Олизио

Склад

діюча речовина: simeprevir;

1 капсула містить симепревіру натрієвої солі у кількості, що відповідає 150 мг симепревіру;

допоміжні речовини: натрію лаурилсульфат; магнію стеарат; кремнію діоксид колоїдний безводний; натрію кроскармелоза; лактоза, моногідрат; желатин; титану діоксид (Е 171); шелак; заліза оксид чорний (Е 172), пропіленгліколь.

Лікарська форма

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули розміром «0», що складаються з корпусу білого кольору з написом «ТМС435 150» чорним чорнилом та білої кришечки.

Вміст капсул – порошок білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Противірусні препарати для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії.

Код АТХ J05А Е14.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Симепревір – специфічний інгібітор NS3/4A протеази вірусу гепатиту С (ВГС), яка має суттєве значення для реплікації вірусу. За результатами біохімічного аналізу крові симепревір пригнічував протеолітичну активність рекомбінантних протеаз NS3/4A ВГС генотипу 1а та 1b з медіаною значень К_і 0,5 нМ та 1,4 нМ відповідно.

Противірусна активність in vitro. Медіана значень ЕС₅₀ та ЕС₉₀ симепревіру проти реплікону ВГС генотипу 1b була 9,4 нМ (7,05 нг/мл) та 19 нМ (14,25 нг/мл) відповідно. Гібридні реплікони, що кодують послідовність NS3, отримані у пацієнтів з ВГС генотипу 1а та 1b, яких попередньо не лікували інгібіторами протеази (ІП), демонстрували середню кратну зміну (КЗ) значень ЕС₅₀ симепревіру в розмірі 1,4 (N=78) та 0,4 (N=59) порівняно з контрольним репліконом генотипу 1b відповідно. Ізоляти з генотипом 1а та 1b з базовим поліморфізмом Q80K демонстрували середню КЗ значень ЕС₅₀ симепревіру в розмірі 11 (N=33) та 8,4 (N=2) відповідно. Середні значення КЗ симепревіру проти досліджених базових ізолятів генотипу 2, генотипу 3 і генотипу 4 дорівнювали 25 (N=4), 1014 (N=2) та 0,3 (N=8) відповідно. Наявність 50 % сироватки крові людини знижувала активність реплікону симепревіру у 2,4 разу. Комбінація симепревіру з інтерфероном, рибавірином, інгібіторами NS5A або NS5B in vitro демонструвала наявність адитивного або синергічного ефекту.

Противірусна активність in vivo. Дані досліджень С201 (генотип 1) та С202 (генотип 2, 3, 4, 5 і 6) короткострокової монотерапії із застосуванням симепревіру пацієнтам, що отримували 200 мг симепревіру один раз на день упродовж 7 днів, наведені в таблиці 1.

Таблиця 1: противірусна активність монотерапії із застосуванням 200 мг симепревіру (дослідження С201 і С202)

Клінічна ефективність і безпека. Ефективність симепревіру в комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином у пацієнтів із інфекцією ВГС генотипу 1 оцінювалась у двох дослідженнях 3-ї фази у пацієнтів, що вперше розпочали лікування (дослідження С208 та С216), одному дослідженні 3-ї фази у пацієнтів з рецидивом після попередньої терапії на основі інтерферону (дослідження HPC3007), одному дослідженні фази 2 у пацієнтів, у яких попереднє лікування пегінтерфероном та рибавірином не дало результату (включаючи пацієнтів з рецидивами, частковою відповіддю та відсутністю відповіді на попереднє лікування) (дослідження С206), та одному дослідженні 3-ї фази у пацієнтів із ВГС генотипу 1 та коінфекцією ВІЛ-1, які вперше розпочали лікування або не відповіли на попереднє лікування ВГС пегінтерфероном та рибавірином (дослідження С212). Ефективність симепревіру у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, у пацієнтів із інфекцією ВГС генотипу 4, які вперше розпочали лікування або не відповідали на попереднє лікування пегінтерфероном та рибавірином, оцінювалася у одному дослідженні 3-ї фази (дослідження HPC3011). Ефективність симепревіру як частини схеми без інтерферону з рибавірином або без нього оцінювали у дослідженні фази 2а в пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 1, з відсутністю відповіді на попереднє лікування та показником F0-F2 за шкалою фіброзу METAVIR, або у тих, що вперше розпочали лікування, та з відсутністю відповіді на попереднє лікування із показником F3-F4 за шкалою фіброзу METAVIR і компенсованим захворюванням печінки (дослідження HPC2002).

Група пацієнтів із рецидивом після попереднього лікування складалася з тих, у кого не виявляли РНК ВГС в кінці попередньої терапії на основі інтерферону, але виявляли РНК ВГС під час подальшого спостереження; група пацієнтів з частковою відповіддю на попереднє лікування – з тих, у кого на фоні лікування спостерігалося зниження РНК ВГС ≥ 2 log₁₀ порівняно з вихідним рівнем на 12-му тижні та було виявлено РНК ВГС в кінці попередньої терапії з застосуванням пегінтерферону і рибавірину; група пацієнтів з відсутністю відповіді включала пацієнтів із попереднім зниженням РНК ВГС < 2 log₁₀ порівняно з вихідним рівнем на 12-му тижні попередньої терапії з застосуванням пегінтерферону і рибавірину. У пацієнтів у цих дослідженнях було компенсоване захворювання печінки (включаючи цироз), РНК ВГС принаймні 10000 МО/мл, а гістопатологія печінки відповідала стану ХГС.

У пацієнтів, які не отримували лікування або мали рецидив після попереднього лікування, загальна тривалість лікування пегінтерфероном альфа та рибавірином у дослідженнях 3-ї фази модифікувалась залежно від відповіді. Запланована загальна тривалість лікування ВГС у цих пацієнтів становила 24 тижні, якщо під час лікування виконувалися такі умови RGT, визначені в протоколі: РНК ВГС, що виявляється (< 25 МО/мл) або не виявляється на 4 тижні і не виявляється на 12 тижні. Плазмові рівні РНК ВГС вимірювали за допомогою ВГС-тесту COBAS TaqMan (версія 2.0), для використання із системою High Pure (НМКВ – нижня межа кількісного визначення – 25 МО/мл та межа виявлення 15 МО/мл). Виконувалися правила припинення лікування для терапії ВГС, щоб гарантувати, що пацієнти з неадекватною вірусологічною відповіддю на фоні лікування вчасно припиняли лікування. У дослідженні С212 3-ї фази за участю пацієнтів із коінфекцією ВІЛ загальна тривалість лікування пегінтерфероном альфа і рибавірином серед пацієнтів з цирозом, які не отримували лікування або мали рецидив після попереднього лікування, не модифікувалася залежно від відповіді; ці пацієнти отримали фіксовану загальну тривалість лікування ВГС 48 тижнів. Загальна тривалість лікування пегінтерфероном альфа та рибавірином у пацієнтів без цирозу з коінфекцією ВІЛ, які раніше не лікувалися або мали рецидив після попереднього лікування, модифікувалася залежно від відповіді за тими самими критеріями.

У дослідженні С206 фази 2 СВВ (вірусологічне видужання) визначали як РНК ВГС, що не виявляється через 24 тижні після запланованого закінчення лікування, а у дослідженні HPC2002 і дослідженнях 3-ї фази – як РНК ВГС, що виявлялася (< 25 МО/мл) або не виявлялася через 12 тижнів після запланованого закінчення лікування.

Резистентність у клітинній культурі. Резистентність до симепревіру була охарактеризована у клітинах із вмістом реплікону ВГС генотипу 1а та 1b. 96 % симепревірвибраних репліконів генотипу 1 були носіями поодиноких або множинних заміщень амінокислот на позиціях 43, 80, 155, 156 та/або 168 протеази NS3, при цьому заміщення у позиції D168 спостерігалось найчастіше (78 %). Додатково резистентність до симепревіру оцінювали в аналізі репліконів ВГС генотипу 1а та 1b з використанням сайтспрямованих мутантів і гібридних репліконів – носіїв послідовностей NS3, виділених із клінічних ізолятів. Заміщення амінокислоти у позиціях 43, 80, 122, 155, 156 та 168 протеази NS3 знижували активність симепревіру in vitro. Такі заміщення, як D168V або A та R155K, звичайно асоціювались із значним зниженням чутливості до симепревіру in vitro (КЗ EC₅₀ > 50), у той час як інші заміщення, такі як Q80K або R, S122R та D168E, демонстрували низький рівень резистентності in vitro (КЗ EC₅₀ від 2 до 50). Інші заміщення, такі як Q80G або L, S122G, N або T, не знижували активність симепревіру (КЗ EC₅₀ ≤ 2). Заміщення амінокислоти на позиціях 80, 122, 155 та/або 168 протеази NS3, асоційовані з низьким рівнем резистентності до симепревіру in vitro, коли виникають окремо, знижують активність симепревіру більш ніж у 50 разів при появі у комбінації.

Резистентність у клінічних дослідженнях. У зведеному аналізі даних щодо пацієнтів, які отримували 150 мг симепревіру в комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином і досягли стійкої вірусологічної відповіді (СВВ) у контрольованих клінічних дослідженнях фази 2 і 3 (дослідження С205, С206, С208, С216, HPC3007), поява заміщень амінокислот на позиціях 80, 122, 155 та/або 168 протеази NS3 спостерігалась у 180 зі 197 (91 %) пацієнтів. Заміщення D168V та R155K окремо або в комбінаціях з іншими мутаціями на цих позиціях виникали найчастіше (таблиця 2). Показано, що більшість із цих заміщень знижували активність проти ВГС симепревіру в аналізах репліконів клітинних культур.

У пацієнтів, що не досягали СВВ, на фоні лікування симепревіром спостерігались підтип-специфічні заміщення амінокислот ВГС генотипу 1. У пацієнтів із ВГС генотипу 1а переважно спостерігали R155K окремо або в комбінації із заміщеннями амінокислоти на позиціях 80, 122 та/або 168 протеази NS3, у той час як у пацієнтів із ВГС підтипу 1b найчастіше виникало заміщення D168V (таблиця 2). У пацієнтів із ВГС генотипу 1а із заміщенням амінокислоти Q80K на початку терапії при невдачі найчастіше спостерігалось заміщення R155K.

Таблиця 2: заміщення амінокислот, що виникали на фоні лікування у зведених дослідженнях фази 2 і 3: пацієнти, які не досягли СВВ із 150 мг симепревіру в комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином

¹ Може включати декількох пацієнтів із ВГС генотипу, відмінного від 1а/1b.

² Окремо або в комбінації з іншими заміщеннями (включаючи суміші).

³ Заміщення спостерігалися тільки в комбінації з іншими заміщеннями, що виникають на одній або більше позиціях 80, 122, 155 та/або 168 NS3.

⁴ Пацієнти з цими комбінаціями також включені в інші групи, що описують індивідуальні заміщення. Х представляє множинні амінокислоти. Інші подвійні або потрійні мутації спостерігались із більш низькою частотою.

⁵ Два пацієнти мали одинарне заміщення I170T.

Слід зауважити, що заміщення в позиції 43 і 156 NS3, пов’язані зі зниженою активністю симепревіру in vitro, не спостерігались у разі відсутності відповіді на лікування.

У дослідженні HPC3011 у пацієнтів із генотипом 4 28 з 32 (88 %) пацієнтів, у яких не досягли СВВ, мали заміщення амінокислоти на позиціях 80, 122, 155, 156 та/або 168 (головним чином на позиції 168; 24 з 32 (75 %) пацієнтів), подібні до заміщень амінокислот, що спостерігались у пацієнтів з генотипом 1.

У дослідженні HPC2002 у пацієнтів з генотипом 1, яких лікували симепревіром у комбінації з софосбувіром та рибавірином або без нього, 5 із 6 пацієнтів (83 %) із рецидивом мали заміщення амінокислот R155K або D168E. Заміщень амінокислот, пов’язаних із резистентністю до софосбувіру, не спостерігалось.

Персистенція заміщень, пов’язаних із резистентністю. Персистенцію резистентних до симепревіру заміщень амінокислот протеази NS3 оцінювали після невдачі лікування.

У зведеному аналізі стану пацієнтів, що отримували 150 мг симепревіру в комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином у контрольованих дослідженнях фази 2 і 3, варіанти, резистентні до симепревіру, що виникали на фоні лікування, більше не виявлялись у 90 зі 180 пацієнтів (50 %) в кінці досліджень після серединного терміну спостереження 28 тижнів (діапазон 0–70 тижнів). У 32 з 48 пацієнтів (67 %) із поодиноким заміщенням D168V та у 34 з 66 (52 %) пацієнтів з поодиноким заміщенням R155K відповідні варіанти більше не виявлялися в кінці досліджень.

Дані довгострокового дослідження, яке наразі продовжується (дослідження HPC3002), щодо пацієнтів, які не досягли СВВ при застосуванні схеми лікування на основі симепревіру у попередньому дослідженні фази 2, показали, що у 70 % (16/23) цих пацієнтів після серединного терміну спостереження 88 тижнів (діапазон 47–147 тижнів) більше не виявлялись мутації.

В довгостроковій перспективі клінічне значення появи або персистенції заміщень, пов’язаних із резистентністю до симепревіру, невідоме.

Вплив поліморфізму ВГС на початку терапії на відповідь на лікування. Були проведені аналізи для дослідження зв’язку між амінокислотними заміщеннями NS3/4A на початку терапії, що виникають природним шляхом (поліморфізми), і результатом лікування.

Поліморфізми на позиціях 43, 80, 122, 155, 156 та/або 168 протеази NS3 на початку терапії, пов’язані зі зниженою активністю симепревіру in vitro, у контрольованих дослідженнях фази 2 і 3 (n = 2007; дослідження C208, C216, HPC3007, C206, С205) загалом зустрічались нечасто (1,3 %) у пацієнтів із інфекцією ВГС генотипу 1, за винятком заміщення Q80K у пацієнтів із ВГС генотипу 1а. Виявлена поширеність поліморфізму Q80K на початку терапії у загальній популяції пацієнтів із ВГС генотипу 1 досліджень фази 2 і 3 була 14 %, з яких 30 % – у пацієнтів із ВГС генотипу 1а і 0,5 % у пацієнтів із ВГС генотипу 1b. У Європі виявлена поширеність поліморфізму Q80K при генотипі 1 загалом становила 6 % ((76/1254), 19 % (73/377) у пацієнтів із ВГС генотипу 1a та 0,3 % (3/877) генотипу 1b.

Поліморфізм Q80K не спостерігався у пацієнтів із генотипом 4 (дослідження HPC3011).

У зведеному аналізі досліджень фази 3 С208 і С216 та у дослідженні HPC3007 присутність Q80K на початку дослідження пов’язувалась із нижчими показниками СВВ у пацієнтів із ВГС генотипу 1а, яких лікували симепревіром у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином, у порівнянні з пацієнтами із ВГС генотипу 1а, яких лікували симепревіром у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином без Q80K (таблиця 3).

Таблиця 3: показники СВВ12¹ за генопідтипом ВГС і присутністю або відсутністю поліморфізму Q80K на початку терапії у пацієнтів із ВГС генотипу 1, які отримували симепревір/плацебо у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином

¹ СВВ24 для дослідження С206.

² Може включати декількох пацієнтів із ВГС генотипу, відмінного від 1а/1b.

³ Кількість пацієнтів у групі лікування симепревіром: лише пацієнти із наявними даними про послідовності.

⁴ Зведена група лікування симепревіром 150 мг.

Примітка: У дослідженнях С208, С216, НРСЗ007 і С206 3 пацієнти, інфіковані ВГС генотипу 1b, мали поліморфізм Q80K на початку терапії. Всі пацієнти досягли СВВ12.

СВВ12/24: стійка вірусологічна відповідь 12/24 тижнів після запланованого закінчення лікування (ЗЛ).

У зведеному аналізі досліджень C208 та C216 69 % (58/84) пацієнтів з ВГС генотипу 1а та поліморфізмом Q80K на початку терапії, яких лікували симепревіром у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, підлягали лікуванню загальною тривалістю 24 тижні відповідно до визначених у протоколі критеріїв RGT (терапії, що модифікується залежно від вираження відповіді) (РНК ВГС, що виявляється (< 25 МО/мл) або не виявляється на 4-му тижні та не виявляється на 12-му тижні); у цих пацієнтів показник СВВ12 був 78 %. У 65 % (53/81) пацієнтів з ВГС генотипу 1а та поліморфізмом Q80K, що отримували симепревір у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, РНК ВГС не виявляли вже на 4-му тижні (швидка вірусологічна відповідь; ШВВ); у цих пацієнтів показник СВВ12 був 79 %. У 21 % (17/81) пацієнтів з ВГС генотипу 1а та поліморфізмом Q80K, яких лікували симепревіром у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, РНК ВГС на 4-му тижні становила ≥ 25 МО/мл; у цих пацієнтів показник СВВ12 був 12 %.

У дослідженні HPC3007 80 % (24/30) пацієнти з ВГС генотипу 1а та поліморфізмом Q80K на початку терапії, яких лікували симепревіром у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, підлягали лікуванню із загальною тривалістю 24 тижні відповідно до визначених у протоколі критеріїв RGT (РНК ВГС, що виявляється (< 25 МО/мл) або не виявляється на 4-му тижні та не виявляється на 12-му тижні); у цих пацієнтів показник СВВ12 був 58 %. У 43 % (13/30) пацієнтів з ВГС генотипу 1а та поліморфізмом Q80K на початку терапії, яких лікували симепревіром у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, РНК ВГС не виявляли вже на 4 тижні (ШВВ); у цих пацієнтів показник СВВ12 був 77 %. У 13 % (4/30) пацієнтів з ВГС генотипу 1а та поліморфізмом Q80K, яких лікували симепревіром у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, РНК ВГС на 4-му тижні становила ≥ 25 МО/мл; жоден із цих пацієнтів не досяг СВВ12.

Перехресна резистентність. Було показано, що деякі із заміщень амінокислоти NS3 на фоні лікування, виявлені у пацієнтів із групи симепревіру, які не досягли СВВ у клінічних дослідженнях (н-д, R155K), знижують активність проти ВГС телапревіру, боцепревіру та інших інгібіторів протеази NS3/4A. Вплив попереднього лікування симепревіром пацієнтів, що не досягли СВВ, на ефективність наступних схем лікування на основі ІП ВГС NS3/4A не встановлено. Немає клінічних даних про ефективність симепревіру в пацієнтів з лікуванням ІП NS3/4A (телапревіром або боцепревіром) в анамнезі. Досліджені варіанти, резистентні до симепревіру, залишались чутливими до репрезентативних нуклеозидних і ненуклеозидних інгібіторів полімерази ВГС та інгібіторів NS5A. Варіанти-носії заміщень амінокислоти, що забезпечують знижену чутливість до інгібіторів NS5A (L31F/V, Y93C/H), нуклеозидних інгібіторів (S96T, S282T) та ненуклеозидних інгібіторів (C316N, M414I/L, P495A), залишалися чутливими до симепревіру in vitro.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості симепревіру оцінювались у здорових дорослих суб’єктів та в дорослих пацієнтів із інфекцією ВГС. Площа під фармакокінетичною кривою симепревіру (AUC) у пацієнтів із інфекцією ВГС була приблизно в 2-3 рази вище за ту, яка спостерігалась у здорових суб’єктів. Плазмова C_max та AUC симепревіру були однаковими при одночасному застосуванні пегінтерферону альфа і рибавірину порівняно з застосуванням тільки симепревіру.

Абсорбція. Середня абсолютна біодоступність симепревіру після одноразового перорального застосування у дозі 150 мг з їжею складає 62 %. Максимальні концентрації в плазмі (C_max) загалом досягаються через 4-6 годин після прийому дози.

Досліди in vitro з людськими клітинами Caco-2 показали, що симепревір є субстратом Р-гп.

Вплив їжі на абсорбцію. У порівнянні з прийомом натще застосування симепревіру з їжею у здорових суб’єктів підвищувало AUC на 61 % після калорійного сніданку з високим вмістом жирів (928 ккал) та на 69 % після сніданку зі звичайним вмістом калорій (533 ккал) і затримувало абсорбцію на 1 годину та 1,5 години відповідно.

Симепревір слід приймати з їжею (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Тип їжі не впливає на концентрацію симепревіру.

Розподіл. Симепревір значною мірою зв’язується з протеїнами плазми (> 99,9 %), переважно з альбуміном та, меншою мірою, з альфа-1-кислим глікопротеїном. Зв’язування з протеїнами плазми незначно змінюється у пацієнтів із нирковою або печінковою недостатністю.

Метаболізм. Симепревір метаболізується в печінці. За результатами дослідів in vitro на мікросомах печінки людини, симепревір переважно піддається окислювальному метаболізму за допомогою системи CYP3A4 печінки. Також не можна виключити участі CYP2C8 та CYP2C19. Помірні або потужні інгібітори CYP3A4 значно підвищують, а помірні або потужні індуктори CYP3A4 значно знижують концентрацію симепревіру в плазмі. Симепревір не індукує CYP1A2 або CYP3A4 in vitro. Симепревір не є клінічно значимим інгібітором ферментної активності катепсину А.

Досліди in vitro показують, що симепревір є субстратом перевізників препаратів Р-глікопротеїну (Р-гп), MRP2, OATP1B1/3, та OATP2B1. Симепревір пригнічує перевізники захоплення OATP1B1/3 і NTCP та ефлюксні перевізники Р-гп/MDR1, MRP2, BCRP та BSEP. OATP1B1/3 та MRP2 задіяні в перенесенні білірубіну в гепатоцити та з них. Іn vitro інгбіторний профіль симепревіру людських BCRP, OATP1B3 та OCT2 не досліджувався. Симепревір не пригнічує OCT2 in vitro.

Після одноразового перорального прийому 200 мг ¹⁴C-симепревіру здоровими суб’єктами більша частина радіоактивності в плазмі (до 98 %) відповідала незміненому препарату, а невелика частина радіоактивності була пов’язана з метаболітами (жоден із яких не був основним). Ідентифіковані в калі метаболіти утворювалися шляхом окислення макроциклічної чи ароматичної груп або обох груп, а також шляхом О-деметилювання з наступним окисленням.

Виведення. Симепревір виводиться з жовчю. Нирковий кліренс відіграє несуттєву роль в його елімінації. Після одноразового перорального прийому 200 мг ¹⁴C-симепревіру здоровими суб’єктами в середньому 91 % загальної радіоактивності виявляли у калі. Менш ніж 1 % застосованої дози виявляли у сечі. Незмінений симепревір у калі складав у середньому 31 % застосованої дози.

Кінцевий період напіввиведення симепревіру становить 10-13 годин у здорових суб’єктів та 41 годину у пацієнтів із ВГС, що отримували 200 мг симепревіру.

Лінійність/нелінійність. Значення C_max та площі під фармакокінетичною кривою (AUC) після багаторазового прийому препарату в дозах від 75 мг до 200 мг один раз на день підвищувались із випередженням прямої пропорційності дозі, при цьому між повторними прийомами відбувалась акумуляція. Рівноважний стан досягався через 7 днів прийому один раз на день.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (від 65 років). Дані про застосування симепревіру пацієнтам віком від 65 років обмежені. За даними популяційного аналізу фармакокінетики у ВГС-інфікованих пацієнтів (n=21, вік понад 65 років), яких лікували симепревіром, вік (18-73 роки) не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику симепревіру. Коригувати дозу симепревіру в літніх пацієнтів не потрібно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ниркова недостатність. Ниркова елімінація симепревіру незначна. Не очікується, що ниркова недостатність матиме клінічно значимий вплив на експозицію симепревіру.

Порівняно зі здоровими суб’єктами з нормальною функцією нирок (класифікація за формулою рШКФ (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації) згідно з Модифікацією Раціону при захворюванні нирок [MDRD]; рШКФ ≥ 80 мл/хв) середні значення AUC симепревіру в рівноважному стані були на 62 % вище з 90 % довірчим інтервалом – від нижчого на 27 % до вищого у 3,6 разу у суб’єктів із серйозною нирковою недостатністю (рШКФ нижче 30 мл/хв). Оскільки у ВГС-інфікованих пацієнтів із серйозною нирковою недостатністю концентрація симепревіру може підвищуватись, симепревір таким пацієнтам слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Оскільки симепревір значною мірою зв’язується з протеїнами плазми, малоймовірно, що більшу його частину можна видалити за допомогою діалізу. 

Додаткову інформацію про лікування пацієнтів із нирковою недостатністю див. у відповідних інструкціях для медичного застосування лікарських засобів, які застосовують у комбінації з симепревіром.

Печінкова недостатність. Симепревір метаболізується переважно в печінці. Плазмова концентрація симепревіру у пацієнтів із інфекцією ВГС була приблизно в 2-3 рази вищою, ніж у здорових суб’єктів.

Порівняно зі здоровими суб’єктами з нормальною функцією печінки, середні значення AUC симепревіру в рівноважному стані були в 2,4 разу вищими у не інфікованих ВГС суб’єктів із помірною печінковою недостатністю (клас В за Чайлдом-П’ю) та в 5,2 разу вищими у не інфікованих ВГС суб’єктів із тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом-П’ю).

Немає необхідності коригувати дозу симепревіру у пацієнтів із легкою або помірною печінковою недостатністю; рекомендації щодо дозування пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом-П’ю) відсутні. Безпека та ефективність симепревіру не досліджувалась у ВГС-інфікованих пацієнтів із помірною або тяжкою печінковою недостатністю (клас В або С за Чайлдом-П’ю), тому рекомендується особлива обережність при призначенні симепревіру таким пацієнтам (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Додаткову інформацію щодо лікування пацієнтів із печінковою недостатністю див. у відповідних інструкціях для медичного застосування лікарських засобів, які застосовують у комбінації з симепревіром.

Стать. Коригувати дозу залежно від статі не потрібно. За даними популяційного аналізу фармакокінетики ВГС-інфікованих пацієнтів, які отримували симепревір у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином, стать не мала клінічно важливого впливу на фармакокінетику симепревіру. 

Маса тіла. Коригувати дозу залежно від маси тіла не потрібно. Маса тіла не має клінічно важливого впливу на фармакокінетику симепревіру, за даними популяційного аналізу фармакокінетики ВГС-інфікованих пацієнтів, які отримували симепревір у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином.

Раса. Популяційний аналіз фармакокінетики продемонстрував подібність концентрації симепревіру у ВГС-інфікованих пацієнтів європеоїдної та негроїдної рас, які отримували симепревір у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином. 

У дослідженнях фази 3, що проводилися у Китаї та Південній Кореї, середні рівні симепревіру у плазмі крові пацієнтів монголоїдної раси, інфікованих ВГС, були у 2,1 разу вищими, ніж у пацієнтів інших рас, інфікованих ВГС, які брали участь у дослідженнях 3-ї фази у всьому світі.

Коригувати дозу залежно від раси не потрібно.

Пацієнти з коінфекцією ВІЛ-1. Фармакокінетичні параметри симепревіру були практично однаковими у пацієнтів із ВГС генотипу 1 з одночасною інфекцією ВІЛ-1 або без неї.

Діти. Фармакокінетика симепревіру у дітей не досліджувалася. 

Показання

Олізіо^® застосовують у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування хронічного гепатиту С (ХГС) у дорослих пацієнтів.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої або будь-якої з допоміжних речовин. 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив лікарських засобів на концентрацію симепревіру в плазмі

Основним ферментом, задіяним у біотрансформації симепревіру, є CYP3A4 (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Через CYP3A4 може виникати клінічно значимий вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику симепревіру. Одночасне застосування Олізіо^® із помірними або потужними інгібіторами CYP3A4 може суттєво підвищити плазмову концентрацію симепревіру, у той час як одночасне застосування з помірними або потужними індукторами CYP3A4 – суттєво знизити концентрацію симепревіру в плазмі крові та призвести до втрати ефективності (див. таблицю 4). Призначати Олізіо^® одночасно з помірними або потужними інгібіторами або індукторами CYP3A4 не рекомендується.

Захоплення симепревіру в печінці опосередковується OATP1B1/3. Застосування інгібіторів OATP1B1/3, таких як елтромбопаг або гемфіброзил, може призвести до незначного підвищення концентрацій симепревіру в плазмі. 

Вплив симепревіру на лікарські засоби

Симепревір незначно пригнічує активність CYP1A2 та CYP3A4 в кишечнику та не впливає на активність CYP3A4 в печінці. Одночасне застосування Олізіо^® з лікарськими засобами, що метаболізуються переважно за допомогою CYP3A4, може призвести до підвищення концентрацій таких лікарських засобів у плазмі крові (див. таблицю 4). Симепревір не впливає на CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6 in vivo.

Симепревір пригнічує білки-транспортери OATP1B1/3, BCRP та Р-глікопротеїн (Р-гп). Одночасне застосування Олізіо^® з лікарськими засобами, що є субстратами транспортування OATP1B1/3, BCRP та Р-гп, може призвести до підвищення концентрації таких лікарських засобів у плазмі крові (див. таблицю 4). 

Таблиця взаємодії

Встановлені та теоретично можливі взаємодії між симепревіром і деякими лікарськими засобами наведені у таблиці 4 (вказані коефіцієнти середніх значень, отриманих методом найменших квадратів з 90 % довірчими інтервалами (90 % ДІ), підвищення позначене як «↑», зниження як «↓», відсутність змін як «↔», НД – не досліджувалося). Дослідження взаємодії проводились у здорових дорослих добровольців із застосуванням рекомендованої дози 150 мг симепревіру 1 раз на добу, якщо не вказано інше.

Таблиця 4: взаємодія з іншими лікарськими засобами та рекомендації щодо дозування.

Напрям стрілки (↑ = підвищення, ↓ = зниження, ↔ = відсутність змін) для кожного фармакокінетичного параметру ґрунтується на 90 % довірчому інтервалі середнього геометричного значення в межах (↔), нижче (↓) або вище (↑) діапазону 0,80-1,25.

¹ Це дослідження взаємодії проведене із застосуванням дози симепревіру, вищої за рекомендовану, з метою оцінки максимального ефекту для одночасно призначеного препарату. Рекомендації відносно доз застосовуються до рекомендованої дози симепревіру 150 мг 1 раз на добу.

² Порівняння ґрунтується на історичних даних контролю. Взаємодія між симепревіром та лікарським засобом оцінювалась у попередньому фармакокінетичному піддослідженні у межах дослідження 2-ї фази у 22 ВГС-інфікованих пацієнтів. Безпека та ефективність симепревіру в комбінації із софосбувіром у дослідженні 3-ї фази не були встановлені.

³ Доза симепревіру в цьому дослідженні взаємодії становила 50 мг в комбінації з дарунавіром/ритонавіром, порівняно зі 150 мг у групі лікування, в якій застосовували тільки симепревір.

⁴ Індивідуально підібрана доза у залежності від рішення лікаря, згідно з місцевою клінічною практикою.

⁵ Порівняння ґрунтується на історичних даних контролю. Дані отримані у ході 2 досліджень 2-ї фази тривалістю менше року за участю 9 ВГС-інфікованих пацієнтів після трансплантації печінки.

⁶ Порівняння ґрунтується на історичних даних контролю. Дані отримані у ході 2 досліджень 2-ї фази тривалістю менше року за участю 11 ВГС-інфікованих пацієнтів після трансплантації печінки.

⁷ Взаємодія між симепревіром та лікарським засобом оцінювалась у фармакокінетичному дослідженні в опіоїдозалежних дорослих при стабільній метадоновій підтримувальній терапії.

Особливості застосування

Ефективність Олізіо^® у пацієнтів із ВГС генотипів 2, 3, 5 або 6 не досліджувалась – не слід застосовувати Олізіо^® таким пацієнтам.

Олізіо^® не можна призначати як монотерапію, лише у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування ХГС.

Перед початком терапії із застосуванням Олізіо^® прочитайте інструкції для медичного застосування одночасно призначених лікарських засобів. Застереження стосовно цих лікарських засобів також стосуються їхнього застосування в комбінованому лікуванні з Олізіо^®.

Немає клінічних даних щодо застосування Олізіо^® пацієнтам, що проходять повторне лікування гепатиту С після невдачі терапії із застосуванням інгібітора протеази NS3-4A.

Декомпенсація функцій печінки та печінкова недостатність.

У постмаркетинговий період повідомлялося про декомпенсацію функцій печінки та печінкову недостатність, включаючи летальні випадки, у пацієнтів, які отримували лікування Олізіо^® у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином та у комбінації із софосбувіром. Хоча причинний зв’язок встановити важко через наявну прогресуючу хворобу печінки, ризику виключати не можна.

Тому у пацієнтів з факторами ризику декомпенсації функцій печінки або печінкової недостатності слід ретельно контролювати показники функцій печінки перед та впродовж комбінованої терапії Олізіо^®.

Тяжка брадикардія та блокада серця.

При одночасному застосуванні комбінації Олізіо^® та софосбувіру з аміодароном спостерігалися випадки брадикардії. Механізм не з’ясований.

Такі явища загрожують життю, тому пацієнтам, які отримують Олізіо^® у комбінації із софосбувіром, слід застосовувати аміодарон лише у разі непереносимості або наявності протипоказань до застосування інших антиаритмічних лікарських засобів.

Якщо застосування аміодарону вважається необхідним, рекомендовано ретельне спостереження за пацієнтами на початку терапії Олізіо^® із софосбувіром. Пацієнти з високим ризиком виникнення брадіаритмій повинні знаходитися під безперервним спостереженням протягом 48 годин в умовах стаціонару.

Через тривалий період напіввиведення аміодарону моніторинг стану необхідний також пацієнтам, які припинили застосування аміодарону протягом декількох минулих місяців і у яких заплановано комбіноване лікування Олізіо^® та софосбувіром.

Усіх пацієнтів, які отримують комбіноване лікування Олізіо^® та софосбувіром з аміодароном, лікарськими засобами, що знижують частоту серцебиття, або без таких, слід попередити про симптоми брадикардії та блокади серця, та необхідність звернення до лікаря у разі виникнення таких симптомів.

Застосування симепревіру пацієнтам з ВГС генотипу 1а

Ефективність симепревіру в комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином у пацієнтів з ВГС генотипу 1а та поліморфізмом NS3 Q80K на початку терапії є суттєво нижчою порівняно з пацієнтами з ВГС генотипу 1а без поліморфізму Q80K.

Перед початком лікування Олізіо^® з пегінтерфероном альфа та рибавірином пацієнтів із ВГС генотипу 1а слід провести аналіз на наявність вірусу з поліморфізмом Q80K. Для пацієнтів з ВГС генотипу 1а та поліморфізмом Q80K або у випадках, коли аналіз провести неможливо, слід розглянути можливість застосування альтернативної терапії.

Дані для оцінки впливу наявності поліморфізму Q80K у пацієнтів із ВГС генотипу 1а на ефективність симепревіру при застосуванні Олізіо^® у комбінації з іншими противірусними препаратами прямої дії проти ВГС дуже обмежені. До появи додаткових даних слід проводити аналіз на наявність поліморфізму Q80K перед початком застосування Олізіо^® в комбінації з софосбувіром у пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 1а.

Терапія без інтерферону

Оптимальна схема і тривалість лікування Олізіо^® без інтерферону не встановлені.

Одночасне застосування з іншими противірусними препаратами прямої дії для лікування гепатиту С

Олізіо^® слід призначати разом із іншими противірусними препаратами прямої дії, тільки якщо, за наявними даними, користь переважує ризик. Немає даних на підтвердження користі одночасного застосування Олізіо^® і телапревіру або боцепревіру. Очікується, що ці інгібітори протеази ВГС мають перехресну резистентність, тому одночасне застосування не рекомендоване (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Олізіо^® в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b

У клінічних дослідженнях у пацієнтів, рандомізованих для отримання симепревіру в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b та рибавірином, числові показники СВВ12 були нижчими, а вірусний прорив і вірусний рецидив спостерігались частіше, ніж у тих, хто отримував симепревір у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а та рибавірином.

Вагітність і контрацепція

Олізіо^® застосовують під час вагітності або жінкам дітородного віку, тільки якщо користь переважає ризик. Пацієнтки дітородного віку повинні вживати ефективних заходів контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Протипоказання і попередження щодо вагітності та контрацепції, які стосуються одночасно призначених лікарських засобів, також слід брати до уваги при їх застосуванні в комбінації з Олізіо^®. 

Рибавірин може спричиняти вади розвитку та/або смерть плода, тому слід вживати заходів для попередження вагітності у пацієнток та статевих партнерок пацієнтів-чоловіків (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Світлочутливість

При комбінованому лікуванні із застосуванням Олізіо^® спостерігалися реакції світлочутливості (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід інформувати про ризик розвитку реакцій світлочутливості та необхідність вживання належних сонцезахисних заходів під час лікування Олізіо^®. Слід уникати надмірного сонячного опромінення та користування пристроями для засмаги під час лікування Олізіо^®. При розвитку реакцій світлочутливості слід розглянути можливість припинення прийому Олізіо^® та забезпечити спостереження за пацієнтами до зникнення реакцій.

Висипання

При комбінованому лікуванні із застосуванням Олізіо^® спостерігалися шкірні висипання (див. розділ «Побічні реакції»). Слід спостерігати за прогресуванням висипів та розвитком ознак пошкодження слизової оболонки або системних симптомів у пацієнтів з висипами легкого або помірного ступенів тяжкості. У випадку тяжкого шкірного висипу прийом Олізіо^® та інших одночасно призначених лікарських засобів слід припинити, а за пацієнтами необхідно спостерігати до зникнення симптомів.

Печінкова недостатність

Концентрації симепревіру в плазмі крові суттєво підвищуються у суб’єктів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом–П’ю). Безпека та ефективність Олізіо^® у ВГС-інфікованих пацієнтів із помірною або тяжкою печінковою недостатністю (клас В чи С за Чайлдом–П’ю) не досліджувалися; рекомендується із особливою обережністю призначати Олізіо^® таким пацієнтам (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Лабораторні дослідження під час лікування Олізіо^®, пегінтерфероном альфа та рибавірином

Необхідно контролювати рівні РНК ВГС на 4-му і 12-му тижні та за клінічними показаннями (див. також рекомендації відносно тривалості лікування та правила припинення, розділ «Спосіб застосування та дози»). Рекомендується використовувати чутливий кількісний аналіз РНК ВГС для контролю рівнів РНК ВГС під час лікування. Див. інструкції для медичного застосування пегінтерферону альфа і рибавірину щодо вимог до лабораторних досліджень на початку, під час та після лікування, зокрема вимог до гематологічних показників, біохімії (аналізу рівня печінкових ферментів та білірубіну) і тесту на вагітність.

Взаємодія з лікарськими засобами

Одночасне призначення Олізіо^® з речовинами, що помірно або сильно індукують або пригнічують цитохром P450 3A (CYP3A4), не рекомендується, оскільки це може призводити до значно нижчої або значно вищої концентрації симепревіру в плазмі крові.

Див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій». 

Пацієнти з коінфекцією вірусу гепатиту В (ВГВ)

Безпека та ефективність Олізіо^® при лікуванні гепатиту С у пацієнтів з коінфекцією ВГВ не досліджувались. 

Пацієнти з трансплантованими органами

Одночасне застосування Олізіо^® та циклоспорину не рекомендується, оскільки, згідно з даними, отриманими у ході дослідження 2-ї фази з участю пацієнтів з трансплантованою печінкою, інфікованих ВГС, така комбінація призводить до значно вищих концентрацій симепревіру у плазмі.

Допоміжна речовина з відомою дією

Капсули Олізіо^® містять лактозу, моногідрат. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Адекватні та добре контрольовані дослідження застосування симепревіру вагітним жінкам не проводилися. Дослідження у тварин продемонстрували наявність репродуктивних ефектів. Олізіо^® застосовують вагітним або жінкам дітородного віку, тільки якщо користь виправдовує ризик. Пацієнтки дітородного віку повинні вживати ефективних заходів контрацепції.

Оскільки Олізіо^® слід призначати разом із іншими лікарськими засобами для лікування ХГС, протипоказання та застереження щодо цих лікарських засобів стосуються також їхнього застосування в комбінації з Олізіо^®.

Було продемонстровано, що застосування рибавірину має суттєвий тератогенний вплив та/або призводить до загибелі ембріонів у всіх видів тварин. Слід вживати виняткових заходів контрацепції для попередження вагітності у жінок-пацієнток та жінок, чиї партнери отримують таке лікування. Пацієнти репродуктивного віку та їх партнери повинні використовувати ефективний метод контрацепції під час та після завершення лікування рибавірином упродовж терміну, визначеного у інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється симепревір або його метаболіти в грудне молоко. При застосуванні самкам тварин у період лактації симепревір виявляли у плазмі дитинчат, імовірно, через виділення симепревіру в молоко. Не можна виключити ризик для новонароджених/немовлят у людей. Слід прийняти рішення щодо припинення годування груддю чи припинення/утримання від застосування Олізіо^®, беручи до уваги користь годування груддю для дитини та переваги терапії для матері.

Фертильність

Немає даних про вплив симепревіру на здатність до народжування у людини. У дослідженнях у тварин впливу на фертильність не спостерігалось.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Олізіо^® не впливає або несуттєво впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами. Комбіноване лікування Олізіо^® з іншими лікарськими засобами для лікування ХГС може впливати на здатність пацієнтів керувати автотранспортом та використовувати інші механізми.

Спосіб застосування та дози

Застосування Олізіо^® та спостереження за його застосуванням повинен розпочинати тільки лікар, який має досвід у лікуванні ХГС.

Дозування

Рекомендована доза Олізіо^® – 1 капсула 150 мг 1 раз на добу під час їди впродовж 12 тижнів.

Олізіо^® не призначають як монотерапію. Олізіо^® застосовують у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування ХГС. Перед початком лікування Олізіо^® з пегінтерфероном альфа та рибавірином пацієнтів із ВГС генотипу 1а слід провести аналіз на наявність вірусу з поліморфізмом NS3 Q80K (див. розділ «Особливості застосування»).

Див. також інструкції для медичного застосування лікарських засобів, які застосовують у комбінації з Олізіо^®.

Лікарські засоби, які рекомендовано призначати з Олізіо^®, та тривалість комбінованої терапії наведені у таблиці 5.

Таблиця 5: лікарські засоби, які рекомендовано призначати разом з Олізіо^®, та тривалість комбінованої терапії.

¹ Рецидив після попереднього лікування інтерфероном (пегільованим або непегільованим) із застосуванням рибавірину або без нього.

² Відсутність відповіді на попереднє лікування інтерфероном (пегільованим або непегільованим) із застосуванням рибавірину або без такого.

³ Рибавірин можна додавати до схеми лікування за результатами індивідуальної клінічної оцінки окремого пацієнта (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Рекомендована тривалість лікування – 12 тижнів. Індивідуально можна розглядати необхідність подовження (до 24 тижнів) курсу лікування препаратом Олізіо^® із софосбувіром (із рибавірином або без нього) (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції»).

⁴ Не існує правил припинення вірусологічного лікування комбінацією Олізіо^® із софосбувіром.

⁵ При призначенні Олізіо^® в комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином пацієнтам із ВГС генотипу 1а перед початком лікування слід провести аналіз на наявність вірусу з поліморфізмом NS3 Q80K (див. розділ «Особливості застосування»).

⁶ Рекомендована тривалість лікування у разі, коли немає умов для припинення терапії.

У таблиці 6 наведено умови припинення лікування пацієнтів, що отримують Олізіо^®, пегінтерферон альфа і рибавірин, залежно від рівнів РНК ВГС на 4-му, 12-му і 24-му тижні.

Припинення терапії у пацієнтів із неадекватною вірусологічною відповіддю на лікування Олізіо^®

Застосування із софосбувіром

Не існує правил припинення вірусологічного лікування комбінацією Олізіо^® із софосбувіром.

Застосування із пегінтерфероном альфа і рибавірином

Досягнення стійкої вірусологічної відповіді (СВВ) у пацієнтів з неадекватною вірусологічною відповіддю під час лікування малоймовірно, тому рекомендується припинити лікування таких пацієнтів. Рівні РНК ВГС, що вимагають припинення лікування, наведені в таблиці 6.

Таблиця 6: припинення терапії у пацієнтів із неадекватною вірусологічною відповіддю на лікування Олізіо^®, пегінтерфероном альфа і рибавірином

¹ Рекомендується проводити повторний контроль рівнів РНК вірусу гепатиту С, якщо РНК ВГС ≥ 25 МО/мл, якщо такий рівень виявлено після попереднього результату «не піддається виявленню» перед прийняттям рішення щодо відміни лікування.

Коригування дози або переривання застосування Олізіо^®

Для попередження терапевтичної невдачі дозу Олізіо^® не можна зменшувати або переривати лікування. Якщо застосування Олізіо^® припинене через небажані реакції або неадекватну вірусологічну відповідь, не слід знову розпочинати застосування Олізіо^®.

Коригування дози або переривання лікування лікарськими засобами, що застосовуються у комбінації з Олізіо^® для лікування ХГС

Якщо небажані реакції, потенційно пов’язані з лікарськими засобами, які використовуються в комбінації з Олізіо^® для лікування ХГС, вимагають коригування дози або припинення застосування будь-якого з цих лікарських засобів, слід керуватися інструкціями для медичного застосування з відповідних лікарських засобів.

Якщо прийом інших лікарських засобів, які застосовують у комбінації з Олізіо^® для лікування ХГС, з будь-якої причини остаточно припиняють, прийом Олізіо^® також має бути припинено.

Пропущений прийом дози

Якщо прийом дози Олізіо^® пропущено і минуло менше 12 годин після звичайного часу прийому, слід якнайшвидше прийняти пропущену дозу з їжею, а наступну дозу Олізіо^® прийняти за звичайним розкладом.

Якщо дозу Олізіо^® пропущено і минуло більше 12 годин, не слід приймати пропущену дозу, а відновити прийом Олізіо^® з їжею за звичайним розкладом.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Дані відносно безпеки та ефективності Олізіо^® для пацієнтів віком від 65 років обмежені, для пацієнтів віком понад 75 років – відсутні. Корекція дозування Олізіо^® для літніх пацієнтів не вимагається (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). 

Пацієнти з нирковою недостатністю. Немає необхідності коригувати дозу Олізіо^® пацієнтам із легкою або помірною нирковою недостатністю. Спостерігалася підвищена концентрація симепревіру в плазмі у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю.

Застосування Олізіо^® ВГС-інфікованим пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) або захворюванням нирок у кінцевій стадії, включаючи пацієнтів, які потребують гемодіалізу, не вивчалося. Оскільки у ВГС-інфікованих пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю концентрація симепревіру в плазмі може підвищуватись, слід із обережністю призначати Олізіо^® таким пацієнтам (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). 

Див. додаткову інформацію щодо пацієнтів із нирковою недостатністю у відповідних інструкціях для медичного застосування лікарських засобів, що застосовуються в комбінації з Олізіо^®. 

Пацієнти з печінковою недостатністю. Немає необхідності коригувати дозу Олізіо^® пацієнтам із легкою або помірною печінковою недостатністю (клас А чи В за Чайлдом-П’ю). Концентрація симепревіру в плазмі у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю значно підвищена (клас С за Чайлдом-П’ю), для цих пацієнтів немає рекомендацій відносно дозування (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Безпека та ефективність Олізіо^® для ВГС-інфікованих пацієнтів із помірною або тяжкою печінковою недостатністю (клас В чи С за Чайлдом-П’ю) не досліджувались; призначати Олізіо^® таким пацієнтам слід із особливою обережністю (див. розділ «Особливості застосування)».

Див. інформацію щодо пацієнтів із некомпенсованим цирозом (клас В чи С за Чайлдом-П’ю) у відповідних інструкціях для медичного застосування лікарських засобів, що застосовуються в комбінації з Олізіо^®.

Раса. Коригування дози у залежності від раси не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»). 

Пацієнти з коінфекцією ВГС/вірусу імунодефіциту людини 1-го типу (ВІЛ-1). Пацієнтам з коінфекцією ВГС/ВІЛ-1 коригувати дозу не потрібно (див. розділи «Побічні реакції», «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ-1, незалежно від попередньої історії лікування ВГС, лікують за тією ж схемою, що і пацієнтів з моноінфекцією ВГС, за винятком пацієнтів з цирозом. Такі пацієнти повинні отримати 36 тижнів лікування пегінтерфероном альфа і рибавірином після завершення 12 тижнів лікування Олізіо^®, пегінтерфероном альфа і рибавірином (загальна тривалість лікування 48 тижнів).

Див. також розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Спосіб застосування

Олізіо^® приймають перорально 1 раз на добу із їжею (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Капсулу ковтають цілою.

Діти.

Безпека та ефективність застосування Олізіо^® дітям (віком до 18 років) на сьогодні не встановлена. Даних немає.

Передозування

Досвід передозування симепревіру у людей обмежений. У здорових дорослих суб’єктів, що отримували одноразові дози до 600 мг або до 400 мг один раз на день упродовж 5 днів, та у ВГС-інфікованих дорослих пацієнтів, що отримували 200 мг один раз на день упродовж 4 тижнів, небажані реакції відповідали тим, що спостерігались у клінічних дослідженнях при застосуванні рекомендованої дози (див. розділ «Побічні реакції»).

При передозуванні Олізіо^® специфічного антидоту немає. У випадку передозування Олізіо^® рекомендується вживати звичайних підтримувальних заходів та спостерігати за клінічним станом пацієнта.

Симепревір значною мірою зв’язується з протеїнами, тому малоймовірно, що діаліз призведе до суттєвого видалення симепревіру.

Побічні реакції

Застосування в комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином

Загальний профіль безпеки симепревіру в комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином у пацієнтів із інфекцією ВГС генотипу 1, які раніше не отримували лікування або не відповіли на попереднє лікування інтерфероном із рибавірином або без нього, визначено на основі зведених даних двох клінічних досліджень фази 2 (дослідження C205 і C206) і трьох клінічних досліджень 3-ї фази (дослідження C208, C216 та HPC3007). Зведені дані досліджень фази 2 і 3 стосуються 1486 пацієнтів, що отримували симепревір в комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином (з яких 924 пацієнти отримували симепревір 150 мг один раз на день упродовж 12 тижнів), і 540 пацієнтів, які отримували плацебо з пегінтерфероном альфа та рибавірином.

У зведених даних із безпеки 3-ї фази більшість небажаних реакцій, про які повідомлялось упродовж 12-тижневого лікування симепревіром, були 1-го або 2-го ступеня тяжкості. Небажані реакції 3-го або 4-го ступеня спостерігалися у 3,1 % пацієнтів, які отримували симепревір з пегінтерфероном альфа та рибавірином порівняно з 0,5 % пацієнтів, які отримували плацебо з пегінтерфероном альфа та рибавірином. Серйозні небажані реакції спостерігалися у 0,3 % пацієнтів, які отримували симепревір (2 явища світлочутливості, що вимагали госпіталізації), та не спостерігалися у пацієнтів, що отримували плацебо з пегінтерфероном альфа та рибавірином.

Упродовж перших 12 тижнів лікування найчастіше повідомлялося про такі небажані реакції (частота ≥ 5 %), як нудота, висипання, свербіж, задишка, підвищення рівня білірубіну в крові і реакція світлочутливості (див. розділ «Особливості застосування»).

0,9 % пацієнтів, які отримували симепревір з пегінтерфероном альфа та рибавірином, припинили прийом симепревіру через небажані реакції.

Профіль безпеки симепревіру практично однаковий у пацієнтів із інфекцією ВГС генотипу 4 та інфекцією генотипу 1.

Небажані реакції, наведені в таблиці 7, подано за класами систем органів (КСО) та частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000).

Таблиця 7: небажані реакції при застосуванні симепревіру у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, які спостерігалися у дорослих пацієнтів із інфекцією ВГС генотипу 1 (зведені дані досліджень 3 фази C208, C216 та HPC3007; перші 12 тижнів лікування)

* Детальну інформацію див. у розділі нижче.

Опис окремих побічних реакцій

Висипання і свербіж. Упродовж 12 тижнів лікування симепревіром висипання і свербіж спостерігались у 21,8 % і 21,9 % пацієнтів, яких лікували симепревіром, порівняно з 16,6 % і 14,6 % пацієнтів, які отримували плацебо, пегінтерферон альфа та рибавірин, відповідно (всі ступені тяжкості; зведені дані 3-ї фази). Більшість випадків висипання та свербежу у пацієнтів, яких лікували симепревіром, були від легкого до помірного ступеня тяжкості (ступінь 1 або ступінь 2). Висипання або свербіж 3-го ступеня спостерігалося у 0,5 % і 0,1 % пацієнтів, яких лікували симепревіром, відповідно. Прийом симепревіру через висипання або свербіж припинили 0,8 % і 0,1 % пацієнтів, яких лікували симепревіром, порівняно з 0,3 % та 0 % пацієнтів, які отримували плацебо, пегінтерферон альфа і рибавірин, відповідно.

Підвищення рівня білірубіну в крові. Упродовж 12 тижнів лікування симепревіром підвищення рівня білірубіну в крові спостерігалося у 7,4 % пацієнтів порівняно з 2,8 % пацієнтів, які отримували плацебо, пегінтерферон альфа і рибавірин (всі ступені тяжкості; зведені дані 3-ї фази). У 2 % і 0,3 % пацієнтів, яких лікували симепревіром, спостерігалося підвищення рівня білірубіну в крові 3-го або 4-го ступеня відповідно (зведені дані досліджень 3-ї фази).

Припиняли прийом симепревіру через підвищення рівня білірубіну в крові рідко (0,1 %; n=1). Під час застосування симепревіру з пегінтерфероном альфа і рибавірином підвищення рівня прямого і непрямого білірубіну загалом не пов’язувались із зростанням рівня печінкових трансаміназ і нормалізувались після закінчення лікування.

Реакції світлочутливості. Упродовж 12 тижнів лікування симепревіром реакції світлочутливості спостерігалися у 4,7 % пацієнтів групи симепревіру порівняно з 0,8 % пацієнтів групи плацебо, пегінтерферону альфа та рибавірину (всі ступені тяжкості; зведені дані 3-ї фази). Більшість реакцій світлочутливості у пацієнтів групи симепревіру були від легкого до середнього ступеня тяжкості (ступінь 1 або 2); у 0,3 % пацієнтів групи симепревіру виникали тяжкі реакції, що вимагали госпіталізації (див. розділ «Особливості застосування»).

Задишка. Під час перших 12 тижнів лікування симепревіром задишка спостерігалася у 11,8 % пацієнтів, що приймали симепревір, порівняно з 7,6 % пацієнтів, які отримували плацебо, пегінтерферон альфа і рибавірин (всі ступені тяжкості; зведені дані 3-ї фази). Повідомлялось тільки про ступені 1 і 2, не спостерігалось явищ, що призводили б до припинення прийому будь-якого з досліджуваних препаратів. Серед пацієнтів віком від 45 років задишка спостерігалася у 16,4 % пацієнтів, що приймали симепревір, порівняно з 9,1 % пацієнтів, що отримували плацебо, пегінтерферон альфа і рибавірин (всі ступені тяжкості; зведені дані 3-ї фази).

Аритмії серця. При одночасному застосуванні Олізіо^® у комбінації з софосбувіром та аміодароном спостерігалися випадки брадикардії (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Відхилення лабораторних показників

Не було відмінностей між групами лікування у показниках гемоглобіну, нейтрофілів або тромбоцитів. Відхилення лабораторних показників під час лікування, які частіше спостерігались у пацієнтів, що приймали симепревір, ніж у тих, хто приймав плацебо, пегінтерферон альфа і рибавірин, наведені в таблиці 8.

Таблиця 8: відхилення лабораторних показників під час лікування (найтяжчі ступені токсичності за ВООЗ від 1 до 4), які частіше спостерігались у пацієнтів, що приймали симепревір у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином (зведені дані досліджень 3 фази C208, C216 і HPC3007; перші 12 тижнів лікування)

ВМН – Верхня межа норми.

Застосування із софосбувіром та рибавірином або без нього

У дослідженні HPC2002, у якому оцінювали симепревір у комбінації з софосбувіром та рибавірином або без нього, не виявлено нових даних із безпеки, окрім тих, які стосувалися застосування симепревіру у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином; найбільш частими (> 10 %) небажаними реакціями, про які повідомлялось упродовж 12-тижневого лікування симепревіром у комбінації з софосбувіром, були втома (25 %), головний біль (21 %), нудота (17 %), безсоння (14 %) і свербіж (11 %).

Іншими побічними реакціями, про які повідомлялося протягом 12 тижнів лікування симепревіром, були висипи (11 % у пацієнтів, які отримували симепревір у комбінації з софосбувіром без рибавірину проти 20 % у пацієнтів, які отримували симепревір у комбінації з софосбувіром та рибавірином), анемія (0 % проти 13 % відповідно), реакції світлочутливості (7 % проти 6 % відповідно) та підвищений рівень білірубіну (0 % проти 9 % відповідно).

Інші особливі групи пацієнтів

Пацієнти з коінфекцією ВІЛ-1. Профіль безпеки симепревіру в комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином є подібним у пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 1, із коінфекцією ВІЛ-1 або без неї.

Пацієнти монголоїдної раси. Профіль безпеки застосування Олізіо^® у дозі 150 мг у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином у дослідженні 3-ї фази, що проводилося з участю пацієнтів монголоїдної раси у Китаї та Південній Кореї, порівнянний із профілем безпеки загальної популяції, яка брала участь у глобальних дослідженнях 3-ї фази, за винятком вищої частоти випадків підвищення рівня білірубіну у крові (див. таблицю 9).

Таблиця 9: Випадки підвищення білірубіну в крові, що спостерігалися у пацієнтів монголоїдної раси у дослідженні 3-ї фази НРСЗ006 у порівнянні зі зведеними даними досліджень С208, С216 та НРСЗ007, у яких пацієнти отримували симепревір або плацебо у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином (перші 12 тижнів лікування)

Під час застосування симепревіру у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином підвищення прямого та непрямого білірубіну загалом не було пов’язано з підвищенням рівнів печінкових трансаміназ, рівень білірубіну нормалізувався після закінчення лікування.

Печінкова недостатність. Концентрація симепревіру в плазмі значно підвищується у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Спостерігається тенденція до збільшення кількості випадків підвищення рівня білірубіну при підвищенні плазмової концентрації симепревіру. Це явище не пов’язувалось із будь-яким негативним впливом на печінку. Повідомлялося про більш високу частоту анемії у пацієнтів із прогресуючим фіброзом.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 7 капсул у блістері з ПВХ та алюмінієвої фольги; по 1 або 4 блістери у картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Янссен-Сілаг С.п.А./ Janssen Cilag S.p.A.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.