Паклитаксел Мейн концентрат д/приг р-ра д/инф 6 мг/мл (100 мг) по 16.7 мл №1 во флак:

Загальна характеристика:

міжнародна назва: паклітаксел;

Основні фізико-хімічні властивості

прозорий, від безбарвного до ледь жовтуватого кольору в’язкий розчин, вільний від видимих механічних включень;

Склад

1 мл містить паклітакселу 6 мг;

допоміжні речовини: олія рицинова поліоксіетильована, кислота лимонна (безводна), спирт етиловий.

Форма випуску

Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Таксани.

Код АТС  L01CD01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Механізм дії пов’язаний із впливом на процес поділу клітини.

Паклітаксел стимулює полімеризацію білків мікротрубочок з димерів тубуліну та стабілізує мікротрубочки за рахунок пригнічення деполімеризації, що призводить до пригнічення нормального процесу динамічної рівноваги мережі мікротрубочок, який є важливим для клітинних функцій на етапі мітозу та інтерфази клітинного циклу. Паклітаксел індукує утворення аномальних скупчень або “зв’язок” мікротрубочок протягом клітинного циклу і викликає утворення численних зірок мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення концентрація паклітакселу в плазмі крові зменшується у відповідності з двофазовою кінетикою.

Фармакокінетику паклітакселу вивчали після внутрішньовенної інфузії препарату у дозах 135 мг/м² та 175 мг/м² протягом 3 і 24 год.

Якщо проведення інфузії тривало більше 3 год, то фармакокінетика паклітакселу з підвищенням дози набуває нелінійного характеру. Якщо дозу препарату збільшували на 30% (від 135 мг/м² до 175 мг/м²), показники Сmах та AUC збільшувалися на 75% і 81%, відповідно.

Під час повторних курсів терапії не було отримано даних щодо кумуляції паклітакселу.

Метаболізм паклітакселу у людини остаточно не вивчений. Паклітаксел метаболізується за участю ізоферментів CYP2C8 та CYP3A4 цитохрому Р450.

Біотрансформація ймовірно відбувається у печінці з утворенням гідроксильованих метаболітів. Період напіввиведення становить 3 - 52,7 год, а середній показник загального кліренсу – від 11,6 до 24 л/год/м². Загальний кліренс деякою мірою зменшується при вищих концентраціях паклітакселу в плазмі.

Виводиться переважно з жовчю. Середні показники загального виведення незміненого паклітакселу із сечею коливаються від 1,3 до 12,6% введеної дози, що свідчить про інтенсивний ненирковий кліренс.

Показання для застосування

Рак яєчника:

• терапія I лінії у комбінації з цисплатином у хворих з розповсюдженим метастатичним процесом або залишковою пухлиною (більше 1 см) після проведення вихідної лапаротомії;
• терапія II лінії у хворих з розповсюдженим метастатичним раком яєчників після стандартної терапії, що не призвела до позитивного результату.

Рак молочної залози:

• ад’ювантна терапія у хворих з наявністю метастазів у лімфатичних вузлах після проведення стандартного комбінованого лікування;
• терапія I лінії метастатичного раку та при прогресуванні хвороби після ад’ювантної терапії із застосуванням препаратів антрациклінового ряду;
• терапія II лінії у разі прогресування хвороби після комбінованої хіміотерапії із застосуванням протипухлинних антибіотиків антрациклінового ряду при відсутності протипоказань щодо їхнього застосування.

Недрібноклітинний рак легенів:

• як терапія I лінії у комбінації з цисплатином або для монотерапії недрібноклітинного раку легенів у хворих, яким не планується проведення хірургічного лікування та/або променевої терапії з можливістю вилікування.

Саркома Капоші:

• як терапія II лінії саркоми Капоші, що розвинулася у хворих на СНІД.

Спосіб застосування та дози

Для запобігання тяжким реакціям підвищеної чутливості всім хворим до введення препарату необхідно провести премедикацію. Премедикація може включати дексаметазон (або його еквівалент) у дозі 20 мг внутрішньо, приблизно за 12 та 6 год до введення паклітакселу, дифенгідрамін (або еквівалент) у дозі 50 мг внутрішньовенно, за 30-60 хв до введення паклітакселу, ранітидин у дозі 50 мг внутрішньовенно за 30 – 60 хв до введення паклітакселу, або циметидин у дозі 300 мг внутрішньовенно за 30 – 60 хв до введення паклітакселу.

Рак яєчників.

При терапії I лінії рекомендована комбінована терапія паклітакселу з цисплатином.

Залежно від періоду вливання, рекомендуються дві різні дози для лікування паклітакселом: 175 мг/м² паклітакселу вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 3 год, одразу після цього вводиться 75 мг/м² цисплатину і така терапія повторюється з інтервалом 3 тижні; або вводиться 135 мг/м² паклітакселу у вигляді внутрішньовенної інфузії і через 24 год вводиться 75 мг/м² цисплатину і терапія повторюється з 3-тижневим інтервалом.

Терапія II лінії: рекомендована доза паклітакселу 175 мг/м² вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 3 год з 3-тижневою перервою між курсами.

Рак молочної залози.

Терапія I лінії: при застосуванні разом з трастузумабом рекомендована доза паклітакселу становить 175 мг/м² і вводиться внутрішньовенно протягом 3 год з 3-тижневою перервою між курсами. Вливання паклітакселу можна розпочинати на наступний день після дня прийому першої дози трастузумабу або одразу після наступної дози трастузумабу, якщо попередня доза трастузумабу була легко перенесена.

Терапія II лінії: рекомендована доза паклітакселу 175 мг/м² вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 3 год з 3-тижневою перервою між курсами.

Недрібноклітинний рак легенів.

Рекомендована доза паклітакселу 175 мг/м² вводиться протягом 3 год з подальшим введенням цисплатину з 3-тижневою перервою між курсами.

Саркома Капоші (СК) у хворих на СНІД.

Рекомендована доза паклітакселу 100 мг/м², що вводиться протягом 3 год кожні 2 тижні.

Коригування дози

Наступна доза паклітакселу повинна вводитись у відповідності з індивідуальними можливостями пацієнта переносити препарат. Паклітаксел не повинен вводитися повторно доки рівень нейтрофілів не дорівнюватиме ≥ 1,5х10⁹/літр (≥ 1 x 10⁹/літр для пацієнтів з СК), а рівень тромбоцитів ≥ 100х10⁹/літр (≥ 75 x 10⁹/літр для пацієнтів з СК ). Хворим з тяжкою нейтропенією (рівень нейтрофілів ≥ 0,5х10⁹/літр протягом 7 днів і більш тривалого часу) або з тяжкою формою периферичної нейропатії під час наступних курсів терапії дозу слід знизити на 20% (на 25% для пацієнтів з СК ).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Недостатня кількість інформації щодо рекомендованих варіантів дозувань для пацієнтів з слабким або помірним порушенням роботи печінки. Паклітаксел не рекомендовано застосовувати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки.

Перед введенням концентрат розводять до концентрації 0,3 – 1,2 мг/мл 0,9% розчином натрію хлориду для ін’єкцій, 5% розчином глюкози у 0,9% розчині натрію хлориду для ін’єкцій або 5% розчином глюкози у розчині Рінгера для ін’єкцій.

З мікробіологічної точки зору, розчинений продукт повинен негайно застосовуватись. Якщо розчин не використали одразу, то за умови і час зберігання перед наступним використанням відповідає споживач і зазвичай вони не повинні перевищувати 24 год при температурі від 2 до 8ºС, якщо розведення концентрату/розчину не відбудеться при контрольованих асептичних умовах.

Розчин для інфузії повинен вводитись через фільтр з мікропорами ≤0,22 мікрон.

Замороження не впливає несприятливо на препарат. Заморожений продукт може випасти в осад, але буде знову відновлений при кімнатній температурі і легкому струшуванні препарату. Якщо розчин залишається каламутним, якщо помітно нерозчинний осад, то ампулу необхідно забракувати.

Побічна дія

З боку системи кровотворення:

Пригнічення кісткового мозку: нейтропенія, яка незначною мірою залежить від дози препарату і більшою мірою від тривалості інфузії; виражена нейтропенія (іноді супроводжується підвищенням температури); розвиток інфекційних ускладнень, тромбоцитопенія, виражена тромбоцитопенія з мінімальним вмістом тромбоцитів нижче 50х10⁹ клітин/літр, анемія (досить часто), тяжка анемія з гемоглобіном менше 8 г/дл (рідко) (частота та тяжкість анемії залежать від початкового вмісту гемоглобіну і не залежать від дози та режиму введення паклітакселу).

Серед порушень роботи кровоносної і лімфатичної систем дуже рідко виникає гостра мієлоїдна лейкемія і мієлодисплатичний синдром.

Алергічні реакції: реакції гіперчутливості тяжкого перебігу (відзначається зниження кров’яного тиску, ангіоневротичний набряк, утруднення дихання або генералізована кропив’янка), частіше реакції гіперчутливості легкого перебігу - гіперемія (плями, висип); дуже рідко - анафілактичний шок.

З боку серцево-судинної системи: брадикардія, кардіоміопатія, асимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією, атріовентрикулярна блокада і непритомність, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь (дуже рідко), артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, зміни на ЕКГ, тромбоз судин верхніх кінцівок, тромбофлебіт.

Місцеві реакції: місцевий набряк, біль, еритема, ущільнення тканини, крововилив під шкіру, зміна кольору шкіри, облисіння (дуже часто); тимчасові помірні зміни нігтів і шкірних покривів; рідко – свербіж; дуже рідко – синдром Стівенса-Джонсона, епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, оніхолізис.

З боку ЦНС та периферичної нервової системи: нейротоксичність (в основному периферичні нейропатії, що головним чином проявляються парестезіями), тяжка нейропатія, рухова нейропатія, автономна нейропатія (дуже рідко): напади конвульсій, енцефалопатія, запаморочення, головний біль.

Розлади органів зору: дуже рідко – ураження зорового нерва і/або візуальні порушення (в основному у разі передозування).

Серед розладів органів слуху дуже рідко - втрата слуху, дзвін у вухах.

Психічні розлади: сплутаність свідомості.

З боку кістково-м’язової системи: артралгія та міалгія. Зазвичай з’являлися через 2 дні після введення препарату і припинялися за декілька днів.

З боку системи травлення: нудота, блювання, діарея, запалення слизової оболонки шлунка (дуже часто), мукозити, можливі випадки непрохідності кишечнику, перфорація та тромбоз брижової артерії (включаючи ішемічний коліт), підвищення АСТ (аспартат амінотрансферази), запалення стравоходу, перитонеальний випіт (асцит), панкреатит, підвищення сироваткового білірубіну; дуже рідко – гепатичний некроз, печінкова енцефалопатія

З боку системи дихання: рідко – інтерстиціальна пневмонія, легеневий фіброз, емболія легеневої артерії, пневмоніт (при одночасному проведенні курсу променевої терапії), утруднене дихання, плевральний випіт, кашель (дуже рідко).

З боку системи сечовиділення: у хворих на саркому Капоші спостерігалися симптоми нефротоксичності ІІІ або ІV ступеня тяжкості.

Загальні розлади і умови застосування: рідко – слабкість, гарячка, зневоднення, інфекції, септичний шок, сепсис; дуже рідко – анорексія.

Лабораторні дослідження: часто – підвищення лужної фосфатази.

Протипоказання

• Виражена нейтропенія (менше 1,5х10⁹ клітин/літр) у пацієнтів з солідними пухлинами;
• початковий (або зареєстрований у процесі лікування) вміст нейтрофілів менше 1х10⁹ клітин/літр у пацієнтів з саркомою Капоші, яка розвинулася на фоні СНІДу;
• період вагітності і лактації;
• підвищена чутливість до паклітакселу та інших компонентів препарату (особливо до поліоксіетилованої рицинової олії).

Передозування

Симптоми: пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейропатія, мукозити.

Лікування: симптоматична терапія. Специфічного антидоту немає.

Особливості застосування

Паклітаксел слід вводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.

Всі пацієнти повинні пройти попереднє лікування кортикостероїдними, антигістамінними препаратами, а також антагоністами Н₂-рецепторів.

Паклітаксел повинен вводитись перед цисплатином у разі комбінованого лікування.

У разі розвитку тяжких реакцій гіперчутливості, які характеризуються задишкою, гіпотензією (що вимагає застосування терапевтичних заходів), ангіоневротичним набряком та генералізованою кропив’янкою, що досить рідко виникають у пацієнтів, які отримують лікування паклітакселом після відповідного попереднього лікування, інфузію слід негайно припинити і розпочати симптоматичне лікування. Вводити препарат повторно не слід.

Частота і тяжкість алергічних реакцій не залежать від дози чи режиму введення препарату.

Гостра серцева недостатність трапляється досить рідко. Разом із застосуванням паклітакселу необхідно проводити регулярний контроль АТ, ЧСС, частоти дихання, особливо протягом першої години інфузії препарату. У разі проявів порушень АV провідності необхідно призначити відповідне лікування, а під час наступного введення препарату весь час проводити моніторинг функції серця.

Дотепер будь-які специфічні методи лікування реакцій, пов’язаних з екстравазацією препарату, невідомі.

Первинна нейтропенія вимагає постійного контролю складу крові. Пацієнти не можуть продовжувати лікування, поки кількість нейтрофілів не стане ≥ 1.5 x 10⁹/л (для пацієнтів з СК ≥ 1 x 10⁹/л) і кількість тромбоцитів ≥ 100 x 10⁹/л (для пацієнтів з СК ≥ 75 x 10⁹/л).

Випадки периферичної нейропатії трапляються досить часто, розвиток гострих симптомів нетиповий. У разі тяжкої периферичної нейропатії під час наступних курсів лікування дозу препарату слід знизити на 20% (25% для пацієнтів з СК ). Введення паклітакселу протягом 3 год у комбінації з цисплатином для пацієнтів з раковою пухлиною яєчників першої стадії може спричинити більшу небезпеку нейротоксичності ніж введення одного паклітакселу.

Повідомлялося про розвиток інтерстиціального пневмоніту у хворих, які отримували разом з паклітакселом променеву терапію.

Випадки захворювання псевдомембранозним колітом трапляються рідко у пацієнтів, які не пройшли відповідного лікування антибіотиками. Ця реакція повинна бути врахована при диференційному діагнозі випадків стійкої діареї.

Обережно слід призначати паклітаксел одночасно з препаратами, що є субстратами ізоферментів CYP2C8 та CYP3A4 цитохрому P450.

Пацієнти зі зниженою функцією печінки мають високий ризик розвитку мієлосупресії, тому паклітаксел не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки.

Оскільки паклітаксел містить етанол (396 мг/мл), слід розглянути можливість його впливу на центральну нервову систему. Приготуванням розчинів для інфузій повинен займатися у спеціальному приміщенні в асептичних умовах спеціально навчений персонал, який користується у своїй роботі рукавичками. Необхідно уникати контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Під час приготування розчинів слід користуватися контейнерами, що не містять поліхлорвінілу.

Під час лікування препаратом необхідно регулярно визначати вміст формених елементів крові через короткі проміжки часу.

Як і інші цитотоксичні препарати, паклітаксел може спричиняти шкідливий вплив на ембріон, тому він протипоказаний під час вагітності. Невідомо, чи виділяється паклітаксел з грудним молоком. Застосування паклітакселу під час лактації протипоказано. На час лікування паклітакселом годування груддю слід припинити.

Безпека та ефективність застосування паклітакселу в педіатрії не встановлені.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Стосовно висновків клінічних досліджень більш виражена мієлосупресія та зниження кліренсу паклітакселу приблизно на 20% спостерігалися за умови введення паклітакселу після введення цисплатину, у порівнянні зі зворотною послідовністю введення. Тому паклітаксел рекомендується застосовувати перед цисплатином. Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.

Метаболізм паклітакселу in vitro пригнічується кетоконазолом, верапамілом, діазепамом, хінідином, дексаметазоном, циклоспорином, теніпозидом, етопозидом, вінкристином. Однак, концентрації, які були використані в експериментальних дослідженнях, перевищували концентрації, що спостерігаються in vivo після введення препарату в середніх терапевтичних дозах.

Метаболізм активних речовин відбувається в печінці. Супутнє введення активних речовин, які метаболізуються печінкою, повинно здійснюватися з обережністю, оскільки активні речовини можуть пригнічувати метаболізм паклітакселу. Метаболізм паклітакселу каталізується частково цитохромом Р450 (CYP450) ізоферментами CYP2C8 і 3A4. Клінічні дослідження показали, що CYP2C8–опосередкований метаболізм паклітакселу, (6α-гідроксипаклітаксел) є основним шляхом метаболізму у людини. Супутнє застосування кетоконазолу не уповільнює кліренсу паклітакселу у пацієнтів; тому обидва препарати можуть вводитися разом без коригування дози. Подальша інформація стосовно потенційної взаємодії між паклітакселем і іншими CYP3A4 інгібіторами обмежена. Тому потрібно дотримуватись обережності при застосуванні паклітакселу разом з препаратами, які пригнічують активність (наприклад, еритроміцин, флюоксицин, гемфіброзил) або прискорюють активність (наприклад, рифампіцин, карбомазепін, фенітоїн, ефавіренц, невірапін) CYP2C8 або 3A4.

Тестостерон, 17α-етинілестрадіол, ретиноєва кислота та кверцетин - специфічні інгібітори CYP2C8 також пригнічували утворення 6α-гідроксипаклітакселу in vitro. Як результат взаємодії із субстратами, індукторами або інгібіторами CYP2C8 та/або CYРЗА4, фармакокінетика паклітакселу in vitro також може змінюватися. При комбінації паклітакселу з доксорубіцином спостерігалися побічні ефекти, пов’язані з послідовністю введення. При введенні паклітакселу перед введенням доксорубіцину (паклітаксел вводився за 24 год, доксорубіцин – 48 год) відзначалися більш виражена нейтропенія та випадки стоматиту.

У пацієнтів з СК при комбінованому лікуванні нелфінавіром і ритонавіром, але не з індинавіром, доза паклітакселу повинна бути значно меншою. Доступна лише незначна інформація стосовно взаємодії з іншими інгібіторами протеази. Тому паклітаксел повинен з обережністю застосовуватись у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази яу супутню терапію.

Умови та термін зберігання

Зберігати у недоступному для дітей, захищеному від світла місці, при температурі не вище +25ºС. Термін придатності – 2 роки.

Умови відпуску

За рецептом.

Упаковка

Концентрат для приготування розчину для інфузій 6 мг/мл 5 мл, 16,7 мл, 25 мл, 50 мл у флаконі №1.

Виробник

“Мейн Фарма Пті Лтд”, Австралія для “Мейн Фарма Пцл”, Великобританія.

Адреса

1-23 Лексія Плейс, Мулгрейв, Вікторія 3170, Австралія 

1-23 Lexia Place, Mulgrave, Victoria 3170, Australia.