Памитор концентрат д/приг р-ра д/инф 90 мг по 6 мл №1 в амп:

Склад

діюча речовина: pamidronic acid;

1 мл містить: динатрію памідронату 15 мг, що відповідає 12,6 мг памідронової кислоти;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Код АТС M05B A03.

Показання

Лікування захворювань, що супроводжуються підвищеною активністю остеокластів: гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами; остеолітичні ураження у пацієнтів з метастазами у кістках, пов’язані з раком молочної залози; множинна мієлома ІІІ стадії.

Протипоказання

Підвищена чутливість до памідронату або інших бісфосфонатів чи до компонентів препарату. Ниркова недостатність. Період вагітності і годування груддю. Дитячий вік до 18 років.

Спосіб застосування та дози

Концентрат для інфузій перед введенням слід додатково розвести розчином для інфузій, який не містить кальцію (наприклад, 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози).

Розчин слід застосовувати негайно після розведення.

Концентрація Памітору в інфузійному розчині не повинна перевищувати 90 мг/250 мл. Швидкість інфузії препарату не повинна перевищувати 60 мг/год (1 мг/хв). Як правило, доза Памітору, що становить 90 мг і міститься в 250 мл інфузійного розчину, вводиться протягом 2 годин. 

Для пацієнтів з мієломною хворобою і при гіперкальціємії, зумовленій злоякісними пухлинами, не рекомендується перевищувати дозу Памітору, що становить 90 мг, і вводити її в 500 мл інфузійного розчину більше 4 годин.

Для того, щоб звести до мінімуму локальні реакції у місці інфузії препарату, ін’єкційна голка повинна бути акуратно встановлена у просвіті вени відносно великого калібру.

Застосовувати тільки свіжоприготовлений і чистий розчин.

Гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами

Перед початком застосування Памітору або в ході терапії рекомендується провести регідратацію хворого за допомогою 0,9 % розчину натрію хлориду. Загальна доза Памітору, яка застосовується протягом курсу лікування, залежить від початкового рівня кальцію у сироватці крові пацієнта. Наведені нижче рекомендації складені на підставі клінічних даних щодо невідкоригованих значень концентрації кальцію. Однак наведені у таблиці діапазони доз Памітору можна застосовувати і для тих значень рівня кальцію, які скориговані після регідратації пацієнтів з урахуванням рівня білка або альбуміну сироватки крові.

Загальна доза Памітору може бути введена як протягом одноразової інфузії, так і за допомогою декількох інфузій, що здійснюються протягом 2 - 4 послідовних днів.

Максимальна курсова доза препарату (і для першого, і для наступних курсів лікування) становить 90 мг.

Більш високі дози не покращували стан хворого.

Суттєве зниження концентрації кальцію у крові звичайно спостерігається через 24 - 48 годин після введення Памітору, а нормалізація цього показника – протягом 3 - 7 днів. Якщо нормалізація рівня кальцію в крові у межах зазначеного часу не досягається, можливе додаткове введення препарату.

Клінічний досвід, накопичений до цього часу, свідчить про те, що зі збільшенням кількості курсів введення препарату ефективність Памітору може знижуватися.

Метастази злоякісних пухлин у кістках (переважно остеолітичного характеру) і мієломна хвороба.

Памітор застосовують у дозі 90 мг у вигляді разових інфузій, які проводяться кожні 4 тижні. У пацієнтів з метастазами злоякісних пухлин у кістках, які отримують хіміотерапію з тритижневими інтервалами, Памітор у дозі 90 мг також можна застосовувати з тритижневими інтервалами.

Порушення функції нирок

Препарат не слід застосовувати для лікування хворих з тяжкими порушеннями функцій нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), за винятком випадків, загрозливих для життя, – гіперкальціємії, зумовленої злоякісними пухлинами, де результат вище за потенційний ризик.

Як і при застосуванні інших внутрішньовенних бісфосфонатів, рекомендується контролювати функцію нирок, наприклад досліджувати креатинін сироватки до кожної дози препарату. У пацієнтів з метастазами злоякісних пухлин у кістках, які отримують Памітор, потрібно припинити терапію, доки функція нирок не повернеться на 10 % до початкового значення, якщо є ознаки погіршання функції нирок.

Порушення функції печінки.

Побічні реакції

Побічні реакції на препарат Памітор зазвичай слабко виражені та минущі.

Небажаними реакціями, які зустрічаються найчастіше, є безсимптомна гіпокальціємія і пропасниця (підвищення температури тіла на 1 - 2 °С), які зазвичай розвиваються у перші 48 годин після інфузії препарату. Пропасниця, як правило, минає самостійно і не потребує лікування.

Критерії оцінки частоти небажаних реакцій: дуже часто – (> 1/10), часто – (> 1/100, < 1/10), іноді – (> 1/1 000, < 1/100), рідко – (> 1/10 000, < 1/1 000), дуже рідко – (< 1/10 000).

Інфекції: часто – у багатьох пацієнтів виникали ознаки локального інфекційного захворювання, включаючи остеомієліт; дуже рідко – загострення простого та оперізувального герпесу.

З боку крові: часто – анемія, тромбоцитопенія, лімфоцитопенія; дуже рідко – лейкопенія.

З боку імунної системи: іноді – анафілактичний шок, алергічні реакції, включаючи анафілактоїдні реакції, бронхоспазм/задишка, набряк Квінке.

З боку центральної нервової системи: часто – симптоматична гіпокальціємія (парестезія, тетанія), головний біль, безсоння, сонливість; іноді – судоми, неспокій, запаморочення, летаргія; дуже рідко – порушення орієнтації, зорові галюцинації.

З боку органів чуття: часто – кон’юнктивіт; іноді – увеїт (ірит, іридоцикліт); дуже рідко – склерит, епісклерит, ксантопсія.

З боку серцево-судинної системи: часто – артеріальна гіпертензія; іноді – артеріальна гіпотензія; дуже рідко – ознаки лівошлуночкової недостатності (задишка, набряк легенів) або ознаки застійної серцевої недостатності (набряки).

З боку травного тракту: часто – нудота, блювання, анорексія, біль у животі, діарея, запор, гастрит; іноді – диспепсія.

З боку шкіри: часто – висип; іноді – свербіж.

З боку скелетно-м’язової системи: часто – транзиторний біль у кістках, артралгії, міалгії, генералізований біль; іноді – м'язові спазми.

З боку нирок: іноді – гостра ниркова недостатність; рідко – центральний сегментний гломерулосклероз, включаючи руйнівний варіант, нефротичний синдром; дуже рідко – погіршення перебігу супутнього захворювання нирок, гематурія.

Загальні порушення: дуже часто – пропасниця і грипоподібні симптоми, які іноді супроводжуються нездужанням, ознобом, відчуттям втоми і припливами; часто – у місці інфузії препарату виникає біль, почервоніння, набряклість, затвердіння, флебіт, тромбофлебіт.

Лабораторні показники: дуже часто – гіпокальціємія, гіпофосфатемія; часто – гіпокаліємія, гіпомагніємія, підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові; іноді – зміни функціональних печінкових проб, підвищення концентрації сечовини в сироватці крові; дуже рідко – гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Багато з вищеперелічених небажаних явищ можуть бути пов'язані з основним захворюванням.

Дуже рідкі випадки остеонекрозу (в основному щелепи) були відзначені у пацієнтів, які лікувалися бісфосфонатами. Більшість звітів посилається на онкохворих, яким видаляли зуби чи проводилася інша щелепна хірургія. Імовірність остеонекрозу щелепи збільшується при наявності факторів ризику, включаючи діагноз раку, супровідної терапії (наприклад, хіміотерапії, радіотерапії, терапії кортикостероїдами) та супутніх захворювань (наприклад, анемії, коагулопатії, інфекції, попередніх захворювань ротової порожнини). Хоча причина не може бути визначена, краще уникати хірургічних втручань на щелепах, оскільки одужання може затягнутися.

Передозування

При перевищенні рекомендованих доз препарату необхідний ретельний контроль за станом пацієнта. Антидот невідомий. При розвитку клінічних ознак гіпокальціємії (парестезії, тетанія, значне зниження артеріального тиску) слід провести інфузію кальцію глюконату.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Клінічний досвід застосування препарату у вагітних відсутній. Не слід застосовувати препарат у період вагітності, за винятком розвитку гіперкальціємії, що загрожує життю (дані експериментальних досліджень не виявили тератогенної дії памідронової кислоти, а також негативного впливу щодо репродуктивної функції і фертильності).

Не відомо, чи екскретується Памітор у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показали, що памідронова кислота екскретується в грудне молоко, не виключається ризик для дитини, яку годують груддю. Тому в період лікування слід припинити годування груддю.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату у дітей віком до 18 років не відомі, тому не слід призначати Памітор цій категорії пацієнтів.

Особливості застосування

Памітор призначається тільки для внутрішньовенного застосування.

Готовий розчин застосовується негайно після розведення.

Бісфосфонати, у тому числі і Памітор, пов’язані з токсичним впливом на нирки, який проявляється погіршанням функції нирок і потенційною нирковою недостатністю. Через ризик клінічно існуючого погіршання функції нирок, яке, можливо, прогресує до ниркової недостатності, одноразова доза препарату не має перевищувати 90 мг.

Перед застосуванням препарату пацієнти мають обстежитись, щоб переконатись, що вони достатньо гідратовані. Це особливо важливо для пацієнтів, які отримують діуретики.

У пацієнтів після прийому початкової або разової дози можливе погіршання функції нирок, яке прогресує до ниркової недостатності і діалізу.

Як і при застосуванні інших внутрішньовенних бісфосфонатів, рекомендується контролювати функцію нирок, наприклад, досліджувати креатинін сироватки до кожної дози препарату.

Препарат Памітор не слід застосовувати сумісно з іншими бісфосфонатами, оскільки наслідки такого комбінованого лікування не вивчалися.

У ході проведення терапії препаратом Памітор слід регулярно контролювати стандартні гіперкальціємієзв’язані метаболічні параметри, включаючи концентрацію кальцію і фосфату в сироватці крові. Ризик розвитку гіпокальціємії підвищений у хворих, які перенесли хірургічне втручання на щитовидній залозі з приводу прихованого гіпопаратиреозу.

Пацієнти з анемією, лейкопенією або тромбоцитопенією повинні контролювати показники крові.

У пацієнтів, яким протягом тривалого часу часто проводяться інфузії Памітор, особливо в тих випадках, коли в них є супутні захворювання нирок або відзначається схильність до ураження нирок унаслідок основного захворювання (наприклад, при мієломній хворобі і/або гіперкальціємії, зумовленій злоякісними пухлинами), необхідно періодично оцінювати функцію нирок (використовуючи результати стандартних лабораторних аналізів і клінічні дані).

Препарат виділяється непошкодженими нирками, тому ризик негативних ниркових реакцій, можливо, є більшим у пацієнтів зі зниженою функцією нирок (включаючи пацієнтів, що перенесли замісну терапію та які перебувають на гемодіалізі і перитонеальному діалізі). Виникнення випадків тяжкого ниркового ураження у хворих, які застосовували Памітор, обмеження (серотологічний креатинін більше 440 ммоль/л або 5 мг/дл у пацієнтів з гіперкальціємією; 180 ммоль/л або 2 мг/дл у пацієнтів з множинною мієломою). У таких випадках препарат слід застосовувати з обережністю і під контролем лікаря.

При застосуванні препарату слід стежити за постійним діурезом. Є випадки застосування Памітору хворими, що перебувають на гемодіалізі.

Введення розчину натрію хлориду, що використовується для приготування інфузійного розчину, може призводити до появи або посилення ознак серцевої недостатності (гострої лівошлуночкової або хронічної) у пацієнтів, які мають захворювання серця, особливо у пацієнтів літнього віку. Розвиток пропасниці (симптомів, що нагадують грип) також може спричинювати розвиток цього ускладнення.

З метою зниження ризику розвитку гіпокальціємії пацієнтам, з хворобою Педжета слід додатково призначати внутрішньо препарати кальцію і вітамін D, оскільки у цих хворих високий ризик розвитку дефіциту кальцію і вітаміну D.

При відсутності гіперкальцемії пацієнтам з літичними метастазами в кістки або мієломою, які піддаються ризику виникнення дефіциту кальцію або вітаміну D, і пацієнтам з хворобою Педжета слід перорально призначати кальцій і вітамін D, щоб мінімізувати ризик гіпокальцемії.

Остеонекроз щелепи виникає у пацієнтів, які хворіють на рак і приймають бісфосфонати. Багатьом із цих пацієнтів застосовується хіміотерапія та кортикостероїди. Більшість описаних випадків пов'язані зі стоматологічними процедурами, наприклад, видалення зубів, у багатьох пацієнтів відзначались ознаки локального інфекційного захворювання, включаючи остеомієліт. У пацієнтів, яким одночасно застосовується хіміотерапія, терапія кортикостероїдами, недостатня гігієна рота, перед застосуванням бісфосфонатів слід розглянути можливість стоматологічного обстеження із застосуванням профілактичних стоматологічних процедур. Цим пацієнтам, по можливості, слід уникати інвазивних стоматологічних процедур.

М'язево-скелетний біль: повідомлялось про виражений біль у кістках, суглобах і/або м'язах, який призводив до непрацездатності. Час до появи симптомів після початку прийому препарату варіює від кількох діб до кількох місяців. У більшості пацієнтів ці симптоми зникали після припинення лікування. У частини пацієнтів виникав рецидив симптомів після того, як у схему лікування включали ті самі препарати або інші бісфосфонати.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Слід попередити пацієнтів, що після інфузії Памітору у поодиноких випадках можливі сонливість та/або запаморочення. У зв’язку з цим пацієнтам, які застосовують препарат, слід утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної уваги і швидкості психічних і рухових реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Одночасне застосування Памітору з протипухлинними засобами не супроводжується небажаними взаємодіями.

Памітор не слід застосовувати одночасно з іншими бісфосфонатами.

Одночасне застосування з іншими бісфосфонатами, антигіперкальціємічними засобами і кальцитоніном може призвести до гіпокальціємії, яка супроводжується парестезією, тетанією, артеріальною гіпотензією.

У пацієнтів із тяжкою гіперкальціємією можна застосовувати комбінацію з кальцитоніном і мітраміцином, які прискорюють і потенціюють кальційзнижувальний ефект.

Слід бути обережними при застосуванні препарату разом з іншими потенційно нефротоксичними препаратами.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Динатрію памідронат, активна речовина препарату Памітор, – сильнодіючий інгібітор резорбції кісткової тканини, яка здійснюється остеокластами. Памідронат вступає у тісний зв’язок з кристалами гідроксіапатиту кісткової тканини та інгібує утворення і розчинення цих кристалів in vitro. Вважається, що in vivo гальмування резорбції кісткової тканини може принаймні частково пояснюватися зв'язуванням памідронової кислоти з мінеральними речовинами.

Памідронат гальмує надходження попередників остеокластів до кісткової тканини та їх подальше перетворення у зрілі остеокласти, які відповідають за резорбцію цієї тканини.

Однак припускають, що домінуючим механізмом дії бісфосфонатів, які вступають у зв’язок з кістковою тканиною як in vitro, так і in vivo, є локальний і прямий антирезорбтивний вплив.

У пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями памідронова кислота пригнічує остеолізис і при наявності гіперкальціємії, що обумовлюється пухлиною, знижує рівні кальцію та фосфору в сироватці крові та зменшує їх виведення, а також виведення гідроксипроліну із сечею. Біохімічні зміни при застосуванні памідронату в онкологічних хворих характеризуються зменшенням кількості кальцію в плазмі крові, зниженням вмісту кальцію і фосфату в сечі.

Нормалізація плазмового рівня кальцію може також нормалізувати плазмовий рівень паращитовидної залози у пацієнтів з перегідратацією.

Результати клінічних досліджень Памітору хворих із кістковими метастазами (переважно остеолітичного характеру) злоякісних пухлин і мієломною хворобою показали, що препарат усуває або уповільнює прогресування змін скелета і їх наслідків (переломи, компресія спинного мозку, гіперкальціємія, потреба у променевій терапії і хірургічних втручаннях), а також знижує вираженість болю, зумовленого ураженням кісток.

Коли Памітор застосовувався у комбінації зі стандартною протипухлинною терапією, відмічалося уповільнення прогресування кісткових метастазів. Крім того, було відмічено, що у тих випадках, коли мала місце рефрактерність кісткових метастазів до цитотоксичної і гормональної терапії, під впливом препарату відмічалася стабілізація цих змін або навіть розвиток склеротичного процесу.

Фармакокінетика.

Загальні властивості. Памідронат має високу спорідненість з кальцифікованими тканинами. В період проведення експериментальних досліджень повного виведення памідронату з організму тварин не відмічено. Тому кальцифіковані тканини вважаються місцем уявної елімінації памідронату.

Всмоктування. Динатрію памідронат застосовується шляхом внутрішньовенних інфузій. За визначенням, по закінченні інфузії абсорбція вважається повною.

Розподіл. Від початку інфузії концентрації памідронату в плазмі крові швидко збільшуються, а в кінці інфузії так само швидко знижуються. Уявний період напівжиття памідронату в плазмі становить 0,8 години. Тому рівноважні концентрації памідронату досягаються при тривалості інфузії більше 2 - 3 годин. При внутрішньовенній інфузії 60 мг препарату, що триває більше 1 години, максимальна концентрація памідронату у плазмі становить близько 10 нмоль/мл.

Кількість динатрію памідронату в процентному вираженні, що затримується в організмі після введення кожної дози препарату, у людини і тварини однакова. Таким чином, кумуляція памідронату у кістковій тканині не обмежена об'ємом цієї тканини, а залежить виключно від сумарної дози введеного препарату. Зв'язування циркулюючого памідронату з білками плазми відносно незначне (близько 54 %) і підвищується у випадку патологічного збільшення вмісту кальцію у крові.

Виведення. Вважається, що памідронат не зазнає біотрансформації при виведенні. Після внутрішньовенного введення (інфузії) приблизно 20 - 55 % введеної дози памідронату виявляється у сечі протягом 72 годин у незміненому вигляді. Решта затримується в організмі на невизначено тривалий час (у будь-якому випадку виведення памідронату не було зареєстровано в період проведення експериментальних досліджень). Та частина препарату (в процентному вираженні), що затримується в організмі, не залежить ні від введеної дози (в межах 15 - 180 мг), ні від швидкості інфузії (в межах 1,25 - 60 мг/год).

Виведення памідронату із сечею двофазне, уявні періоди напіввиведення становлять відповідно 1,6 і 27 годин. Загальний плазмовий кліренс становить близько 180 мл/хв, а нирковий кліренс – 54 мл/хв. Нирковий кліренс памідронату корелює з кліренсом креатиніну.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів. Печінковий і метаболічний кліренс памідронату незначний. Очевидно, саме тому порушення функції печінки не впливає на фармакокінетику памідронату. Також унаслідок цього потенціал Памітору в плані взаємодії з іншими лікарськими засобами незначний як на метаболічному рівні, так і на рівні зв'язування з білками плазми крові. У пацієнтів зі значними порушеннями функції нирок (при кліренсі креатиніну < 30 мл/хв) середнє значення площі під кривою концентрація-час (AUC) збільшується приблизно вдвічі. Швидкість екскреції памідронату із сечею знижується зі зниженням кліренсу креатиніну, хоча загальна кількість памідронату, що екскретується із сечею, істотно не залежить від зміни функції нирок. Тому затримка памідронату в організмі однакова у пацієнтів з порушеннями функції нирок і без порушення. При застосуванні Памітору для лікування хворих з порушеннями функції нирок у рекомендованій дозі спеціальної корекції дози не потрібно.

Основні фізико-хімічні властивості

прозорий, безбарвний розчин, вільний від видимих частинок.

Несумісність

Дослідження зі скляними флаконами, а також із ємкостями, виготовленими з полівінілхлориду та поліетилену (наповнених 0,9 % розчином натрію хлориду чи 5 % розчином глюкози), не показали ніякої несумісності з препаратом.

Для запобігання потенційній несумісності відновлений розчин препарату необхідно розчиняти 0,9 % розчином натрію хлориду чи 5 % розчином глюкози.

Відновлений розчин препарату не змішувати з розчинами, які містять кальцій, такі як розчин Рінгера.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Відновлений розчин хімічно та фізично стійкий протягом 24 годин при кімнатній температурі. Однак для запобігання мікробіологічному забрудненню бажано використати розчин одразу після розведення.

Упаковка

По 15 мг/1 мл в ампулах № 1; 30 мг/2 мл в ампулах № 1; 60 мг/4 мл в ампулах № 1; 90 мг/6 мл в ампулах № 1.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Торрекс К’єзі Фарма ГмбХ, Австрія.

Місцезнаходження

Гонзагагассе, 16/16, А-1010, Відень, Австрія.