 12 годин.

Пацієнти літнього віку.

Щодо цієї групи пацієнтів доступна обмежена інформація, тому Презисту^® слід застосовувати з обережністю пацієнтам даної вікової групи (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Дарунавір метаболізується в печінці. Немає необхідності зменшувати дозу для пацієнтів із легкою (Чайлд-П’ю, клас А) або помірною (Чайлд-П’ю, клас В) печінковою недостатністю, однак слід з обережністю застосовувати Презисту^® таким пацієнтам. Немає фармакокінетичних даних щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Тяжка печінкова недостатність може призвести до збільшення експозиції дарунавіру і погіршення його профілю безпечності. Тому Презисту^® не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (Чайлд-П’ю, клас С) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Пацієнтам із порушеннями функції нирок змінювати дозування не потрібно.

Спосіб застосування

Пацієнти повинні приймати Презисту^® у комбінації з низькою дозою ритонавіру під час їди або не пізніше ніж через 30 хвилин після прийому їжі. Вид їжі не впливає на експозицію дарунавіру. 

Діти

Комбінацію Презиста^®/ритонавір не слід застосовувати дітям віком до 3 років або масою тіла менше 15 кг, оскільки дозування для цієї категорії не встановлено за участю достатньої кількості пацієнтів. З міркувань безпеки не слід застосовувати комбінацію Презиста^®/ритонавір дітям віком до 3 років.

Було виявлено, що концентрація дарунавіру у дітей віком від 12 до 17 років з масою тіла щонайменше 40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, при лікуванні Презистою^® у дозі 800 мг 1 раз на добу була зіставною з такою у дорослих пацієнтів. Оскільки Презиста^® 1 раз на добу показана для лікування дорослих пацієнтів, яким раніше застосовували антиретровірусне лікування, за відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, та при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100 000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин/10⁶/л, аналогічний режим дозування рекомендований і для дітей віком від 3 до 17 років з масою тіла понад 15 кг.

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V

Передозування

Відомості щодо гострого передозування при застосуванні препарату Презиста^® в комбінації з низькою дозою ритонавіру обмежені. Здорові добровольці приймали одноразово до 3200 мг дарунавіру у вигляді розчину та до 1600 мг у вигляді таблеток Презиста^® у комбінації з ритонавіром, при цьому побічні ефекти не спостерігалися.

Специфічний антидот при передозуванні Презисти^® невідомий. При передозуванні слід проводити загальну підтримуючу терапію з моніторингом основних фізіологічних показників. Для виведення препарату, що не встиг всмоктатися, показані промивання шлунка та очищувальна клізма. Загалом промивання шлунка проводять не пізніше ніж через 1 годину після прийому надмірної дози препарату. Може бути призначене активоване вугілля для виведення неабсорбованої активної субстанції. Дарунавір у значних кількостях зв’язується з білками плазми і тому не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Побічні реакції

Резюме профілю безпеки

Протягом програми клінічних досліджень (N=2 613 пацієнтів, яким уже застосовували антиретровірусне лікування та які розпочали терапію комбінацією Презиста^®/ритонавір 600/100 мг двічі на добу) у 51,3 % пацієнтів спостерігали хоча б одну побічну реакцію. Загальна середня тривалість лікування для пацієнтів становила 95,3 тижня. Найбільш частими побічними реакціями, про які повідомлялося у ході клінічних випробувань та у спонтанних повідомленнях, були діарея, нудота, висипання, головний біль та блювання. Найбільш частими тяжкими реакціями є гостра ниркова недостатність, інфаркт міокарда, запальний синдром імунного відновлення, тромбоцитопенія, остеонекроз, діарея, гепатит та пірексія.

У 96-тижневому дослідженні було встановлено, що профіль безпеки комбінації Презиста^®/ ритонавір у дозі 800 мг/100 мг 1 раз на день у нелікованих добровольців був подібним до профілю безпеки комбінації у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на день у добровольців, які раніше отримували антиретровірусну терапію, окрім частоти розвитку нудоти, яка більш часто спостерігалася у нелікованих добровольців. Додаткових даних щодо профілю безпеки комбінації Презиста^®/ритонавір у дозі 800 мг/100 мг 1 раз на день у нелікованих добровольців у 192-тижневому дослідженні виявлено не було (середня тривалість лікування становила 162,5 тижня).

Зведена таблиця побічних реакцій

Небажані реакції згруповані за системами органів та за частотою. Всередині кожного класу частоти небажані реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000 , < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000) та невідомо (частоту не можна бути визначити з доступних даних).

Таблиця 4. Побічні реакції у ході клінічних випробувань та у постмаркетинговому періоді

Опис окремих побічних реакцій

Висипання

Під час клінічних досліджень висипання, що спостерігалися, були від легкого до помірного ступеня тяжкості, найчастіше виникали під час перших чотирьох тижнів лікування та зникали при припиненні лікування. У разі тяжких реакцій з боку шкіри див. розділ «Особливості застосування».

Під час програми клінічної розробки ралтегравіру у пацієнтів із досвідом лікування висипання, незалежно від причини, частіше спостерігалися при схемах Презиста^® + ралтегравір порівняно з тими, в яких були присутні Презиста^® без ралтегравіру або ралтегравір без Презисти^®. Висипання, пов’язане із препаратом, виникало з такою самою частотою. Частота виникнення висипань, скоригована відносно концентрації (всі причини), була 10,9, 4,2 і 3,8 на 100 пацієнто-років (ПР) відповідно; для висипань, пов’язаних з препаратом, вона становила 2,4, 1,1 і 2,3 на 100 ПР відповідно. Висипання, які спостерігались у ході клінічних випробувань, були від слабко виражених до помірних і не призводили до припинення терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Ліподистрофія

Комбінована антиретровірусна терапія ВІЛ-інфікованих пацієнтів може супроводжуватись перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія), що проявляється втратою периферійного та лицьового підшкірного жиру, збільшенням кількості інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофією молочних залоз та скупченням жиру на задній поверхні шиї (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення з боку метаболізму

Комбінована антиретровірусна терапія може бути пов’язана з порушеннями з боку метаболізму, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеролемія, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення з боку м’язової та сполучної тканини

Повідомлялось про випадки підвищення креатинфосфокінази, про міалгію, міозити та рідко - рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з NRTIs.

Спостерігались випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресивною хворобою ВІЛ або тривалою комбінованою антиретровірусною терапією. Частота цих випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні або опортуністичні інфекції. Повідомлялося також про аутоімунні порушення (такі як хвороба Грейвса), однак час розвитку таких порушень є більш варіабельним, вони можуть з’явитись через тривалий час після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Кровотечі у пацієнтів з гемофілією

Були відмічені випадки збільшення спонтанних кровотеч у пацієнтів з гемофілією, які отримували антиретровірусні інгібітори протеази (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Оцінка безпеки для дітей заснована на 48-тижневому аналізі даних трьох досліджень ІІ фази.

• У першому дослідженні було оцінено 80 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів із досвідом антиретровірусної терапії віком від 6 до 17 років з масою тіла щонайменше 20 кг, які отримували таблетки Презиста^® з низькою дозою ритонавіру двічі на день в комбінації з іншими антиретровірусними засобами.
• У другому дослідженні був оцінений 21 ВІЛ-1-інфікований пацієнт із досвідом антиретровірусної терапії віком від 3 до < 6 років з масою тіла від 10 кг до < 20 кг (16 учасників з масою тіла від 15 кг до < 20 кг); ці пацієнти приймали оральну суспензію Презиста^® з низькою дозою ритонавіру двічі на день в комбінації з іншими антиретровірусними засобами (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
• У третьому дослідженні було оцінено 12 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів віком від 12 до 17 років з масою тіла щонайменше 40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування та які приймали таблетки Презиста^® з низькою дозою ритонавіру один раз на добу у комбінації з іншими антиретровірусними засобами.

Загалом профіль безпеки для дітей був такий самий, як і для дорослих.

Інші категорії пацієнтів

Пацієнти з хронічними гепатитами В та С

Серед 1968 пацієнтів, які отримували лікування Презистою^® з ритонавіром у дозі 600/100 мг 2 рази на добу, 236 пацієнтів були супутньо інфіковані гепатитом В та С. У пацієнтів з хронічними гепатитами більш часто підвищувалися рівні трансаміназ печінки, ніж у пацієнтів без хронічних вірусних гепатитів (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

Таблетки по 75 мг: по 480 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності з кришкою для захисту від відкривання дітьми; по 1 флакону в картонній пачці;

Таблетки по 150 мг: по 240 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності з кришкою для захисту від відкривання дітьми; по 1 флакону в картонній пачці;

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Виробник, відповідальний за випуск серії:

Янссен-Сілаг С.п.А./

Janssen Cilag S.p.A.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.