Оксалиплатин лиофилизат для р-ра д/инф по 100 мг №1 во флак:

Склад

діюча речовина: оксаліплатин (oxaliplatin);

1 флакон містить 50 мг або 100 мг оксаліплатину;

допоміжна речовина: лактоза, моногідрат.

Лікарська форма

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Інші антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТС L01X A03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Оксаліплатин – протипухлинний препарат, що належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс з 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) та оксалатом.

Оксаліплатин є єдиним енантіомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександіамін-N,N'] оксалато (2-)-O,O'] платини.

Оксаліплатин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях пухлин, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та in vivo на різних клітинних лініях, стійких до цисплатину.

У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) спостерігалася синергічна цитотоксична дія in vitro та in vivo.

Дослідження механізму дії, хоча він ще недостатньо вивчений, свідчать про те, що водні похідні, які утворюються в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення внутрішньо- та міжниткових перехресних містків з’єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що призводить до цитотоксичного та протипухлинного ефектів.

Відомо, що продемонстрована ефективність оксаліплатину (85 мг/м² кожні 2 тижні) у комбінації з 5-фторурацилом/ фоліновою кислотою (ФК) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком.

Повідомлялося, що у дослідженнях з участю хворих, які отримували терапію першої лінії, та пацієнтів, які проходили попереднє лікування, продемонстровано значно вище процентне співвідношення терапевтичної відповіді та подовжене виживання без прогресування захворювання (PFS − progression free survival)/ час до прогресування захворювання (TTP − time to progression) порівняно з монотерапією 5-ФУ/ФК.

Відомо, що у ході дослідження, до якого залучались пацієнти, що проходили попереднє лікування та були несприйнятливі до нього, різниця показника середнього загального виживання (OS – overall survival) між комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК не досягла статистично достовірного рівня.

Серед пацієнтів, які мали симптоми захворювання та які раніше отримували протипухлинні препарати, достовірно позитивна динаміка симптомів спостерігається більшою мірою у пацієнтів, які отримують оксаліплатин з 5-ФУ/ФК, ніж у тих, які отримували лікування тільки 5-ФУ/ФК (27,7 % порівняно з 14,6 % р=0,0033).

Загальне виживання (ITT-аналіз). Відомо про загальне зменшення ризику смертності на 10 % на користь застосування оксаліплатину з 5-ФУ/ФК, що не досягало статистично значимої різниці (співвідношення ризику = 0,90), порівняно із застосуванням тільки 5-ФУ/ФК.

Цифрові значення дорівнювали 92,2 % порівняно з 92,4 % у пацієнтів із захворюванням II стадії (Duke’s B2) (співвідношення ризику = 1,01) та 80,4 % порівняно з 78,1 % пацієнтів із захворюванням IIІ стадії (Duke's C) (співвідношення ризику = 0,87) для режимів лікування оксаліплатину з 5-ФУ/ФК та тільки 5-ФУ/ФК відповідно.

У дослідженні з оксаліплатином повідомлялося про загальну значну перевагу щодо 3-річного виживання без рецидиву захворювання (disease free survival) комбінованої терапії оксаліплатином та 5-ФУ/ФК порівняно з терапією 5-ФУ/ФК.

Ефективність монотерапії оксаліплатином у дітей, що отримували лікування, не була встановлена.

Фармакокінетика. Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, тобто суміші усіх видів некон’югованої активної та неактивної платини в плазмі крові, після 2-годинного вливання оксаліплатину в дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні протягом 1–5 курсів та оксаліплатину в дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні протягом 1–3 курсів наведена у таблиці 6.

Таблиця 6

Резюме результатів оцінювання фармакокінетичних параметрів платини

в ультрафільтраті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину

в дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні

Середні значення AUC_0-48 та C_max були визначені за 3-м курсом (85 мг/м²) або 5-м курсом (130 мг/м²).

Середні значення AUC, V_ss та кліренсу були визначені за 1-м курсом.

Значення C_mаx, AUC, AUC_0-48, V_ss та СL визначалися шляхом некомпартментного аналізу.

t_1/2α, t_1/2β, та t_1/2Y визначалися шляхом компартментного аналізу (комбіновані 1–3-й курси).

Наприкінці 2-годинної інфузії 15 % введеної платини знаходиться в системному кровообігу, а решта 85 % швидко розподіляються в тканинах або виводяться із сечею.

Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що напівперіод існування цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбуміну сироватки. Не спостерігалось кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми крові як при застосуванні 85 мг/м² кожні 2 тижні, так і 130 мг/м² кожні 3 тижні, стан рівноваги досягався в цьому матриксі під час першого курсу лікування. Показники у різних хворих та в одного й того ж хворого загалом відрізняються несуттєво.

Біотрансформація in vitro є результатом неензиматичної деградації, і ознаки метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P450 не спостерігаються.

Оксаліплатин підлягає значній біотрансформації та не виявляється у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми крові наприкінці 2-годинної інфузії. Пізніше в системному кровотоці виявлялися окремі цитотоксичні метаболіти, включаючи монохлоро-, дихлоро- та діаквопохідні DACH-платини, поряд з деякими неактивними кон’югатами.

Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення. До 5-го дня приблизно 54 % усієї дози виявляється в сечі та менше 3 % – у фекаліях.

Вплив ниркової недостатності на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів із різним ступенем порушення ниркової функції. Оксаліплатин вводився в дозі 85 мг/м² пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією нирок (CLcr >80 мл/хв, N = 12) і пацієнтам з легким (CLcr = від 50 до 80 мл/хв, N = 13 ) та середнім (CLcr = від 30 до 49 мл/хв, N = 11) ступенем ниркової недостатності, а також у дозі 65 мг/м² пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності (CLcr <30 мл/хв, N = 5). Медіана експозиції препарату становила 9, 4, 6 і 3 цикли відповідно, а фармакокінетичні дані під час циклу 1 були отримані у 11, 13, 10 і 4 пацієнтів відповідно.

Спостерігалося збільшення показників AUC платини в ультрафільтраті плазми (УФП), AUC/доза та зниження загального і ниркового кліренсу (CL) та V_ss у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, особливо у малій групі пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня: точкова оцінка (90 % ДІ) розрахункового середнього співвідношення залежно від стану ниркової функції порівняно з нормальною функцією нирок для AUC/доза становила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) і 4,81 (3,49; 6,64) у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності відповідно.

Виведення оксаліплатину значною мірою корелює з кліренсом креатиніну. Загальний показник кліренсу платини в УФП становив 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) і 0,21 (0,15; 0,29), а для V_ss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) і 0,27 (0,20; 0,36) для пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності. Таким чином, загальний кліренс з організму платини в УФП зменшився на 26 % при легкому, на 57 % при середньому, на 79 % при тяжкому ступенях ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Нирковий кліренс платини в УФП зменшився у пацієнтів з порушеннями функції нирок на 30 % при легкому, на 65 % при середньому та на 84 % при тяжкому ступені ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Спостерігалося збільшення бета-періоду напіввиведення платини в УФП у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, переважно у групі пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають занепокоєння стосовно пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня, і їх слід неодмінно брати до уваги, призначаючи оксаліплатин пацієнтам з нирковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Показання

У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою оксаліплатин рекомендується для:

• ад’ювантної терапії колоректального раку III стадії (стадія C за класифікацією Дьюка) після повного видалення первинної пухлини;
• лікування метастатичного колоректального раку.

Протипоказання

Препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам:

• з підвищеною чутливістю до оксаліплатину або до однієї з допоміжних речовин в анамнезі;
• у період годування груддю;
• при мієлосупресії (кількість нейтрофілів <2×10⁹/л та/або кількість тромбоцитів <100×10⁹/л) до початку першого циклу лікування;
• при периферичній сенсорній нейропатії, що супроводжується функціональними порушеннями до початку першого циклу лікування;
• при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну <30 мл/хв) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Особливі заходи безпеки.

Інструкції щодо застосування та утилізації. При приготуванні розчинів оксаліплатину необхідно дотримуватись правил безпеки, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами.

Поводження з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх правил безпеки для гарантії захисту працівника та його оточення.

Приготування розчинів для інфузій цитотоксичних речовин повинен здійснювати досвідчений спеціаліст, обізнаний з правилами застосування цих лікарських засобів, що гарантують захист навколишнього середовища та, насамперед, персоналу, який працює з цими лікарськими засобами. Необхідна наявність спеціально призначеного місця для здійснення підготовчих операцій. У відведеному для цього місці заборонено палити, вживати їжу або напої.

Персонал слід забезпечити відповідними матеріалами для роботи з лікарським засобом, медичними халатами зі значно довшими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисними покриттями для робочого місця, контейнерами та пакетами для збору відходів.

Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого.

Слід попередити вагітних жінок про необхідність уникнення роботи з цитотоксичними речовинами.

З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно поводитись, дотримуючись правил безпеки, та вважати її забрудненими відходами. Забруднені відходи необхідно спалювати у твердих зафіксованих контейнерах з відповідним маркуванням (див. «Утилізація»).

При потраплянні ліофілізату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на шкіру або на слизові оболонки слід негайно ретельно промити водою уражену ділянку.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У хворих, які отримували разову дозу оксаліплатину 85 мг/м² безпосередньо до призначення 5-фторурацилу, не спостерігалося зміни фармакологічної дії 5-фторурацилу.

Відомо, що у ході дослідженнь іn vitro не спостерігалося суттєвого заміщення оксаліплатину, зв’язаного з білками плазми, такими лікарськими засобами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел та вальпроат натрію.

Особливості застосування

Порушення функції нирок. За пацієнтами із порушенням функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості слід ретельно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу залежно від рівня токсичності (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Реакції гіперчутливості. Необхідно забезпечити особливо ретельне спостереження за пацієнтами, в анамнезі яких є прояви алергії на інші препарати, що містять платину. У разі виникнення анафілактичних реакцій під час інфузії застосування препарату слід негайно припинити та розпочати відповідне симптоматичне лікування. Повторне введення оксаліплатину таким пацієнтам протипоказане. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

У разі екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічні симптоми. Слід ретельно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину, особливо у разі застосування в комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного введення, а потім періодично після введення необхідно проводити неврологічне обстеження хворого.

Хворим, у яких під час інфузії або протягом кількох годин після проведення 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. «Побічні реакції»), наступне введення препарату слід проводити не раніше ніж через 6 годин. Для запобігання виникненню такої дизестезії потрібно проінформувати пацієнта стосовно необхідності уникнення холоду та ковтання свіжої/холодної їжі і/або напоїв протягом декількох годин після застосування препарату.

Периферична нейропатія. Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину повинна базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:

• якщо симптоми зберігаються більше 7 днів та непокоять пацієнта, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25 %;
• якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25 %;
• якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;
• якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної невропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, можуть спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS). Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомого як PRES (синдром зворотної задньої енцефалопатії)) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії. RPLS є рідкісним зворотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається та може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни. Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує застосування протиблювотних засобів з профілактичною та/або лікувальною метою (див. «Побічні реакції»).

Сильний пронос та/або блювання можуть призвести до зневоднення організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з  5-фторурацилом. 

У разі розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів <1,5×10⁹/л або кількість тромбоцитів <75×10⁹/л) початок наступного курсу відкладають до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід проводити до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом.

Пацієнтів необхідно поінформувати, що в разі розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-фторурацилу слід негайно звернутися до лікаря для отримання належного лікування цих симптомів.

У разі розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне призначення препарату слід відкласти, поки прояви мукозиту/стоматиту не зменшаться і не досягнуть I ступеня тяжкості або нижче та/або до встановлення кількості нейтрофілів >1,5×10⁹/л. Якщо оксаліплатин комбінують з 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї), у зв’язку з токсичністю 5-фторурацилу зазвичай рекомендується корекція його дози.

При діареї 4-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3–4-го ступеня (кількість нейтрофілів <1×10⁹/л) або тромбоцитопенії 3–4-го ступеня (кількість тромбоцитів <50×10⁹/л) при зниженні дози 5-фторурацилу також необхідно знизити дозу оксаліплатину на 25 %.

Легеневі прояви. У разі виникнення респіраторних симптомів неясної етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиціального пневмоніту шляхом проведення додаткових обстежень легенів (див. «Побічні реакції»).

Печінкові прояви. У разі порушення функції печінки, за даними аналізів, або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.

Вагітність. Стосовно застосування вагітним див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Фертильність. Повідомлялось, що під час доклінічних досліджень були виявлені генотоксичні ефекти оксаліплатину. Чоловікам рекомендується застосовувати протизаплідні засоби протягом усього періоду прийому оксаліплатину і 6 місяців після припинення терапії, а також проконсультуватися про можливість консервації сперми до початку терапії, оскільки оксаліплатин може спричинити необоротну безплідність. Жінки повинні уникати вагітності під час прийому препарату та застосовувати надійний засіб контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. На цей час немає даних стосовно безпеки застосування оксаліплатину для лікування вагітних жінок. Спостерігалася токсичність стосовно репродуктивної системи при випробуваннях на тваринах.

Таким чином, оксаліплатин не рекомендується призначати під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Питання про призначення оксаліплатину для лікування вагітної може розглядатися лише після інформування пацієнтки про ризик для плода та отримання її згоди.

Під час прийому препарату пацієнти повинні застосовувати належні заходи контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам – протягом 4 місяців, чоловікам – протягом 6 місяців.

Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність.

Годування груддю. Проникнення оксаліплатину в грудне молоко не вивчалось. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказано.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Дія на здатність керувати автомобілем не вивчалася. Проте, оскільки прийом оксаліплатину підвищує ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходьбу і рівновагу, лікування може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем.

На здатність пацієнтів керувати транспортними засобами і працювати з механізмами можуть впливати порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору (проходить після припинення терапії). Таким чином, пацієнтів необхідно попереджати про можливий вплив цих проявів на здатність керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Препарат призначений тільки для лікування дорослих.

Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить 85 мг/м² внутрішньовенно, цю ж саму дозу слід вводити повторно кожні два тижні протягом 12 циклів (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м² внутрішньовенно, яку слід вводити повторно кожні два тижні до прогресування захворювання або до появи ознак непереносимої токсичності.

Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнтом (див. розділ «Особливості застосування»).

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням 5-фторурацилу.

Оксаліплатин вводити у вигляді 2-6-годинної внутрішньовенної інфузії, розвівши у 250-500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації від 0,2 до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практиці при дозі оксаліплатину 85 мг/м².

Оксаліплатин переважно вводити у комбінації з безперервною інфузією 5-фторурацилу.

Для схеми лікування, що повторюється кожні два тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-фторурацилу та безперервної інфузії 5-фторурацилу. 

Пацієнти групи ризику.

Хворі з порушеною функцією нирок. Оксаліплатин забороняється застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Для пацієнтів з легким та середнім ступенем ниркової недостатністі рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м² (див. розділ «Особливості застосування»).

Хворі з порушеною функцією печінки. Повідомлялося, що у фазі I дослідження з участю пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня частота та тяжкість гепатобіліарних розладів була пов’язана із прогресуванням захворювання та існуючими відхиленнями у функції печінки.

У ході клінічних досліджень не проводилась спеціальна корекція доз для хворих із порушенням функції печінки.

Особи літнього віку. Не спостерігалося збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як монотерапії або комбінованої терапії з 5-фторурацилом у хворих віком від 65 років. Таким чином, немає необхідності у спеціальній корекції доз для осіб літнього віку.

Спосіб застосування. Оксаліплатин застосовувати у вигляді внутрішньовенної інфузії. Застосування препарату не потребує гіпергідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, вводити у центральну або периферичну вену протягом 2-6 годин.

Інфузію оксаліплатину слід завжди вводити раніше, ніж інфузію 5-фторурацилу.

При екстравазації введення препарату потрібно негайно припинити.

Перед застосуванням слід розчинити порошок оксаліплатину, а потім розвести. Для розчинення та розведення порошку для приготування розчину для інфузії слід використовувати тільки 5 % розчин глюкози (50 мг/мл).

Спеціальні застереження щодо введення.

• Ніколи не застосовувати відновлений розчин препарату у нерозведеному вигляді.
• Оксаліплатин можна застосовувати одночасно з фоліновою кислотою за допомогою Y-подібної інфузійної системи, з розвилкою безпосередньо перед місцем введення ін’єкції (внутрішньовенну інфузію оксаліплатину 85 мг/м² у 250-500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) призначати одночасно з внутрішньовенною інфузією фолінової кислоти у 5 % розчині глюкози (50 мг/мл), тривалість – 2-6 годин). Оксаліплатин і фолінову кислоту не слід поєднувати в одному і тому ж флаконі для інфузій. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину. Фолінову кислоту необхідно розводити ізотонічними розчинами для інфузій, такими як 5 % розчин глюкози, але ніколи не розводити фізіологічними або лужними розчинами.

Після введення оксаліплатину систему для вливання слід промити.

• Оксаліплатин завжди слід призначати перед фторопіримідинами (наприклад 5-фторурацилом). Після введення оксаліплатину систему для вливання слід промити.
• Використовувати лише рекомендовані розчинники (див. нижче).

Не можна вводити будь-яку кількість інфузійного розчину з ознаками випадання осаду, його слід знищити відповідно до регуляторних вимог щодо знищення токсичних відходів.

Розчинення препарату.

Для розчинення (відновлення) препарату застосовувати тільки воду для ін’єкцій або 5 % розчин глюкози (50 мг/мл).

Для флакона 50 мг: 10 мл розчинника додати у флакон для отримання розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл.

Для флакона 100 мг: 20 мл розчинника додати у флакон для отримання розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл.

З мікробіологічної та хімічної точки зору, приготований розчин в оригінальному флаконі необхідно негайно розвести 5 % розчином глюкози (50 мг/мл).

Перед застосуванням провести візуальний контроль. Можна застосовувати тільки прозорий розчин без видимих частинок.

Препарат призначений для одноразового застосування. Невикористаний розчин підлягає знищенню.

Розведення перед внутрішньовенною інфузією.

Набрати необхідну кількість відновленого розчину з флакона та розвести 250-500 мл 5 % (50 мг/мл) розчину глюкози до отримання концентрації оксаліплатину від 0,2 до 0,7 мг/мл. Діапазон концентрації, для якого підтверджено фізико-хімічну стабільність оксаліплатину, становить від 0,2 до 2,0 мл/мг. Вводити шляхом внутрішньовенної інфузії.

Підтверджено фізико-хімічну стабільність після розведення 5 % розчином глюкози (50 мг/мл) протягом 24 годин при зберіганні при температурі від +2 ºС до +8 ºС.

З мікробіологічної точки зору, розчин для інфузій необхідно застосувати негайно.

Якщо препарат не введений одразу після приготування, відповідальність за умови та час зберігання несе спеціаліст, який його застосовує. Якщо розведення проведено з дотриманням правил асептики в контрольованих і стандартизованих умовах, термін зберігання не має перевищувати 24 години при температурі не вище 25 ºС.

Перед застосуванням проводити візуальний контроль. Можна застосовувати тільки прозорий розчин без видимих частинок.

Препарат призначений для одноразового застосування. Невикористаний розчин підлягає знищенню.

Ніколи не використовувати розчини, що містять хлориди або розчин хлориду натрію для відновлення та розведення.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузії перевірялась за допомогою стандартних систем для введення з ПВХ.

Інфузія.

Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації більше 0,2 мг/мл, слід вводити у периферичну або у центральну вену протягом 2-6 годин. При застосуванні оксаліплатину у комбінації з 5-фторурацилом інфузія оксаліплатину має передувати введенню 5-фторурацилу.

Утилізація.

Залишки препарату та всі предмети, що використовувалися для розчинення, розведення та введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, враховуючи діючі нормативні акти щодо знищення токсичних відходів.

Діти. Препарат призначений для застосування тільки дорослими.

Передозування

Антидот оксаліплатину невідомий. У разі передозування можна очікувати посилення вираженості побічних ефектів. Необхідно здійснювати гематологічний контроль одночасно з симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації. 

Побічні реакції

При комбінованій терапії оксаліплатином та 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) найчастіше спостерігалися гастроінтестинальні побічні ефекти (діарея, нудота, блювання та мукозит), гематологічні розлади (нейтропенія, тромбоцитопенія) та неврологічні синдроми (гостра та дозозалежна сенсорна периферична нейропатія). Ці побічні ефекти загалом частіше спостерігалися та характеризувалися більш тяжким перебігом при комбінації оксаліплатину з 5-ФУ/ФК, ніж при терапії тільки 5-ФУ/ФК.

Лабораторні дослідження. Підвищення рівнів печінкових ферментів, лужної фосфатази у крові, білірубіну у крові, ЛДГ у крові, збільшення маси тіла (при ад’ювантній терапії), креатиніну, втрата маси тіла (при лікуванні метастатичного раку).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи. Анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфопенія, фебрильна нейтропенія, імуноалергічна тромбоцитопенія, гемолітична анемія, гемолітичний уремічний синдром, нейтропенічний сепсис.

Розлади з боку нервової системи. Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, які часто спричинені холодом. Можливий розвиток таких порушень, як периферична сенсорна нейропатія, сенсорні розлади, порушення смаку, головний біль, запаморочення, неврит рухового нерва, менінгізм, дизартрія, ускладнення виконання точних рухів, конвульсії, втрата сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, гострі нейросенсорні порушення (парестезія, дизестезія та гіпестезія), синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (PRES) (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). Можливий розвиток гострого синдрому фаринголарингеальної дизестезії, що характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное/ відчуття ядухи без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією); або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання). Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м’язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискання глотки або грудної клітки, пригніченість, дискомфорт та біль. Більше того, одночасно або окремо може виникати пошкодження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії; хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв’язок; дизестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією; невралгії трійчастого нерва, болю в обличчі або очах, зниження гостроти зору, розладів поля зору.

Розлади з боку органів зору. Кон’юнктивіт, розлади зору, тимчасове зниження гостроти зору, розлади поля зору, оптичний неврит, тимчасова втрата зору, що проходить після припинення терапії.

Розлади з боку інших сенсорних органів. Ототоксичність, глухота, неврит слухового нерву.

Розлади з боку дихальної системи, грудної клітки та медіастинальні розлади. Диспное, кашель, носова кровотеча, гикавка, емболія легеневої артерії, гострі інтерстиціальні захворювання легень (іноді летальні), легеневий фіброз (див. розділ «Особливості застосування»).

Гастроінтестинальні розлади. Нудота, діарея, блювання, стоматит/мукозит, біль у животі, запор, диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, шлунково-кишкова кровотеча, ректальна кровотеча, парез кишечнику, обструкція кишечнику, коліт, включаючи діарею, спричинену Clostridium difficile, діарея, панкреатит. Тяжкий понос/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом. Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювальних засобів.

Гепатобіліарні розлади. Синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов`язані з ним, які включають пеліоз печінки, вузлову регенеративну гіперплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ. 

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи. Гематурія, дизурія, порушення частоти сечовипускання, гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиційний нефрит і гостра ниркова недостатність.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. Розлади з боку шкіри, алопеція, ексфоліація шкіри (наприклад долонно-підошвний синдром), еритематозний висип, висип, гіпергідроз, розлади з боку нігтів.

Розлади з боку опорно-рухового апарату. Біль у спині, артралгія, біль у кістках.

Розлади метаболізму та харчування. Анорексія, гіперглікемія, гіпокаліємія, гіпернатріємія, дегідратація, метаболічний ацидоз.

Інфекції та інвазії. Інфекції, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, нейтропенічний сепсис.

Розлади з боку судин. Кровотеча, гіперемія, тромбофлебіт глибоких вен, артеріальна гіпертензія, тромбоемболія.

Загальні розлади та стан місця введення. Втомлюваність, гарячка (підвищення температури тіла, озноб (дрижання), як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження), астенія, біль, реакція у місці ін’єкції, локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз; екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку імунної системи. Алергії/ алергічні реакції, що виникали переважно під час проведення інфузії й іноді завершувалися летально: шкірні висипання, зокрема кропив’янка, кон’юнктивіт та риніт; анафілактичні/анафілактоїдні реакції: бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, гіпотензія, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок.

Психічні розлади. Депресія, безсоння, нервозність.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

Відновлений розчин в оригінальному флаконі

З мікробіологічних та хімічних причин відновлений розчин слід одразу розводити.

Розчин для інфузії

Після розведення 5 % розчином глюкози фізико-хімічна стабільність розчину зберігається 24 години при температурі 2-8 ºC або 24 години при температурі не вище 25 ºC, якщо розведення проводилось із дотриманням правил асептики, у контрольованих та стандартизованих умовах.

Проте, з мікробіологічної точки зору, готовий розчин слід використати одразу. Якщо розчин не був введений одразу ж після приготування, відповідальність за дотримання умов та терміну зберігання несе лише спеціаліст, який вводить розчин.

Препарат призначений для одноразового застосування. Невикористаний розчин необхідно знищити.

Несумісність

Ніколи не змішуйте розведений препарат з іншими лікарськими засобами в одному флаконі або системі для інфузій, не вказаними в інструкції для медичного застосування.

Не застосовувати одночасно з лужними лікарськими засобами або середовищами (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що містять фолінову кислоту та трометамол як допоміжні речовини).

Лужні розчини та препарати негативно впливають на стабільність оксаліплатину.

Не розводити сольовими розчинами, що містять хлориди (включаючи хлориди Са, К та Na).

Не змішувати з іншими лікарськими засобами в одному і тому ж флаконі для інфузії чи системі для внутрішньовенного вливання.

Не використовувати ін’єкційне обладнання, що містить алюміній. 

Упаковка

Ліофілізат у флаконі з безбарвного скла з гумовою пробкою, обтиснутою алюмінієвим ковпачком з кольоровим поліпропіленовим диском. По 1 флакону у пачці з картону.

Категорія відпуску

За рецептом.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Секція V, Дільниці №№ L-139, S-103 та М-62, Верна Індастріал Естейт, Верна, Салцетте, Гоа – 403 722, Індія/ Unit V, Plot No. L-139, S-103 and M-62, Verna Industrial Estate, Verna, Salcette, Goa – 403 722, India.