Периндоприл/амлодипин-Тева

Склад

діючі речовини: периндоприл (у вигляді периндоприлу тозилату) та амлодипін (у вигляді амлодипіну бесилату);

1 таблетка містить периндоприлу тозилату 5 мг (що відповідає 3,4 мг периндоприлу) та амлодипіну 5 мг (що відповідає 6,935 мг амлодипіну бесилату)

або периндоприлу тозилату 5 мг (що відповідає 3,4 мг периндоприлу) та амлодипіну 10 мг (що відповідає 13,870 мг амлодипіну бесилату),

або периндоприлу тозилату 10 мг (що відповідає 6,8 мг периндоприлу) та амлодипіну 5 мг (що відповідає 6,935 мг амлодипіну бесилату),

або периндоприлу тозилату 10 мг (що відповідає 6,8 мг периндоприлу) та амлодипіну 10 мг (що відповідає 13,870 мг амлодипіну бесилату);

допоміжні речовини: натрію гідрокарбонат, повідон К 30, лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип A), магнію стеарат, кальцію гідрофосфат безводний.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки по 5 мг/5 мг: білі овальні двоопуклі таблетки із тисненням «5/5» з одного боку і гладкі з іншого боку.

Таблетки по 5 мг/10 мг: білі квадратні двоопуклі таблетки із тисненням «5/10» з одного боку і гладкі з іншого боку.

Таблетки по 10 мг/5 мг: білі круглі двоопуклі таблетки із тисненням «10/5» з одного боку і гладкі з іншого боку.

Таблетки по 10 мг/10 мг: білі круглі двоопуклі таблетки із тисненням «10/10» з одного боку і гладкі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту. Інгібітори АПФ

в комбінації з антагоністами кальцію. Периндоприл та амлодипін. Код АТХ С09В В04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Периндоприл

Периндоприл – інгібітор ферменту, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ (ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ)). Перетворювальний фермент, або кіназа - це екзопептидаза, яка робить можливим перетворення ангіотензину І у судинозвужувальний ангіотензин ІІ, а також спричиняє розпад вазодилататора брадикініну до неактивного гептапептиду. Інгібування АПФ призводить до зменшення концентрації ангіотензину ІІ у плазмі крові, що підвищує активність реніну у плазмі крові (за рахунок пригнічення негативного зворотного зв’язку на вивільнення реніну) та знижує секрецію альдостерону. Оскільки АПФ інактивує брадикінін, інгібування АПФ також призводить до підвищення активності циркулюючої та місцевої калікреїнкінінової системи (і, таким чином, також призводить до активації системи простагландинів). Цей механізм дії зумовлює зниження артеріального тиску інгібіторами АПФ і частково відповідає за появу деяких побічних ефектів (наприклад кашлю).

Периндоприл діє через свій активний метаболіт – периндоприлат. Інші ж метаболіти не демонструють активності в інгібуванні АПФ в експериментальних умовах.

Артеріальна гіпертензія.

Периндоприл ефективно знижує артеріальний тиск при всіх ступенях артеріальної гіпертензії (легка, помірна та тяжка). Зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску спостерігається як у положенні пацієнта лежачи, так і у положенні стоячи.

Периндоприл зменшує опір периферичних судин, що призводить до зниження артеріального тиску. Внаслідок цього збільшується периферичний кровотік без впливу на частоту серцевих скорочень.

Як правило, збільшується і нирковий кровотік, тоді як швидкість клубочкової фільтрації зазвичай не змінюється.

Максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 4−6 годин після однократного прийому та зберігається щонайменше 24 години: залишкові ефекти становлять приблизно 87−100 % пікових ефектів.

Артеріальний тиск знижується швидко. У пацієнтів, які відповіли на лікування, нормалізація артеріального тиску відбувається протягом місяця та зберігається без виникнення тахіфілаксії.

У разі припинення застосування периндоприлу ефекту відміни не виникає.

Периндоприл зменшує гіпертрофію лівого шлуночка.

Доведено, що периндоприл має судинорозширювальні властивості. Він покращує еластичність великих артерій та зменшує співвідношення товщини стінки до просвіту судини для малих артерій.

Амлодипін

Амлодипін є інгібітором потоку іонів кальцію, що належить до групи дигідропіридинів (блокатор повільних кальцієвих каналів або антагоніст іонів кальцію) та блокує трансмембранний потік іонів кальцію до клітин гладких м’язів міокарда та судин.

Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну зумовлений прямою релаксуючою дією на гладку мускулатуру судин. Точний механізм, за допомогою якого амлодипін зменшує прояви стенокардії, повністю не визначено, але амлодипін зменшує загальну ішемію навантаження завдяки таким діям:

• Амлодипін розширює периферичні артеріоли і таким чином знижує загальний периферичний опір (постнавантаження). Оскільки частота серцевих скорочень не змінюється, зниження навантаження на серце зменшує споживання енергії міокардом та його потребу у кисні.
• Амлодипін також частково сприяє розширенню головних коронарних артерій та коронарних артеріол як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда. Така дилатація збільшує надходження кисню до міокарда у хворих на вазоспастичну стенокардію (стенокардія Принцметала або варіантна стенокардія).

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією прийом амлодипіну один раз на добу забезпечує клінічно виражене зниження артеріального тиску протягом 24 годин як у положенні лежачи, так і в положенні стоячи. Завдяки повільному початку дії амлодипін не спричиняє гострої гіпотензії.

У пацієнтів зі стенокардією прийом амлодипіну один раз на день збільшує загальний час фізичного навантаження, час до виникнення нападу стенокардії та час до виникнення депресії сегменту ST на 1 мм, знижує частоту нападів стенокардії та зменшує потребу у застосуванні нітрогліцерину.

З прийомом амлодипіну не пов’язані будь-які негативні метаболічні прояви або зміни рівня ліпідів у плазмі крові, тому його можна застосовувати пацієнтам з астмою, цукровим діабетом та подагрою.

Фармакокінетика.

Швидкість та ступінь всмоктування периндоприлу та амлодипіну як монопрепаратів та у складі фіксованої комбінації ПЕРИНДОПРИЛ/АМЛОДИПІН-ТЕВА достовірно не відрізняються.

Периндоприл

Після перорального прийому периндоприл швидко всмоктується, максимальна концентрація у плазмі крові досягається протягом 1 години. Період напіврозпаду периндоприлу у плазмі крові складає 1 годину.

Периндоприл є проліками. 27 % загальної кількості прийнятого периндоприлу досягає кровотоку у вигляді активного метаболіту – периндоприлату. Крім активного метаболіту –периндоприлату, препарат утворює 5 метаболітів, які є неактивними. Максимальна концентрація периндоприлату у плазмі крові досягається через 3−4 години після прийому.

Прийом їжі зменшує перетворення периндоприлу у периндоприлат, отже, зменшується його біодоступність, тому добову дозу периндоприлу аргініну рекомендується приймати одноразово вранці перед їдою.

Відзначається лінійна залежність периндоприлу та його концентрації у плазмі крові. Об’єм розподілу незв’язаного периндоприлату становить приблизно 0,2 л/кг.

Зв’язування периндоприлату з білками плазми становить 20 %, головним чином з ангіотензинперетворювальним ферментом, але цей показник є дозозалежним. Периндоприлат виводиться із сечею. Період остаточного напіввиведення незв’язаної фракції становить приблизно 17 годин. Стадія рівноважної концентрації у плазмі крові настає через 4 дні від початку лікування.

Виведення периндоприлату уповільнюється у пацієнтів літнього віку, а також у пацієнтів із серцевою або нирковою недостатністю (див. розділ «Особливості застосування»). Тому медичне спостереження повинно включати частий моніторинг рівня креатиніну та калію.

Діалізний кліренс периндоприлату – 70 мл/хв.

Кінетика периндоприлу змінюється у хворих на цироз печінки: печінковий кліренс периндоприлу зменшується вдвічі. Однак кількість периндоприлату, що утворюється, не зменшується. Отже, таким хворим не потрібно коригувати дозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Амлодипін

Після перорального прийому терапевтичних доз амлодипіну він добре всмоктується і досягає максимальної концентрації у крові через 6−12 годин після прийому. Абсолютна біодоступність становить від 64 до 80 %. Об’єм розподілу − приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro продемонстрували, що приблизно 97,5 % циркулюючого в крові амлодипіну зв’язується з білками плазми.

Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Період напіввиведення із плазми крові становить приблизно 35−50 годин, що дає змогу призначати препарат один раз на добу.

Амлодипін головним чином метаболізується у печінці з утворенням неактивних метаболітів. 60 % метаболітів виводиться із сечею та 10 % - у незміненому вигляді.

Застосування пацієнтам літнього віку.

Час досягнення максимальної концентрації амлодипіну у плазмі крові у людей літнього віку та молодших пацієнтів є однаковим. У пацієнтів літнього віку відзначається тенденція до зниження кліренсу амлодипіну та, відповідно, збільшення показника AUC та періоду напіввиведення. Підвищення показника AUC та часу напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відповідало віковим особливостям досліджуваних пацієнтів.

Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки.

Існує дуже обмежена кількість клінічних даних щодо призначення амлодипіну пацієнтам із порушенням функції печінки. У пацієнтів із печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижується, це призводить до подовження періоду напіввиведення та підвищення показника AUC приблизно на 40−60 %.

Показання

Периндоприл/Амлодипін–Тева призначений для замісної терапії артеріальної гіпертензії та/або стабільної ішемічної хвороби серця у пацієнтів, у яких забезпечується належний контроль захворювання за допомогою периндоприлу та амлодипіну, що приймаються одночасно у тих же дозах.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до периндоприлу (або до будь-яких інших інгібіторів АПФ), до амлодипіну (або до похідних дигідропіридину) або до будь-якої допоміжної речовини;
• ангіоневротичний набряк в анамнезі, пов’язаний з попереднім лікуванням інгібіторами АПФ;
• спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк;
• тяжка артеріальна гіпотензія;
• шок, включаючи кардіогенний шок;
• обструкція виходу з лівого шлуночка (наприклад, стеноз аорти тяжкого ступеня);
• серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда з нестабільною гемодинамікою;
• одночасне застосування периндоприлу та препаратів, що містять аліскірен пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв /1,7Зм²);
• вагітність або планування вагітності; годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);
• дитячий вік (до 18 років);
• нестабільна стенокардія, за винятком стенокардії Принцметала.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Для периндоприлу

Протипоказано

Подвійна блокада системи ренін-ангіотензин-альдостерон

Є свідчення, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи в результаті одночасного застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену асоціюється із вищим ризиком побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) у порівнянні із застосуванням одного засобу, що впливає на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему.

Не рекомендується одночасне застосування

Калійзберігаючі діуретики, харчові добавки, що містять калій або замінники солі з калієм Незважаючи на те, що зазвичай калій сироватки крові залишається у межах норми, у деяких пацієнтів при застосуванні периндоприлу можливе виникнення гіперкаліємії. Калійзберігаючі діуретики (наприклад, триамтерен, спіронолактон або амілорид), аліскірен, харчові добавки, що містять калій, або замінники солі з калієм можуть призвести до значного підвищення рівня калію у сироватці крові, тому застосування периндоприлу не рекомендоване з вищезазначеними речовинами (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо одночасний прийом показаний через наявність підтвердженої гіпокаліємії, необхідна обережність при застосуванні та частий моніторинг рівня калію у сироватці крові.

Літій. Одночасний прийом літію та інгібіторів АПФ не рекомендується через можливість оборотного збільшення концентрації літію у сироватці крові та, відповідно, підвищення його токсичності (тяжкої нейротоксичності). Однак якщо необхідність такої комбінації є обґрунтованою, слід ретельно контролювати концентрацію літію у сироватці крові.

Естрамустин. Існує ризик виникнення ангіоневротичного набряку (ангіоедеми).

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). Пацієнти, які одночасно приймають ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) можуть мати підвищений ризик гіперкаліємії (див. розділи «Особливості застосування»).

Імунодепресанти (сиролімус, еверолімус, темсиролімус). Пацієнти, які одночасно приймають імунодепресанти можуть мати підвищений ризик ангіоневротичного набряку (див. розділи «Особливості застосування»).

Препарати, одночасне призначення з якими потребує особливої уваги

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), у тому числі аспірин ≥ 3 г на добу. Можливе послаблення антигіпертензивного ефекту під час одночасного застосування інгібіторів АПФ з НПЗЗ, такими як ацетилсаліцилова кислота у протизапальних дозах, інгібітори ЦОГ‑2, неселективні НПЗЗ. Одночасне застосування інгібіторів АПФ та НПЗЗ може призвести до збільшення ризику погіршення функції нирок, у тому числі імовірності розвитку гострої ниркової недостатності, підвищення рівня калію у плазмі крові, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок в анамнезі. Таку комбінацію слід призначати з обережністю, зокрема пацієнтам літнього віку. Пацієнти потребують підтримання адекватного об’єму циркулюючої крові, а також необхідно ретельно контролювати функції нирок після початку лікування такою комбінацією та періодично під час подальшого лікування.

Протидіабетичні засоби (інсулін, цукрознижувальні сульфонаміди). У пацієнтів із цукровим діабетом, які отримують лікування інсуліном або цукрознижувальними сульфонамідами, застосування інгібіторів АПФ може посилити гіпоглікемічний ефект. Дуже рідко можливі епізоди гіпоглікемії (імовірно, через покращання толерантності до глюкози та, як наслідок, зниження потреби в інсуліні).

Препарати, одночасне призначення з якими потребує уваги

Діуретики. У пацієнтів, особливо із порушенням водно-електролітного обміну, які приймають діуретики, можливе надмірне зниження артеріального тиску після початку лікування інгібітором АПФ. Імовірність розвитку гіпотензивного ефекту знижується завдяки відміні діуретика, підвищенню об’єму циркулюючої крові або споживанню солі перед початком терапії периндоприлом. Терапію рекомендовано починати з низьких доз периндоприлу з поступовим збільшенням дози.

Симпатоміметики можуть послаблювати антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

Золото. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, включаючи периндоприл, та ін’єкційних препаратів золота (натрію ауротіомалат) рідко можуть виникнути реакції, подібні до тих, що виникають при застосуванні нітратів (почервоніння обличчя, припливи, нудота, блювання та гіпотензія).

Для амлодипіну

Не рекомендується одночасне застосування

Дантролен (інфузія). В експериментальних дослідженнях після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно спостерігалися фібриляція шлуночків серця з летальним наслідком та кардіоваскулярний колапс у поєднанні з гіперкаліємією. З огляду на можливість виникнення гіперкаліємії рекомендовано уникати одночасного призначення антагоністів кальцію, таких як амлодипін, пацієнтам зі злоякісною гіпертермією та тим, у кого є підозра на злоякісну гіпертермію.

Препарати, одночасне застосування з якими потребує особливої обережності

Індуктори CYP3A4. Дані щодо впливу індукторів CYP3A4 на амлодипін відсутні. Одночасне застосування індукторів CYP3A4, таких як рифампіцин, препарати звіробою, може знизити концентрацію амлодипіну у плазмі крові. Призначати амлодипін у комбінації з індукторами CYP3A4 слід з обережністю.

Інгібітори CYP3A4. Одночасне застосування амлодипіну з високоактивними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами протеаз, протигрибковими похідними імідазолу та триазолу, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапамілом або дилтіаземом) може підвищувати концентрацію амлодипіну. Клінічний прояв вищезазначених фармакокінетичних змін може бути більш вираженим у пацієнтів літнього віку. У таких випадках необхідно проводити клінічний моніторинг та коригувати дозу.

Препарати, одночасне призначення з якими потребує уваги

При застосуванні амлодипіну з іншими антигіпертензивними лікарськими засобами можливий адитивний ефект.

Інші комбінації

У клінічних дослідженнях щодо взаємодій доведено, що амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, варфарину або циклоспорину.

При одночасному застосуванні амлодипіну та грейпфрутів або грейпфрутового соку можливе підвищення біодоступності амлодипіну та, відповідно, у деяких пацієнтів можливе посилення гіпотензивного ефекту.

Симвастатин. Одночасний прийом багаторазових доз амлодипіну 10 мг із симвастатином 80 мг призводив до зростання концентрації симвастатину на 77 % у порівнянні із прийомом одного симвастатину. При лікуванні амлодипіном дозу симвастатину слід обмежити до 20 мг на добу.

Спільні властивості периндоприлу та амлодипіну

Препарати, одночасне застосування з якими потребує особливої обережності

Баклофен посилює антигіпертензивний ефект. Необхідно контролювати артеріальний тиск та функцію нирок, при необхідності – проводити корекцію дози.

Препарати, одночасне призначення з якими потребує уваги

• Антигіпертензивні засоби (такі як бета-блокатори) та вазодилататори:

Одночасне застосування цих засобів може посилити гіпотензивний ефект периндоприлу та амлодипіну.

Одночасне застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами або з іншими вазодилататорами може викликати подальше зниження артеріального тиску, тому їх слід призначати з обережністю.

• Кортикостероїди, тетракозактид: послаблення антигіпертензивного ефекту (внаслідок затримки води та солей кортикостероїдами).
• Альфа-блокатори (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): посилення антигіпертензивного ефекту та підвищення ризику виникнення ортостатичної гіпотензії.
• Аміфостин: можливе посилення антигіпертензивного ефекту амлодипіну.
• Трициклічні антидепресанти/антипсихотичні засоби/анестетики: посилюють антигіпертензивний ефект та підвищують ризик ортостатичної гіпотензії.

Особливості застосування

Усі застереження, пов’язані з кожним з компонентів препарату, стосуються фіксованої комбінації периндоприлу і амлодипіну.

Для периндоприлу

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк. Під час застосування інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу, повідомлялося про рідкісні випадки ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, слизових оболонок, язика, голосової щілини та/або гортані (див. розділ «Побічні реакції»). Це може статися будь-коли під час лікування. У таких випадках необхідно терміново припинити прийом комбінації периндоприлу і амлодипіну і встановити необхідний нагляд за станом пацієнта до повного зникнення симптомів. Якщо набряк розповсюджується лише у зоні обличчя та губ, стан пацієнта зазвичай покращується без лікування, призначення антигістамінних препаратів може бути корисним для зменшення симптомів.

Ангіоневротичний набряк, пов’язаний з набряком гортані, може призвести до летального наслідку. У разі розповсюдження набряку на язик, голосову щілину або гортань з імовірним виникненням обструкції дихальних шляхів, необхідне термінове проведення невідкладної терапії, яка може включати введення адреналіну та/або підтримання прохідності дихальних шляхів. Пацієнт повинен знаходитись під постійним медичним наглядом до повного та стійкого зникнення симптомів.

У пацієнтів з ангіоневротичним набряком в анамнезі, що не був пов’язаний з прийомом інгібіторів АПФ, можливий підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку при прийомі інгібіторів АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

У пацієнтів під час лікування інгібіторами АПФ повідомлялося про рідкісні випадки інтестинальної ангіоедеми. У таких пацієнтів відзначався абдомінальний біль (з нудотою та блюванням або без них); іноді попереднього ангіоневротичного набряку обличчя не спостерігалося та рівень С-1 естерази був у нормі. Діагноз інтестинальної ангіоедеми було встановлено під час комп’ютерної томографії або ультразвукового дослідження, або хірургічного втручання. Після відміни інгібітору АПФ симптоми ангіоневротичного набряку зникали. Під час проведення диференційного діагнозу абдомінального болю, що виникає у пацієнтів на тлі прийому інгібіторів АПФ, необхідно враховувати можливість виникнення інтестинальної ангіоедеми (див. розділ «Побічні реакції»).

Артеріальна гіпотензія. Інгібітори АПФ можуть спричинити різке зниження артеріального тиску. Симптоматична гіпотензія рідко спостерігається у пацієнтів з неускладненою гіпертензією та частіше виникає у пацієнтів з гіповолемією, наприклад, при терапії діуретиками, під час безсольової дієти, при гемодіалізі, діареї або блюванні, або у пацієнтів із тяжкою залежною від рівня реніну гіпертензією (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»). У пацієнтів з високим ризиком симптоматичної гіпотензії, а також у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або з цереброваскулярними захворюваннями, в яких надмірне зниження артеріального тиску може спричинити розвиток інфаркту міокарда або інсульту, під час лікування комбінацією периндоприлу і амлодипіну слід ретельно контролювати артеріальний тиск, функцію нирок, а також концентрацію калію у сироватці крові.

При виникненні гіпотензії пацієнта необхідно перевести у горизонтальне положення та у разі необхідності ввести внутрішньовенно 0,9 % розчин хлориду натрію. Транзиторна гіпотензія на початку лікування не є протипоказанням для подальшого прийому препарату, який зазвичай можна продовжувати, після відновлення ОЦК та нормалізації артеріального тиску.

У деяких пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, у яких артеріальний тиск нормальний або низький, периндоприл може викликати додаткове зниження тиску. Такий ефект є передбачуваним і звичайно не є причиною припинення лікування. Якщо артеріальна гіпотензія стає симптоматичною, може бути необхідним зниження дози або припинення застосування периндоприлу.

Стеноз аортального та мітрального клапанів/гіпертрофічна кардіоміопатія. Інгібітори АПФ слід призначати з обережністю пацієнтам зі стенозом мітрального клапана та обструкцією виходу з лівого шлуночка (аортальний стеноз або гіпертрофічна кардіоміопатія).

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія. У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, було зареєстровано випадки нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів з нормальною функцією нирок та при відсутності інших факторів ризику нейтропенія виникає рідко. Периндоприл слід призначати дуже обережно пацієнтам з колагенозами, під час терапії імуносупресорами, алопуринолом або прокаїнамідом та при поєднанні цих обтяжливих факторів, особливо якщо є порушення функції нирок. У деяких таких пацієнтів розвивались тяжкі інфекції, які в небагатьох випадках не відповідали на інтенсивне лікування антибіотиками. Якщо периндоприл призначають таким пацієнтам, рекомендується періодично контролювати кількість лейкоцитів у крові. Також пацієнти мають знати, що необхідно повідомляти про будь-який прояв інфекційного захворювання (біль у горлі, лихоманка).

Вагітність. Не слід розпочинати лікування інгібіторами АПФ під час вагітності. Якщо продовження лікування інгібіторами АПФ вважається необхідним, пацієнток, які планують вагітність, потрібно перевести на альтернативні антигіпертензивні препарати, що мають підтверджені дані про безпеку при застосуванні в період вагітності. Якщо в період лікування підтверджується вагітність, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити і, якщо необхідно, замінити іншим лікарським засобом, дозволеним для застосування вагітним.

Фетотоксичність.

У дослідженнях хронічної токсичності при пероральному прийомі тваринам, цільовим органом були нирки, ушкодження були оборотні. Жодної мутагенності не спостерігалося у дослідженнях in vitro та in vivo. Відтворення токсикологічних досліджень на тваринах не продемонстрували ніяких ознак ембріотоксичності або тератогенності. Проте, було продемонстровано, що інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, як клас, здатні викликати несприятливі ефекти на пізніх строках внутрішньоутробного розвитку, що призводило до загибелі плоду та вроджених аномалій у тварин: спостерігалися ураження нирок та збільшення пери- і постнатальної смертності.

У пацієнтів з порушенням функції нирок та у пацієнтів літнього віку виведення периндоприлату знижується, тому під час лікування необхідно проводити частий контроль рівня креатиніну і калію.

На тлі прийому інгібіторів АПФ у деяких пацієнтів з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки можливе оборотне підвищення концентрації сечовини у крові та креатиніну у сироватці крові. Це більш характерно для пацієнтів з нирковою недостатністю. Наявність реноваскулярної гіпертензії підвищує ризик виникнення тяжкої гіпотензії та ниркової недостатності.

У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією, у яких до початку лікування не було виявлено реноваскулярних захворювань, розвивалося підвищення сечовини крові та креатиніну сироватки крові, зазвичай незначне та тимчасове, особливо коли периндоприл призначали одночасно з діуретиком. Це більш характерно для пацієнтів з уже існуючим порушенням функції нирок. У таких випадках може бути потрібне зниження дози та/або припинення прийому діуретика та/або периндоприлу.

Порушення функції печінки. Рідко прийом інгібіторів АПФ був пов’язаний із синдромом, який розпочинається з холестатичної жовтяниці та розвивається у швидкоплинний некроз печінки, іноді з летальним наслідком. Механізм виникнення цього синдрому невідомий. Пацієнтам, у яких на тлі прийому інгібітору АПФ розвивається жовтяниця або значно підвищується рівень печінкових ензимів, потрібно припинити прийом інгібітору АПФ та пройти відповідне медичне обстеження та отримати необхідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Анафілактоїдні реакції під час плазмаферезу ліпопротеїдів низької щільності (ЛНЩ). Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення небезпечних для життя анафілактоїдних реакцій у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, під час проведення плазмаферезу ліпопротеїдів низької щільності (ЛНЩ) з використанням декстрасульфату. Розвитку анафілактоїдних реакцій можна уникнути, якщо перед проведенням кожного плазмаферезу тимчасово припиняти лікування інгібіторами АПФ.

Анафілактоїдні реакції під час десенсибілізуючої терапії. Повідомлялося про можливість виникнення анафілактоїдних реакцій у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ під час десенсибілізуючого лікування препаратами, що містять бджолину отруту. Цих реакцій можна уникнути завдяки тимчасовому припиненню застосування інгібіторів АПФ, але реакції можуть виникнути знову при необережному поновленні лікування.

Хірургічне втручання/анестезія. При хірургічному втручанні або при проведенні анестезії, особливо під час застосування анестетика, який призводить до зниження артеріального тиску, комбінація периндоприлу і амлодипіну може блокувати утворення ангіотензину ІІ після компенсаторного вивільнення реніну. Препарат слід відмінити за один день до хірургічного втручання. Якщо розвилася гіпотензія і вважається, що вона спричинена саме цим механізмом, стан хворого можна нормалізувати шляхом збільшення об’єму циркулюючої крові.

Гіперкаліємія. У деяких пацієнтів на тлі прийому інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу, відзначалося збільшення концентрації калію у сироватці крові. До факторів ризику виникнення гіперкаліємії належать ниркова недостатність або зниження функції нирок, гіпоальдостеронізм, вік (понад 70 років), цукровий діабет, інтеркурентні стани, такі як дегідратація, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз та одночасне застосування з калійзберігаючими діуретиками (спіронолактон, еплеренон, триамтерен або амілорид), з харчовими добавками, що містять калій, або замінниками солі з калієм; або прийом інших препаратів, що викликають підвищення концентрації калію у сироватці крові (гепарин, ко-тримоксазол, відомий також як триметоприм+сульфаметоксазол). Застосування харчових добавок, що містять калій, калійзберігаючих діуретиків або замінників солі з калієм, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок, може призвести до значного підвищення рівня калію в сироватці крові. Гіперкаліємія може спричинити виникнення серйозної, іноді летальної аритмії. Якщо одночасне призначення периндоприлу та будь-якої з вищезазначених речовин вважається доречним, їх слід застосовувати з обережністю та часто контролювати рівень калію в сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Расовий фактор. Інгібітори АПФ частіше призводять до виникнення ангіоневротичного набряку у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Як і інші інгібітори АПФ, периндоприл менш ефективно знижує артеріальний тиск у пацієнтів негроїдної раси з гіпертензією, ніж у пацієнтів інших рас, що, можливо, пояснюється низьким рівнем реніну у крові цих пацієнтів.

Кашель. Повідомлялося про виникнення кашлю під час прийому інгібіторів АПФ. Цей кашель є непродуктивним, тривалим і припиняється після відміни препарату. Кашель, викликаний прийомом інгібіторів АПФ, повинен бути частиною диференційного діагнозу кашлю.

Пацієнтам, хворим на цукровий діабет, які приймають пероральні цукрознижувальні засоби або отримують інсулін, необхідно ретельно контролювати рівень глікемії протягом першого місяця терапії інгібіторами АПФ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Трансплантація нирок. Досвід застосування периндоприлу пацієнтам із недавньою пересадкою нирки відсутній.

Пацієнти на гемодіалізі. У пацієнтів, які знаходилися на діалізі із високопроникними мембранами та, які одночасно отримували інгібітор АПФ, відмічалися анафілактоїдні реакції. Для таких пацієнтів слід зважити застосування іншого типу діалізної мембрани або іншого класу антигіпертензивного засобу.

Стабільна ішемічна хвороба серця. Якщо протягом першого місяця лікування периндоприлом був епізод нестабільної стенокардії (тяжкої або ні), перед продовженням лікування слід зважити співвідношення користь/ризик.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Є свідчення того, що одночасний прийом інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищує ризик гіпотензії, гіперкаліємії і знижує функцію нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому не рекомендується подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи шляхом комбінованого прийому інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену.

Якщо подвійна блокада є життєво необхідною, її слід проводити тільки під наглядом спеціаліста при регулярному контролі функції нирок, електролітів і артеріального тиску.

Пацієнтам із діабетичною нефропатією не слід застосовувати одночасно інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину ІІ.

Для амлодипіну

Безпеку та ефективність застосування амлодипіну при гіпертонічному кризі доведено не було.

Репродуктивна токсичність.

Репродуктивні дослідження на тваринах продемонстрували затримку строку настання пологів, затяжні пологи та зменшення виживання дитинчат при дозах приблизно в 50 разів більших за максимально рекомендовані для людини в мг/кг. Не було виявлено впливу на фертильність тварин, які отримували амлодипін (самці протягом 64 днів і самки протягом 14 днів до спарювання) в дозах до 10 мг/кг/день (що перевищувало максимальну рекомендовану дозу для людини у 8 разів; доза 10 мг на мг/м²). В іншому дослідженні на щурах, в якому самцям щурів застосовували амлодипін протягом 30 днів у дозі, порівнянною з дозою для людини на мг/кг, спостерігалось зниження фолікулостимулюючого гормону і тестостерону у плазмі крові самців, а також зменшення щільності сперми та кількості зрілих сперматозоїдів і клітин Сертолі.

Дослідження мутагенності не виявили пов'язаного з препаратом впливу на генний або хромосомний склад.

Пацієнти з порушенням функції печінки. У пацієнтів із порушенням функції печінки період напіввиведення амлодипіну подовжений, а значення AUC ̶ високе. Тому лікування амлодипіном необхідно розпочинати з найнижчих доз та з обережністю як при ініціації лікування, так і під час підвищення доз. Пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня може бути необхідним поступовий підбір дози та ретельний моніторинг.

Пацієнтам із серцевою недостатністю призначати амлодипін слід з обережністю. У довготривалому плацебо-контрольованому дослідженні з участю пацієнтів із серцевою недостатністю тяжкого ступеня (ІІІ−IV функціональний клас за NYHA) при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку ангіоневротичного набряку легень була вищою порівняно із застосуванням плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»). Антагоністи кальцію, включаючи амлодипін, необхідно призначати з обережністю у разі застійної серцевої недостатності, тому що вони можуть підвищувати ризик розвитку кардіоваскулярних подій та летальності у майбутньому.

Пацієнти літнього віку. Підвищувати дозу пацієнтам літнього віку потрібно з обережністю (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтам із нирковою недостатністю амлодипін можна застосовувати у звичайних дозах. Концентрація амлодипіну у плазмі крові не залежить від ступеня ниркової недостатності. Амлодипін не виводиться під час діалізу.

Для комбінації периндоприлу і амлодипіну

Комбінацію периндоприлу і амлодипіну можна призначати пацієнтам з кліренсом креатиніну ≥ 60 мл/хв та не слід призначати пацієнтам із кліренсом креатиніну < 60 мл/хв. Таким пацієнтам рекомендується індивідуальний підбір дози кожного з компонентів препарату окремо.

Не рекомендується одночасний прийом комбінації периндоприлу і амлодипіну із літієм, калійзберігаючими діуретиками чи калієвими добавками або дантроленом.

Одночасне застосування периндоприлу і аліскірену протипоказане пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²).

До складу препарату входить лактоза, тому пацієнтам з уродженою непереносимістю галактози, синдромом мальабсорбції глюкози та галактози, недостатністю лактази Лаппа не рекомендовано його призначати.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Препарат протипоказано застосовувати вагітним та жінкам, які планують завагітніти. Якщо вагітність встановлена під час терапії, прийом препарату слід негайно припинити і, якщо необхідно, замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає периндоприл та амлодипін у грудне молоко. У зв’язку з цим не рекомендується застосовувати препарат жінкам, які годують груддю. Рішення про доцільність продовження/припинення грудного вигодовування або продовження/припинення терапії препаратом необхідно приймати з урахуванням користі від вигодовування грудним молоком для дитини та користі від застосування амлодипіну для матері.

Фертильність.

Периндоприл.

Доступні клінічні дані відсутні. Було показано, що периндоприл не справляє негативного впливу на сперматогенез або оогенез у тварин.

Амлодипін.

Були повідомлення про оборотні біохімічні зміни в головках сперматозоїдів у деяких пацієнтів, які приймали блокатори кальцієвих каналів. Достатніх клінічних даних стосовно потенційного впливу амлодипіну на фертильність немає. В одному дослідженні на тваринах були виявлені побічні ефекти щодо фертильності у самців (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу комбінації периндоприлу і амлодипіну на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводились. У пацієнтів, які приймають препарат можливе виникнення запаморочення, головного болю, слабкості, підвищеної втомлюваності, що може впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами та роботі з механізмами. Слід бути обережними, особливо на початку лікування.

Спосіб застосування та дози

Ця комбінація не призначена для початкової терапії.

Якщо потрібна зміна дозування, можна змінити або дозу комбінованого препарату або дозу кожного з компонентів препарату окремо.

Для перорального застосування.

Дорослим слід призначати 1 таблетку на день одноразово, бажано вранці перед їдою. Дозу слід підбирати індивідуально для кожного пацієнта з урахуванням показання для застосування, перебігу захворювання та показників артеріального тиску. Максимальна добова доза – 1 таблетка препарату Периндоприл/Амлодипін 10 мг/10 мг на добу.

Пацієнти з групи ризику – див. розділ «Особливості застосування»

Пацієнти з порушенням функції нирок та пацієнти літнього віку (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Виведення периндоприлату знижується у пацієнтів з нирковою недостатністю та у пацієнтів літнього віку, тому під час лікування необхідний частий контроль рівня креатиніну і калію.

Комбінацію периндоприлу і амлодипіну можна призначати пацієнтам з кліренсом креатиніну ≥ 60 мл/хв та не слід призначати пацієнтам із кліренсом креатиніну < 60 мл/хв. Таким пацієнтам рекомендується індивідуальний підбір дози кожного з компонентів препарату окремо.

За умови доброї переносимості дозування амлодипіну є однаковим для пацієнтів молодого та літнього віку. Для пацієнтів літнього віку рекомендований звичайний режим дозування, але підвищувати дозу необхідно з обережністю.

Концентрація амлодипіну у плазмі крові не залежить від ступеня порушення функції нирок.

Амлодипін не виводиться під час діалізу.

Пацієнтам із розладами нирок (швидкість клубочкової фільтрації <60 мл/хв/1,73 м²) протипоказане одночасне застосування периндоприлу і аліскірену.

Пацієнти з порушенням функції печінки (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Відсутні рекомендації щодо дозування для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки; тому підбирати дозу потрібно обережно, розпочинаючи з найнижчих доз (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Для вибору оптимальної початкової та підтримуючої дози лікарського засобу пацієнтам з порушенням функції печінки необхідно окремо підбирати дозу амлодипіну та периндоприлу. Дослідження щодо фармакокінетики амлодипіну у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки не проводилися. Пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня прийом амлодипіну слід розпочинати з найнижчих доз, поступово підвищувати.

Діти.

Периндоприл/Амлодипін не рекомендується призначати дітям (віком до 18 років) через відсутність досліджень з участю цієї групи пацієнтів.

Передозування

Про випадки передозування комбінації периндоприлу і амлодипіну не повідомлялося. Дані щодо свідомого передозування амлодипіну є обмеженими.

Симптоми. Наявні дані припускають, що прийом дуже великих доз може призвести до надмірної периферичної вазодилатації та, ймовірно, до рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про виражену, можливо, тривалу системну гіпотензію та шок з летальним наслідком.

Лікування. Клінічно виражена гіпотензія, викликана передозуванням амлодипіну, потребує активної кардіоваскулярної допомоги, зокрема частого моніторингу функції серця та респіраторної функції, підняття нижніх кінцівок, та потребує уважного спостереження за об’ємом циркулюючої крові та сечовиділенням.

Призначення вазоконстриктора може бути корисним для відновлення тонусу судин та нормалізації артеріального тиску, якщо відсутні протипоказання. Внутрішньовенне введення кальцію глюконату може сприяти усуненню наслідків блокади кальцієвих каналів.

У деяких випадках є доречним промивання шлунка. Дослідження за участю здорових добровольців продемонструвало, що прийом активованого вугілля через 2 години після прийому 10 мг амлодипіну знижує швидкість абсорбції амлодипіну в організмі. У системному кровообігу амлодипін має високий рівень зв’язування з білками крові, тому призначення гемодіалізу не ефективне.

Інформація про передозування периндоприлу обмежена. При передозуванні інгібіторів АПФ можливі гіпотензія, циркуляторний шок, порушення електролітного балансу, ниркова недостатність, гіпервентиляція, тахікардія, пальпітація, брадикардія, запаморочення, тривога та кашель.

При передозуванні рекомендується внутрішньовенне введення розчину хлориду натрію 0,9 %. При виникненні гіпотензії пацієнту необхідно надати горизонтального положення. Слід розглянути можливість проведення інфузії з ангіотензином ІІ та/або внутрішньовенного введення катехоламінів. Периндоприл може бути виведений із системного кровообігу за допомогою гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосування»). При виникненні стійкої до лікування брадикардії може бути рекомендоване застосовування штучного водія ритму. Необхідно встановити постійний моніторинг за основними показниками життєдіяльності, рівнем концентрації електролітів та креатиніну у сироватці крові.

Побічні реакції

З боку крові та лімфатичної системи: еозинофілія, лейкопенія/нейтропенія, агранулоцитоз або панцитопенія, гемолітична анемія у пацієнтів із спадковим дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, зниження гемоглобіну та гематокриту, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: алергічні реакції.

З боку нервової системи: сонливість (особливо на початку лікування), запаморочення (особливо на початку лікування), головний біль (особливо на початку лікування), дисгевзія, тремор, гіпестезія, парестезія, синкопе, гіпертонія, периферична нейропатія, вертиго.

Розлади метаболізму: гіперглікемія, гіпоглікемія, гіпонатріємія, гіперкаліємія, що минає після припинення лікування.

З боку психіки: інсомнія, зміни настрою (включаючи тривожність), депресія, розлади сну, сплутаність свідомості.

З боку органів зору: розлади зору (включаючи диплопію).

З боку органів слуху: шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи: пальпітація, стенокардія, інфаркт міокарда, можливо внаслідок надмірної гіпотензії у пацієнтів групи високого ризику, аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію і фібриляцію передсердь), тахікардія, припливи крові, гіпотензія (і ефекти, пов’язані із гіпотензією), інсульт, можливо внаслідок надмірної гіпотензії у пацієнтів групи високого ризику, васкуліт.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: диспное, риніт, кашель, бронхоспазм, еозинофільна пневмонія.

З боку травного тракту: гіперплазія ясен, біль у животі, нудота, блювання, диспепсія, зміни ритму дефекації, сухість у роті, діарея, запор, панкреатит, гастрит, дисгевзія.

З боку гепатобіліарної системи: гепатит, жовтяниця, гепатит цитолітичний або холестатичний, підвищення печінкових ферментів (що в більшості випадків відповідає холестазу).

З боку шкіри та підшкірних тканин: набряк Квінке, ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, слизових оболонок, язика, голосової щілини та/або гортані, мультиформна еритема, алопеція, пурпура, знебарвлення шкіри, надмірна пітливість, прурит, висипка, екзантема, кропив’янка, синдром Стівенса−Джонсона, ексфоліативний дерматит, фоточутливість, пемфігоїд.

З боку скелетно-м'язової системи: набряк гомілки, артралгія, міалгія, м’язові судоми, біль у спині.

З боку нирок та сечовидільної системи: розлади сечовипускання, ніктурія, підвищена частота сечовипускання, порушення функції нирок, гостра ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи: імпотенція, гінекомастія, еректильні розлади.

Загальні розлади: набряк, втомлюваність, біль у грудях, астенія, біль, погане самопочуття, пірексія.

З боку лабораторних показників: збільшення маси тіла, зниження маси тіла, підвищення білірубіну сироватки і печінкових ферментів, підвищення сечовини крові і креатиніну сироватки

Травми, отруєння і ускладнення при проведенні дослідницьких процедур: падіння.

Додаткова інформація про амлодипін

При прийомі блокаторів кальцієвих каналів відмічали виняткові випадки екстрапірамідного синдрому.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати у місцях, недоступних для дітей. Зберігати таблетки у щільно закритому контейнері.

Упаковка

По 30 таблеток у контейнері для таблеток. Контейнер з таблетками знаходиться у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

АТ Фармацевтичний завод ТЕВА.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Дільниця 1; H-4042 Дебрецен, вул. Паллагі 13, Угорщина.