Пемнат-Здоровье порошок лиоф д/приг р-ра д/инф по 500 мг №1 во флак:

Склад

Діюча речовина: 1 флакон містить 500 мг пеметрекседу;

допоміжна речовина: маніт (Е 421). 

Лікарська форма

Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.

Код ATC L01 BA04.

Показання

Злоякісна плевральна мезотеліома в комбінації з цисплатином. Місцево розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний рак легенів після попередньої хіміотерапії.

Протипоказання

Пемнат-Здоров’я протипоказаний пацієнтам з відомою підвищеною чутливістю до пеметрекседу або будь-якого компонента препарату. 

Спосіб застосування та дози

Пемнат-Здоров’я необхідно застосовувати під контролем кваліфікованого спеціаліста з досвідом лікування протипухлинними препаратами.

Злоякісна плевральна мезотеліома

Застосування препарату у комбінації із цисплатином

Дорослі: рекомендована доза Пемнату-Здоров’я становить 500 мг/м² у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу.

Цисплатин вводять в дозі 75 мг/м² у вигляді інфузії протягом 2 годин на фоні гідратації (відповідно до інструкції для застосування цисплатина) приблизно через 30 хвилин після введення Пемнату-Здоров’я в перший день кожного 21-денного циклу.

Недрібноклітинний рак легенів (NSCLC)

Застосування у монотерапії

Дорослі: рекомендована доза Пемнату-Здоров’я становить 500 мг/м² у вигляді 10-хвилинної внутрішньовенної інфузії в перший день кожного 21-денного циклу.

Режим премедикації

У пацієнтів, які не отримували попередню терапію кортикостероїдами, відмічалися висипи на шкірі. Попередня терапія дексаметазоном (або його еквівалентом) знижує частоту та тяжкість шкірних реакцій. У клінічних дослідах дексаметазон застосовувався у дозі 4 мг перорально двічі на день за день до призначення Пемнату-Здоров’я, в день його призначення та наступного дня після його введення.

Для зменшення токсичності пацієнти повинні щоденно застосовувати низькі дози фолієвої кислоти або мультивітаміни, які містять фолієву кислоту. Протягом семиденного періоду перед першою дозою Пемнату-Здоров’я необхідно прийняти не менше 5 добових доз фолієвої кислоти, прийом фолієвої кислоти повинен продовжуватися протягом усього курсу терапії та 21 дня після введення останньої дози препарату. Пацієнти також повинні отримувати вітамін В₁₂ внутрішньом’язово один раз на день протягом тижня перед першою дозою Пемнату-Здоров’я та кожні 3 цикли після цього. Наступні ін’єкції вітаміну В₁₂ можна проводити в день введення Пемнату-Здоров’я. У клінічних дослідах використовувалася доза фолієвої кислоти, яка дорівнює 350–1000 мкг, а доза вітаміну В₁₂ дорівнювала 1000 мкг. Зазвичай слід застосовувати фолієву кислоту у дозі 400 мкг.

Особливості застосування

Підготовка для внутрішньовенної інфузії

1. Користуйтеся відповідною асептичною технікою під час розчинення та подальшого розведення Пемнату-Здоров’я для внутрішньовенної інфузії.

2. Розрахуйте дозу та необхідну кількість флаконів Пемнату-Здоров’я. Кожен флакон містить 500 мг пеметрекседу. Флакон містить надлишок препарату для забезпечення необхідного об’єму. 

3. Перед введенням розведіть вміст 500 мг флакона за допомогою 20 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів) для отримання розчину, який містить 25 мг/мл пеметрекседу. Обережно струсіть кожен флакон до повного розведення порошку. НЕОБХІДНЕ ПОДАЛЬШЕ РОЗЧИНЕННЯ.

4. Необхідний об’єм розведеного розчину Пемнату-Здоров’я далі повинен бути розведений до  100 мл за допомогою 0,9 % розчину натрію хлориду (без консервантів) і вводитися внутрішньовенно протягом 10 хвилин. 

5. Препарати для внутрішньовенного введення необхідно перевіряти візуально для виявлення твердих часток і знебарвлення перед введенням.

6. Оскільки препарат і рекомендований розчинник не містять протимікробних консервантів, розведений розчин і розчин для інфузій повинні використовуватися негайно.

Хімічна та фізична стабільність розведеного розчину та розчину для інфузій Пемнату-Здоров’я спостерігалася протягом 24 годин після розчинення оригінального флакона за умови зберігання при контрольованій кімнатній температурі 15–30 °C. Невикористаний препарат підлягає знищенню.

Лабораторний моніторинг і рекомендації щодо зниження дози

Моніторинг: у пацієнтів, які отримують Пемнат-Здоров’я, перед кожною дозою рекомендовано перевіряти загальний аналіз крові та кількість тромбоцитів.

Для оцінки функції печінки та нирок необхідно періодично проводити біохімічні аналізи крові.

Абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) повинна становити ³1500 клітин/мм³, а тромбоцитів – ³100 000 клітин/мм³ перед запланованим проведенням будь-якого циклу.

Рекомендації до дозування

Корекція дози перед початком наступного циклу повинна ґрунтуватися на найменших значеннях (nadir) гематологічних показників або на максимальній негематологічній токсичності після попереднього циклу терапії. Лікування можна припинити з урахуванням достатнього часу для відновлення. Після відновлення пацієнти повинні отримувати терапію відповідно до рекомендацій у таблицях 1–3, які відповідають застосуванню Пемнату-Здоров’я як монотерапії або у комбінації з цисплатином.

Таблиця 1.

У разі виникнення у пацієнта ознак негематологічної токсичності (виключаючи нейротоксичність) ³ 3 ступеня (за винятком 3-го ступеня підвищення трансаміназ) введення Пемнату-Здоров’я необхідно припинити до досягнення більш низьких значень або таких, які б відповідали вихідним перед початком терапії у даного пацієнта. Продовжувати терапію необхідно відповідно до рекомендацій таблиці 2.

Таблиця 2.

^aNCI Критерії загальної токсичності (CTC).

^bОкрім нейротоксичності.

^cВиключаючи підйом трансаміназ 3-го ступеня.

У випадку нейротоксичності рекомендована корекція доз Пемнату-Здоров’я та цисплатину наведена в таблиці 3. При нейротоксичності 3-го або 4-го ступеня терапія повинна бути припинена.

Таблиця 3.

Терапія Пемнатом-Здоров’я повинна бути припинена, якщо у пацієнта спостерігається будь-яка гематологічна або негематологічна токсичність 3-го або 4-го ступеня після зниження 2 доз (за винятком підйому трансаміназ 3-го ступеня), або негайно припинена, якщо спостерігається нейротоксичність 3-го або 4-го ступеня. 

Пацієнти літнього віку

У клінічних дослідах не було жодних свідчень про те, що пацієнти віком 65 років і старше мають більш високий ризик розвитку побічних ефектів, аніж пацієнти віком до 65 років. Відсутня необхідність у зниженні доз, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів. 

Пацієнти з порушенням функції нирок

У клінічних дослідах не було необхідності коригувати дози для пацієнтів із кліренсом креатиніну не нижче за 45 мл/хв, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів. Кількість хворих із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв була недостатньою для вироблення рекомендацій щодо дозування окремо для цієї групи пацієнтів. Хоча пацієнти, в яких кліренс креатиніну <45 мл/хв (при використанні стандартної формули Кокрофта та Гальта або GFR, визначеного методом плазмового кліренсу Tc99m-DPTA), не повинні застосовувати Пемнат-Здоров’я.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Пеметрексед незначною мірою метаболізується печінкою. Однак пацієнти з такими порушеннями функції печінки, як підвищення білірубіну в > 1,5 раза від верхнього ліміту норми (ULN) або трансаміназ > 3 рази від ULN (відсутні метастази печінки), або > 5 разів від ULN (наявність метастазів печінки), спеціально не спостерігалися.

Побічні реакції

ДАНІ КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

Нижче наведено таблицю, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5 % з 429 пацієнтів з нелікованою мезотеліомою (N=43), нелікованим розповсюдженим раком молочної залози (N=61) або раніше лікованим розповсюдженим раком молочної залози з проведеними щонайменше 3 лініями хіміотерапії (N=60), або з розповсюдженим недрібноклітинним раком легенів з попереднім проведенням однієї лінії хіміотерапії (N=265), які отримували монотерапію Пемнатом-Здоров’я 500 мг/м² з додатковим застосуванням фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂.

* Посилання на критерії NCI CTC за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 2.0).

Дуже часто – ³ 10 %; часто > 5 % та < 10 % (у даній таблиці 5 % межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з Пемнатом-Здоров’я).

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в >1 % та £ 5 % (часто) випадково відібраних пацієнтів для терапії Пемнатом-Здоров’я, включає сенсорну нейропатію, біль у животі, фебрильну нейтропенію, підвищений креатинін, рухову нейропатію, інфекцію без нейтропенії та алергічну реакцію.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в £ 1 % (рідко) випадково відібраних пацієнтів для терапії Пемнатом-Здоров’я, включає мультиформну еритему та надшлуночкову тахікардію. 

Монотерапія Пемнатом-Здоров’я (недрібноклітинний рак легенів)

Нижче наведено таблицю, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5 % серед 265 пацієнтів, випадково відібраних для монотерапії Пемнатом-Здоров’я із застосуванням фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂, а також 276 пацієнтів, відібраних у таких же спосіб для монотерапії доцетакселем.

У всіх пацієнтів був діагностований місцево розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний рак легенів і всі вони отримували попередню хіміотерапію. 

* Посилання на критерії NCI CTC за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 2.0).

Дуже часто – ³ 10 %; часто > 5 % та < 10 % (у даній таблиці 5 % межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з Пемнатом-Здоров’я).

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в >1 % та £ 5 % (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії Пемнатом-Здоров’я, включає сенсорну нейропатію, рухову нейропатію, біль у животі, підвищений креатинін, фебрильну нейтропенію, інфекцію без нейтропенії, алергічну реакцію/гіперчутливість і мультиформну еритему.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в £ 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії Пемнатом-Здоров’я, включає надшлуночкові аритмії. 

Клінічно значущі лабораторні токсичності 3-го та 4-го ступеня були однакові, згідно з інтегрованими результатами фази 2 у дослідженнях монотерапії Пемнатом-Здоров’я (n=164) та фази 3 у дослідженні, яке було описано вище, за винятком нейтропенії (12,8 % проти 5,3 % відповідно) та підвищення аланінтрансамінази (15,2 % проти 1,9 % відповідно). Ці розбіжності, ймовірно, були результатом розбіжностей у популяціях пацієнтів, оскільки дослідження фази 2 включали пацієнтів, які не отримували хіміотерапії, та тих, які отримували масивну попередню терапію раку молочної залози з раніше існуючими метастазами в печінку та/або вихідними відхиленнями печінкових тестів.

Комбінація з цисплатином (злоякісна плевральна мезотеліома)

Нижче надано таблицю, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5 % серед 168 пацієнтів з мезотеліомою, відібраних випадково для терапії цисплатином з Пемнатом-Здоров’я, та 163 пацієнтів з мезотеліомою, відібраних у такий же спосіб для монотерапії цисплатином. В обох терапевтичних групах пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В₁₂ у повному обсязі.

* Посилання на критерії NCI CTC для кожного ступеня токсичності (версія 2.0), окрім критерію «зниження кліренсу креатиніну»**, який виведено з розділу CTC нирковий/сечостатевий тощо.

Дуже часто – ³ 10 %; часто > 5 % та < 10 % (у даній таблиці 5 % межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з Пемнатом-Здоров’я і цисплатином).

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в >1 % та £ 5 % (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і Пемнатом-Здоров’я, включає підйом АСТ, АЛТ та ГГТ, інфекцію, фебрильну нейтропенію, ниркову недостатність, біль у грудях, пропасницю та кропив’янку.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в £ 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і Пемнатом-Здоров’я, включає аритмію та рухову нейропатію.

Постмаркетингові дослідження:

Гастроінтестинальна система – повідомлялося про поодинокі випадки колітів у пацієнтів, які лікувалися Пемнатом-Здоров’я.

Передозування

Симптоми, які спостерігалися при передозуванні Пемнату-Здоров’я, включають нейтропенію, анемію, тромбоцитопенію, мукозит і висип. Передбачувані ускладнення при передозуванні включають пригнічення функції кісткового мозку, що виявляється як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Більше того, може зустрічатись інфекція з пропасницею та без неї, діарея та мукозит.

Лікування: необхідно вживати допоміжних заходів за вибором лікуючого спеціаліста. Заходи щодо передозування Пемнату-Здоров’я повинні включати зважене застосування лейковорину або стимуляторів тимідину.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Необхідно уникати призначення Пемнату-Здоров’я вагітним жінкам через потенційний ризик для плоду. Експериментальні досліди на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність у вигляді уроджених дефектів та інших впливів на розвиток плоду, хід гестації або пери- та постнатальний розвиток. Не відомо, чи виділяється пеметрексед з грудним молоком. Рекомендовано припинити годування груддю під час терапії Пемнатом-Здоров’я.

Діти

Пемнат-Здоров’я не рекомендований для застосування в дитячій практиці, оскільки його ефективність і безпека у цій групі пацієнтів не визначені.

Особливості застосування

Пемнат-Здоров’я може пригнічувати функцію кісткового мозку, що виявляється нейтропенією, тромбоцитопенією, анемією (або панцитопенією); мієлосупресія звичайно є токсичністю, яка лімітує дозу.

У дослідженні мезотеліоми фази 3 спостерігалися низька загальна токсичність і зниження гематологічної і негематологічної токсичності 3/4-го ступеня, такої як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією ¾-го ступеня, якщо попередньо застосовувалися фолієва кислота та вітамін В₁₂. Тому пацієнти, які отримують терапію Пемнатом-Здоров’я, повинні бути поінформованими про необхідність прийому фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂ як профілактичного заходу для зменшення токсичності, пов’язаної з терапією. 

Пеметрексед переважно виводиться нирками у незміненому вигляді. Клінічний досвід застосування препарату серед пацієнтів з кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв обмежений. Тому пацієнти з кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв не повинні отримувати терапію.

Вплив на пеметрексед порожнинних рідин, таких як плевральний випіт та асцит, не відомий. Перед призначенням препарату пацієнтам зі значним об’ємом порожнинної рідини необхідно розглянути питання про дренування.

Канцерогенез. Дослідження з метою оцінки канцерогенного потенціалу пеметрекседу не проводилися.

Мутагенез. Пеметрексед виявився кластогенним у дослідженні in vivo при проведенні мікроядерцевого теста у мишей, але не виявляв жодних впливів при тестуванні хромосомних аберацій на клітинах яєчника китайського хом’яка. Пеметрексед не був мутагенним у Ames-тесті.

Порушення фертильності. Призначення Пемнату-Здоров’я вагітним мишам призводило до зниження маси плоду, неповної осифікації деяких скелетних структур і розщеплення верхнього піднебіння (вовчої пащі). Призначення Пемнату-Здоров’я самцям мишей призводило до репродуктивної токсичності, яка характеризувалася зниженням фертильності, гіпоспермією та тестикулярною атрофією.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Слід дотримуватись особливої обережності при керуванні автотранспортом або роботі зі складними механізмами під час лікування препаратом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Пеметрексед виводиться переважно нирками в незміненому вигляді як наслідок клубочкової фільтрації та тубулярної секреції. Супутнє застосування нефротоксичних препаратів та/або речовин, які підлягають тубулярній секреції, може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу.

Результати досліджень in vitro з мікросомами печінки людини дають можливість припустити, що пеметрексед не вступатиме в клінічно значущі взаємодії з препаратами, які метаболізуються за допомогою CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 і CYP1A2.

На фармакокінетику пеметрекседу не впливає додаткове пероральне застосування фолієвої кислоти та внутрішньом’язове введення вітаміну В₁₂ або одночасне застосування цисплатину. Введення пеметрекседу не впливає на загальний кліренс платини.

Незважаючи на те, що застосування ібупрофену (400 мг чотири рази на день) з Пемнатом-Здоров’я можливе серед пацієнтів з непорушеною функцією нирок (кліренс креатиніну ³ 80 мл/хв), призначати ібупрофен разом із Пемнатом-Здоров’я пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 45–79 мл/хв) слід з обережністю. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості рекомендовано уникати прийому нестероїдних протизапальних препаратів (NSAID) з коротким періодом напіввиведення протягом 2 днів перед застосуванням Пемнату-Здоров’я, в день його застосування та через 2 дні після цього.

За відсутності даних про потенційну взаємодію пеметрекседу з NSAID, що мають більш тривалі періоди напіввиведення, всі пацієнти, які застосовують такі NSAID, повинні перервати їх прийом не менше ніж за 5 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після застосування Пемнату-Здоров’я. У разі необхідності супутнього призначення NSAID необхідно проводити моніторинг токсичності, особливо мієлосупресії та шлунково-кишкової токсичності.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Пеметрексед є антифолатом різноспрямованої дії, оскільки він пригнічує тимідилатсинтетазу (TS), дегідрофолатредуктазу (DHFR) і гліцинамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (GARFT), які є основними фолатзалежними ферментами для біосинтезу тимідину та пуринових нуклеотидів de novo. Транспорт пеметрекседу до клітини відбувається за рахунок як редукованого переносника фолатів, так і транспортних систем мембранного протеїну, що зв’язує фолати. 

У клітині за допомогою ензиму фолілполіглютаматсинтетази пеметрексед швидко трансформується в поліглютаматні форми, котрі акумулюються в клітинах і є сильними інгібіторами TS і GARFT. Поліглютамація – це процес, який відбувається в пухлинних клітинах та меншою мірою – в нормальних тканинах і залежить від часу та концентрації. Метаболіти поліглютамату мають більш тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення, що продовжує дію препарату в малігнізованих клітинах. 

У ході досліджень клітинної лінії мезотеліоми MSTO-211H виявлено синергічні ефекти при комбінуванні пеметрекседу з цисплатином.

Фармакокінетика.

Розподіл: пеметрексед має сталий об’єм розподілу, що дорівнює 16,1 літра. Досліди in vitro показали, що приблизно 81 % пеметрекседу зв’язується протеїнами плазми. Ступінь ниркової недостатності не впливає на зв’язування.

Метаболізм: пеметрексед підлягає обмеженому печінковому метаболізму.

Виведення: пеметрексед переважно виводиться із сечею в незміненому вигляді на 70–90 % протягом 24 годин після введення. Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить

92 мл/хв, а період напіввиведення з плазми – 3,5 години у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Основні фізико-хімічні властивості

ліофілізована маса від білого до майже білого кольору.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °C у недоступному для дітей місці. Приготований розчин зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25° C не довше 24 годин.

Упаковка. По 500 мг порошку у флаконі; по 1 флакону в картонній упаковці. 

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ТОВ “Фармацевтична компанія “Здоров’я”, Україна (пакування з упаковки “in bulk” Натко Фарма Лімітед, Індія).

Місцезнаходження

61013, Україна, м. Харків, вул. Шевченка, 22.