Префаксин

Склад

діюча речовина: venlafaxine;

1 капсула містить 37,5 мг венлафаксину, що еквівалентно 42,43 мг венлафаксину гідрохлориду;

або 1 капсула містить 75 мг венлафаксину, що еквівалентно 84,86 мг венлафаксину гідрохлориду;

або 1 капсула містить 150 мг венлафаксину, що еквівалентно 169,71 мг венлафаксину гідрохлориду;

допоміжні речовини: гіпромелоза, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, еудрагід RS 100, еудрагід E 12,5, желатин та барвники:

для 37,5 мг: титану діоксид (Е 171);

для 75 мг: титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172);

для 150 мг: титану діоксид (Е 171), еритрозин (Е 127), індигокармін (Е 132).

Лікарська форма

Капсули пролонгованої дії.

Фармакотерапевтична група

Антидепресанти. Код ATC N06A X16.

Показання

Лікування великих депресивних епізодів.

Профілактика великих депресивних епізодів.

Генералізовані тривожні розлади (ГТР).

Соціальні тривожні розлади (соціальна фобія).

Протипоказання

Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.

Супутнє застосування з інгібіторами моноаміноксидази (МАО), а також протягом 14 днів після відміни інгібіторів МАО.

Лікування венлафаксином необхідно припинити щонайменше за 7 днів до початку терапії будь-яким препаратом із групи інгібіторів ІМАО.

Тяжкий ступінь артеріальної гіпертензії (АТ 180/115 та вище до початку терапії).

Закритокутова глаукома.

Порушення сечовипускання у зв’язку з недостатнім відтоком сечі (наприклад, захворювання передміхурової залози).

Тяжка печінкова або ниркова недостатність.

Спосіб застосування та дози

Капсулу приймають під час їди, ковтаючи її цілою і запиваючи водою. Капсулу не слід розкривати, роздавлювати, розжовувати, класти у воду. Приймають 1 раз на день приблизно в один і той же час, вранці або ввечері.

Депресія.

Звичайна рекомендована доза Префаксину для лікування депресії становить 75 мг 1 раз на день. При необхідності після завершення 2-х тижнів дозу можна збільшити до 150 мг 1 раз на день з метою досягнення подальшого клінічного покращення. При необхідності дозу можна підвищити до 225 мг/добу при легких формах депресії і до 375 мг/добу при тяжких формах. Будь-яке підвищення дози необхідно здійснювати на 37,5 – 75 мг кожні 2 тижні або більш тривалий період часу, але не менше ніж через 4 дні.

При призначенні дози 75 мг антидепресивна дія спостерігалася після завершення 2 тижнів лікування.

ГТР і соціальна фобія.

Звичайна рекомендована добова доза для лікування особливих типів тривоги, включаючи соціофобію, становить 75 мг 1 раз на день. При необхідності для досягнення клінічного покращення після закінчення 2-х тижнів лікування можливе підвищення дози до 150 мг 1 раз на день. При необхідності дозу можна збільшити до 225 мг 1 раз на день. Дозу можна збільшувати на 75 мг/добу кожні 2 тижні або більш тривалий період часу, але не менше ніж через 4 дні.

При призначенні дози 75 мг початок анксіолітичної дії спостерігався після закінчення 1 тижня лікування.

Підтримуюча терапія/профілактика рецидивів.

За рекомендаціями спеціалістів лікування епізоду депресії має тривати не менше 6 місяців. Для підтримуючої терапії, а також терапії з метою профілактики рецидивів або нових епізодів депресії зазвичай застосовують ті ж самі дози, які виявилися ефективними при звичайному епізоді депресії. Лікар має регулярно, не рідше 1 разу в 3 місяці, контролювати ефективність тривалої терапії Префаксину.

Ниркова або печінкова недостатність

При нирковій недостатності, коли швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) становить

> 30 мл/хв, корекція дози не потрібна, якщо < 30 мл/хв - необхідно знижувати загальну добову дозу венлафаксину на 50 %. Пацієнтам, які отримують гемодіаліз, необхідно знижувати загальну добову дозу венлафаксину на 50 %. Для приймання препарату слід почекати завершення процедури гемодіалізу.

При помірній печінковій недостатності добову дозу венлафаксину знижують на 50 %. В окремих випадках можливе зниження дози більш ніж на 50 %.

Особи літнього віку

Особам літнього віку знижувати дозу препарату винятково через вік хворого не слід. Лікування необхідно проводити обережно, за аналогією з усіма іншими препаратами. При індивідуальному підборі дози слід дотримуватись особливої обережності у випадку її підвищення.

Підтримуюча/безперервна/тривала терапія

Відповідно до загальноприйнятих принципів, лікування гострої фази тяжкої депресії необхідно продовжувати протягом кількох місяців або тривалішого терміну. При особливих типах тривоги, включаючи соціофобію, пацієнти можуть страждати протягом тривалого часу, тому вони потребують тривалої терапії.

Припинення введення венлафаксину

Для припинення лікування венлафаксином рекомендується поступове зниження доз: якщо венлафаксин застосовували протягом більше 6 тижнів, рекомендується зниження дозувань протягом щонайменше 2 тижнів.

Час, необхідний для поступового зниження дози, залежить від дози, тривалості лікування, а також від індивідуальної чутливості пацієнта.

Побічні реакції

Побічні ефекти, що часто зустрічаються, залежать від дози препарату. У ході тривалої терапії тяжкість і частота побічних ефектів зазвичай знижуються. Нижче наведені можливі побічні реакції:

Часті: > 1 %.

Нечасті: > 0, 1 % та < 1 %.

Рідкі: > 0,01 % та < 0,1 %.

Дуже рідкі: < 0,01 %.

Загальні порушення:

Часті: слабкість/втома.

Нечасті: реакції фоточутливості. 

Дуже рідкі: анафілаксія.

З боку серцево-судинної системи:

Часті: артеріальна гіпертензія, вазодилатація (зазвичай напади жару/почервоніння обличчя).

Нечасті: артеріальна гіпотензія, постуральна гіпотензія, колапс, тахікардія.

Дуже рідкі: подовження періоду QT, фібриляція шлуночків, шлуночкова тахікардія (включаючи піруетну тахікардію).

З боку шлунково-кишкового тракту: 

Часті: зниження апетиту, запор, нудота, блювання.

Нечасті: скрегіт зубами.

З боку системи крові та лімфатичної системи: 

Нечасті: екхімози, кровотечі зі слизових оболонок.

Рідкі: збільшення часу кровотечі, тромбоцитопенія.

Частота не виявлена: дискразії крові (включаючи агранулоцитоз, апластичну анемію, нейтропенію, панцитопенію).

З боку обміну речовин і харчування:

Часті: підвищення рівня холестерину сироватки крові, зниження маси тіла.

Нечасті: відхилення показників функції печінки, гіпонатріємія, збільшення маси тіла.

Рідкі: гепатит, синдром неадекватної секреції АДГ, діарея, панкреатит, підвищення рівня пролактину.

З боку нервової системи: 

Часті: порушення сну, зниження лібідо, запаморочення, сухість у роті, підвищення м’язового тонусу, безсоння, нервозність, парестезії, седація, тремор.

Нечасті: апатія, галюцинації, міоклонус, серотоніновий синдром. 

Рідкі: судоми, маніакальні реакції, злоякісний нейролептичний синдром, екстрапірамідні розлади, включаючи дистонію і дискінезію, пізня дискінезія, рабдоміоліз, шум у вухах, епілептичні напади, маніакальні реакції, а також симптоми, що нагадують злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС).

Частота не виявлена: психомоторне збудження, делірій.

З боку дихальної системи:

Часті: позіхання.

Частота не виявлена: легенева еозинофілія.

З боку шкіри: 

Часті: підвищена пітливість (у тому числі і в нічний час).

Нечасті: екзантема, алопеція.

Рідкі: мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку органів чуття:

Часті: порушення акомодації, мідріаз, зорові порушення.

Нечасті: зміна смаку.

З боку нирок і сечовидільної системи:

Часті: дизурія (переважно утруднення на початку сечовипускання).

Нечасті: затримка сечі.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз:

Часті: порушення еякуляції/оргазму (у чоловіків), аноргазмія, еректильна дисфункція.

З боку сечовидільної системи:

Переважно затримка сечі.

Нечасті: порушення оргазму (у жінок), менорагія, затримка сечі.

Симптоми відміни терапії були виявлені у пацієнтів, які страждають від депресії або особливих типів тривоги. Раптова відміна венлафаксину, різке скорочення або поступове зниження його дози (у випадку різних доз) може призвести до розвитку нових симптомів. Збільшення частоти нових сиптомів було пов’язано з підвищенням рівня дози та тривалості лікування.

Були описані наступні симптоми: тривога, занепокоєння, психічний розлад, діарея, відсутність апетиту, безцільне ходіння, сухість у роті, слабкість, головний біль, гіпоманія, сонливість, нудота, блювання, нервозність, парестезія, порушення сну, підвищена пітливість, запаморочення. При розвиненні цих симптомів вони мали легкий характер і зникали без лікування. При відміні антидепресантів рекомендується контроль за станом пацієнта з пропорційним зниженням дози венлафаксину. Тривалість періоду зниження дози може залежати від дози, тривалості лікування та індивідуальної чутливості пацієнта.

Передозування

Ознаки передозування венлафаксину (у вигляді монотерапії або у комбінації з алкоголем і/або іншими препаратами): зміни на електрокардіограмі (подовження інтервалу QT, блокада ніжок пучка Гіса, подовження комплексу QRS), синусова і шлуночкова тахікардія, брадикардія, артеріальна гіпотензія, зміна рівня свідомості (від сонливості до коми) і судоми. Ці симптоми і відхилення зазвичай завершувались самостійно.

Лікування передозування включає підтримання прохідності дихальних шляхів, адекватного забезпечення киснем і належної вентиляції.

Рекомендується тривалий моніторинг частоти серцевих скорочень і показників життєво важливих функцій, загальна підтримуюча і симптоматична терапія. Можливе застосування активованого вугілля. Не рекомендується викликати блювання через ризик аспірації.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Застосування під час вагітності/при підозрі на вагітність та у період годування груддю протипоказано.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не досліджувались, тому цій віковій категорії пацієнтів препарат не застосовують.

Застосування венлафаксину пацієнтам з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда або нестабільною стенокардією не вивчено. Тому для даної категорії хворих такий препарат необхідно застосовувати з особливою обережністю.

Слід дотримуватися обережності при призначенні препарату тим пацієнтам, основний стан яких може погіршитися у зв’язку з підвищенням частоти серцевих скорочень.

У деяких пацієнтів відзначався підвищений рівень артеріального тиску при збільшенні дози венлафаксину. Пацієнтам, які отримують лікування венлафаксином, рекомендується регулярно визначати артеріальний тиск.

У деяких випадках, особливо у літніх пацієнтів, на початку лікування може розвинутися артеріальна гіпотензія. Перед початком застосування венлафаксину необхідно скоригувати артеріальний тиск. Відомі випадки підвищення частоти серцевих скорочень, особливо при призначенні високих доз венлафаксину.

Венлафаксин може викликати мідріаз. Тому рекомендують пильно спостерігати за станом пацієнтів із підвищенням внутрішньоочного тиску і закритокутової глаукоми.

У деяких пацієнтів із депресією, які отримували антидепресанти (включаючи венлафаксин), можлива активація манії або гіпоманії. Венлафаксин слід призначати з обережністю хворим із манією в анамнезі.

Лікування венлафаксином може викликати судоми, тому його слід призначати з обережністю хворим із нападами в анамнезі. При розвиненні нападу у будь-якого пацієнта слід припинити лікування венлафаксином.

Екзантема розвинулась у 3 % пацієнтів, які отримували венлафаксин. Пацієнту слід повідомити про необхідність інформування лікаря при розвиненні екзантеми, кропив’янки або будь-якої іншої алергічної реакції.

У пацієнтів, які отримували венлафаксин, під час клінічного обстеження не виявлено ознак толерантності до препарату, розвитку поведінки, направленої на пошук препарату залежності або підвищення дози із часом. Лікар має встановити пильний нагляд за пацієнтами для виявлення ознак зловживання препаратом, особливо у тих, у кого в анамнезі є такі симптоми. 

У пацієнтів з помірним і тяжким захворюванням нирок або цирозом печінки кліренс венлафаксину і його активного метаболіту знижується, а період напіввиведення підвищується. Тому таким пацієнтам може знадобитися зниження дози. За аналогією з іншими антидепресантами, призначення венлафаксину таким пацієнтам вимагає обережності. Перед початком лікування слід оцінити функцію печінки/нирок.

Протягом періоду лікування венлафаксином спостерігалися випадки гіпонатріємії і/або синдрому недостатньої елімінації антидіуретичного гормона, зазвичай у пацієнтів зі зниженням об’єму циркулюючої крові або у дегідратованих пацієнтів, включаючи пацієнтів літнього віку та хворих, які отримують діуретики. Для таких пацієнтів слід вжити певні запобіжні заходи.

Пацієнти, які отримують венлафаксин, мають підвищений ризик кровотечі у ділянці шкіри або слизових оболонок. При лікуванні венлафаксином слід дотримуватися обережності (за аналогією з іншими інгібіторами зворотного захоплення серотоніну).

При тривалому лікуванні слід визначати сироватковий рівень холестерину.

Ефективність та безпека лікування венлафаксином у комбінації з препаратами, що зменшують масу тіла, не визначались. Будь-яке супутнє призначення венлафаксину з препаратами, що знижують масу тіла, не рекомендується. Призначення монотерапії венлафаксином або його поєднання з іншими препаратами для зниження маси тіла не показано.

У невеликої кількості пацієнтів, які лікувалися антидепресантами, включаючи венлафаксин, можливий розвиток агресії, що потребує зниження дози або припинення лікування. За аналогією з будь-якими іншими антидепресантами, венлафаксин необхідно з обережністю призначати пацієнтам з агресією.

При застосуванні препарату слід утримуватися від керування автотранспортом та від роботи з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Інгібітори моноаміноксидази (МАО)

Паралельне застосування венлафаксину та інгібіторів МАО протипоказане.

У пацієнтів, які припинили застосування інгібіторів МАО незадовго до початку терапії венлафаксином, та які припинили лікування венлафаксином незадовго до початку терапії інгібіторів МАО, спостерігалися тяжкі побічні ефекти. Вони включають тремор, судоми м’язів, профузну пітливість, нудоту, блювання, напади, запаморочення і гарячку у поєднанні з симптомами на зразок злоякісного нейролептичного синдрому, судомами та летальним наслідком.

Лікування венлафаксином не слід призначати протягом 14-ти днів після закінчення лікування інгібіторами МАО.

Рекомендований період між припиненням лікування оборотними інгібіторами МАО, введенням моклобеміду та початком лікування венлафаксином не може становити менше 14 днів. У випадку застосування інгібіторів МАО у зв’язку з вищевказаними небажаними ефектами при переведенні хворого з моклобеміду на венлафаксин не може становити менше 7 днів.

Враховуючи відомий механізм дії венлафаксину та ризик серотонінового синдрому, при паралельному застосуванні венлафаксину і препаратів з можливим впливом на серотонінергічну передачу нервового імпульсу (наприклад, триптанів, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну або препаратів літію) слід дотримуватися обережності.

Ризик спільного застосування венлафаксину та інших препаратів, що впливають на центральну нервову систему (включаючи описані вище препарати) систематично не оцінювався. Отже, при паралельному призначенні венлафаксину та інших подібних препаратів рекомендується дотримуватися обережності.

При сумісному призначенні венлафаксину з індинавіром відзначалося зниження показників AUC і Cmax індинавіру на 28 % і 36 % відповідно. Разом з тим, індинавір не впливав на фармакокінетику венлафаксину та О-дезметил-венлафаксину.

У пацієнтів, які отримували варфарин, після початку лікування венлафаксином можливе потенціювання антикоагулянтного ефекту, при цьому збільшується протромбіновий час.

Венлафаксин не впливав на профіль фармакокінетики і фармакодинаміки діазепаму та його метаболіту – дезметил-діазепаму. Застосування венлафаксину не впливало на психомоторний і психометричний ефекти діазепаму.

За рахунок деякого накопичення галоперидолу ефект його може посилитися.

Іміпрамін не впливає на фармакокінетику венлафаксину і О-дезметил-венлафаксину.

У стані рівноваги циметидин інгібував метаболізм венлафаксину «першого проходження», але суттєво не впливав на формування та елімінацію О-дезметилвенлафаксину, який знаходився в системному кровотоці у значно більшій кількості. Таким чином, очевидно, при паралельному введенні циметидину і венлафаксину здоровим дорослим корекція дози не потрібна. Однак у пацієнтів літнього віку та осіб з порушеною функцією печінки, які отримують одночасне лікування венлафаксином і циметидином, лікарська взаємодія не- відома. Такі пацієнти потребують клінічного моніторингу.

Введення венлафаксину згідно з постійною схемою не потенціювало ті психомоторні та психометричні ефекти, які мали місце у тих же самих осіб на тлі відсутнього лікування венлафаксином.

Незважаючи на це, на тлі лікування венлафаксином рекомендується уникати споживання алкоголю.

При одночасному застосуванні цих препаратів (незважаючи на збільшення AUC рисперидону) фармакокінетика суми активних компонентів (рисперидону та його активного метаболіту) істотно не змінюється.

Венлафаксин не впливав на фармакокінетичні характеристики препаратів літію.

Препарати, що інгібують CYP2D6

Ізофермент CYP2D6, що відповідає за генетичний поліморфізм, виявлений відносно метаболізму багатьох антидепресантів, трансформує венлафаксин у його головний активний метаболіт ODV. Таким чином, існує можливість лікарської взаємодії між венлафаксином і препаратами-інгібіторами CYP2D6.

Лікарські взаємодії, що призводять до зниження перетворення венлафаксину в ODV (див. розділ вище, присвячений іміпраміну), потенційно підвищують сироваткову концентрацію венлафаксину і знижують концентрацію його активного метаболіту.

Профіль фармакокінетики венлафаксину в обстежених осіб, які отримували один¹ [інгібітор] CYP2D6 в один і той же час, не може суттєво відрізнятися від профілю фармакокінетики в осіб з малою метаболізуючою здатністю CYP2D6 (див. розділ з метаболізму). З цієї причини змінювати дозу не потрібно.

Венлафаксин не інгібує метаболізм діазепаму, який частково розкладається під впливом CYP2С19.

Венлафаксин є порівняно слабким інгібітором CYP2D6.

Венлафаксин сполучається з білками плазми на 27 %, тоді як ODV – на 30 %. Таким чином, можливі лікарські взаємодії, зумовлені сполученням з білками венлафаксину і його основного метаболіту, можуть не очікуватися.

Антигіпертензивні та протидіабетичні засоби

Не виявлено клінічно значущих взаємодій венлафаксину з антигіпертензивними (у тому числі β-блокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) і діуретиками) та протидіабетичними препаратами.

Оцінка потенційної користі комбінованої терапії венлафаксином та іншим антидепресантом дотепер не проводилось.

Користь поєднання електросудомної терапії з лікуванням венлафаксином дотепер не оцінювалась.

У такому разі відзначалось підвищення рівня клозапіну, яке мало тимчасовий зв’язок з проявом небажаних ефектів, включаючи судомні напади, після закінчення лікування венлафаксином.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Антидепресантний ефект венлафаксину пов'язаний з посиленням нейротрансміттерної активності центральної нервової системи. Венлафаксин та його основний метаболіт О-десметилвенлафаксин (ОДВ) є аспартатними потужними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну, вони також пригнічують зворотне захоплення дофаміну нейронами.

Венлафаксин та ОДВ при одноразовому або багаторазовому введенні знижують бета-адренергічні реакції. Вони однаково ефективно впливають на зворотне захоплення нейротрансміттера. Венлафаксин не пригнічує активність МАО.

Венлафаксин не має спорідненості з опіатними, бензодіазепіновими, фенциклідиновими або N-метил-d-аспартатними (NMDA) рецепторами, він також не впливає на вивільнення норадреналіну з тканин головного мозку.

Фармакокінетика.

Принаймі 92 % одноразової пероральної дози венлафаксину абсорбується. Після прийому капсул з модифікованим вивільненням венлафаксину максимальні плазмові концентрації венлафаксину і ОДВ досягаються у межах між 6,0 + 1,5 і 8,8 + 2,2 годинами відповідно.

Швидкість абсорбції венлафаксину із капсул з модифікованим вивільненням венлафаксину повільніша, ніж його швидкість елімінації. Таким чином, справжній період напіввиведення після прийому капул з модифікованим вивільненням венлафаксину (15+6 годин) фактично є періодом напівабсорбції, замість справжнього періоду напіврозподілу (5+2 годин), що спостерігається після прийому таблеток негайного вивільнення. 

Після застосування рівних денних доз венлафаксину у вигляді таблеток негайного вивільнення або капсул тривалого вивільнення вплив як венлафаксину, так і ОДВ був схожим для двох лікарських форм, а коливання концентрацій у плазмі були трохи нижчими після лікування капсулами з модифікованим вивільненням венлафаксину. Таким чином, капсули з модифікованим вивільненням венлафаксину забезпечують повільнішу швидкість абсорбції, але такий же об’єм абсорбції, як і таблетки негайного вивільнення.

Венлафаксин та його метаболіти виводяться з організму, головним чином, нирками.

Приблизно 87% дози венлафаксину виводиться із сечею протягом 48 годин у вигляді незміненого венлафаксину, некон’югованого ОДВ, кон’югованого ОДВ або інших другорядних метаболітів.

Періоди напіввиведення венлафаксину та його активного метаболіту

О-десметилвенлафаксину збільшені у пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю.

Прийом капсул з модифікованим вивільненням венлафаксину з їжею не впливав на абсорбцію венлафаксину або наступне утворення ОДВ.

Спеціальні групи пацієнтів.

У пацієнтів з цирозом печінки період напіввиведення венлафаксину був подовжений приблизно на 30 % і кліренс зменшений приблизно на 50 %, а період напіввиведення ОДВ був подовжений приблизно на 60 % і кліренс знижений приблизно на 30 %.

У таких пацієнтів необхідна корекція дози.

У пацієнтів з нирковою недостатністю період напіввиведення венлафаксину після перорального застосування був подовжений приблизно на 50 %, кліренс був знижений приблизно на 24 % (у хворих з порушеною функцією нирок з рівнем клубочкової фільтрації 10-70 мл/хв). У пацієнтів, які перебували на діалізі, період напіввиведення венлафаксину був подовжений приблизно на 180 %, кліренс був знижений приблизно на 57 %.

Так само період напіввиведення ОДВ був подовжений приблизно на 40 %, незважаючи на те, що кліренс був незмінений у пацієнтів з нирковою недостатністю (10-70 мл/хв). У пацієнтів, які перебували на діалізі, період напіввиведення ОДВ був подовжений приблизно на 142 %, кліренс був знижений приблизно на 56 %. У таких пацієнтів необхідна корекція дози.

Основні фізико-хімічні властивості

37,5 мг:

білі непрозорі капсули, розмір № 0, з написом «VEN» на кришечці та написом «37,5» на тілі капсули, що містить одну білу круглу двоопуклу, вкриту оболонкою таблетку з дозуванням 37,5 мг.

75,0 мг:

рожеві непрозорі капсули, розмір № 0, з написом «VEN» на кришечці та написом «75» на тілі капсули, що містить дві білі круглі двоопуклі, вкриті оболонкою таблетки з дозуванням 37,5 мг.

150 мг:

яскраво-червоні непрозорі капсули, размір № 00, з написом «VEN» на кришечці та написом «150» на тілі капсули, що містить три білі круглі двоопуклі, вкриті оболонкою таблетки по 50 мг.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в сухому, захищеному від світла місці при температурі нижче 25 ⁰C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 7 капсул у блістері, по 4 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

1. Фармацевтичний Завод «Польфарма» С. А., Польща/

Pharmaceutical Works “Polpharma” S. A., Poland.

2. Фарматен С. А., Греція/Pharmathen S.A., Greece.

3. Берінгер Інгельхайм Еллес А.Е., Греція/Boehringer Ingelheim Ellas A.E., Greece.

Місцезнаходження

1. Вул. Пельплиньска, 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польща/19 Pelplinska Street, 83-200 Starogard Gdanski, Poland.

2. Вул. Дервенакіон 6, 15351 Палліні Аттікіс, Греція/Dervenakion 6, 15351 Pallini Attikis, Greece.

3. 5-й км вул. Пайянія-Маркополо,19400 Коропі, Греція/5-^th km Paiania-Markopoulo Ave, 19400 Koropi, Greece.