Новосевен порошок лиоф д/приг р-ра д/ин по 2.4 мг (120 кмо) №1 во флак с р-лем:

Склад

діюча речовина: ерtacog alfa (activated) (rFVIIa);

1 флакон містить 2,4 мг (120 КMО) ептакогу альфа (активованого);

допоміжні речовини: натрію хлорид, кальцію хлорид дигідрат, гліцилгліцин, полісорбат 80, маніт.

Після розчинення 1 мл розчину містить 0,6 мг ептакогу альфа (активованого).

Розчинник: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Порошок ліофілізований та розчинник для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група

Гемостатичні засоби. Фактори згортання крові.

Код АТС В02В D08.

Показання

Лікування кровотеч і їх профілактика при хірургічних втручаннях або при інших інвазивних процедурах у таких груп хворих:

• уроджена гемофілія з рівнем інгібіторів до факторів коагуляції VIII або IX > 5 BU;
• уроджена гемофілія з вираженою реакцією на введення факторів VIII або IX в анамнезі;
• набута гемофілія;
• уроджений дефіцит VII фактора;
• тромбастенія Гланцмана з антитілами до GP IIb-IIIa і/або HLA і резистентністю до переливання тромбоцитів у минулому або у даний час.

Протипоказання

Підвищена чутливість до активної речовини, до інших компонентів препарату,  а також до білків мишей, хом'ячків або корів.

Спосіб застосування та дози

Лікування слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід лікування гемофілії та/або кровотеч. Препарат вводять внутрішньовенно.

Дозування Розчинений препарат містить 30 КМО/мл (0,6 мг/мл). 1 КМО відповідає 1000 МО (Міжнародних Одиниць). Розчинник – вода для ін’єкцій: 4,3 мл.

Гемофілія А або В з наявністю інгібіторів або набута гемофілія

Доза НовоСевен® слід вводити якнайшвидше після початку кровотечі. Початкову рекомендовану дозу вводять внутрішньовенно (болюсно) з розрахунку 90 мкг (4,5 КМО) на кілограм маси тіла.

Після введення початкової дози може виникнути потреба у повторних введеннях. Тривалість лікування та інтервали між введеннями варіюють залежно від тяжкості кровотечі, виду інвазивної процедури або оперативного втручання.

Дозування у дітей

Наявний клінічний досвід свідчить про відсутність в цілому різниці у дозуванні між дорослими та дітьми, хоча діти мають більш швидкий кліренс, ніж дорослі. У зв’язку з цим дітям можуть бути необхідними вищі дози rFVIIa для досягнення плазмової концентрації, подібної дорослим пацієнтам (див. підрозділ «Фармакокінетичні властивості»).

Інтервал між введеннями

Спочатку для досягнення гемостазу препарат повторно вводять через 2-3 години. При необхідності продовження лікування після досягнення ефективного гемостазу введення повторюють через 4, 6, 8 або 12 годин стільки, скільки буде необхідно для лікування.

Легкі чи помірні кровотечі (у тому числі при амбулаторному лікуванні)

В амбулаторних умовах раннє введення препарату виявляється ефективним при лікуванні слабких або помірних кровотеч суглобів, м’язів, шкіри та слизових оболонок. Можна рекомендувати дві схеми введення препарату:

1) введення від 1 до 3 доз препарату з розрахунку 90 мкг/кг маси тіла з інтервалом у 3-4 години і потім введення ще 1 дози для підтримки гемостазу; 2) введення одноразової дози препарату з розрахунку 270 мкг/кг маси тіла. 

Тривалість амбулаторного лікування не повинна перевищувати 24 години.

Клінічний досвід застосування одноразової дози 270 мкг/кг маси тіла пацієнтам літнього віку відсутній.

Тяжкі кровотечі

Рекомендується вводити початкову дозу з розрахунку 90 мкг/кг маси тіла під час транспортування хворого до лікарні, де він зазвичай лікується. Величина наступних доз залежить від типу і тяжкості кровотечі. Спочатку препарат вводять кожну 2-у годину до досягнення поліпшення клінічного стану хворого. При необхідності продовження лікування інтервал між введеннями збільшують до 3 годин на 1-2 доби. Після цього на наступний період лікування інтервал між введеннями послідовно збільшують до 4, 6, 8 або 12 годин. Тяжкі кровотечі іноді приходиться лікувати протягом 2-3 тижнів і довше (залежно від клінічного стану хворого).

Інвазивні процедури/оперативні втручання

Початкову дозу з розрахунку 90 мкг/кг маси тіла вводять безпосередньо перед втручанням. Введення цієї дози повторюють через 2 години, а потім протягом перших 24-48 годин – через 2-3 години залежно від обсягу втручання і клінічного стану хворого. При великих хірургічних втручаннях препарат вводять через 2-4 години протягом 6-7 діб. Далі протягом 2-3 тижнів інтервал між введеннями збільшують до 6-8 годин. Хворих, які перенесли великі оперативні втручання, лікують 2-3 тижні до загоєння рани.

Дефіцит VII фактора

Доза, діапазон доз та інтервали введення

Діапазон рекомендованих доз для лікування кровотеч та їх профілактики у хворих, яким мають проводити оперативне втручання або інвазивні процедури, становить 15-30 мкг/кг маси тіла кожні 4-6 годин до досягнення гемостазу. Дозу та інтервал введення підбирають індивідуально.

Доза, діапазон доз та інтервали введення

Діапазон рекомендованих доз для лікування кровотеч та їх профілактики у хворих, яким мають проводити оперативне втручання або інвазивні процедури, становить 90 мкг (від 80 до 120 мкг)/кг маси тіла кожні 2 години (1,5-2,5 години). Для підтримання ефективного гемостазу слід ввести як мінімум 3 дози. Рекомендується робити болюсні ін'єкції, оскільки повільне вливання може виявитися неефективним. Для лікування тромбастенії Гланцмана хворим, які не мають резистентності, насамперед слід вводити тромбоцити.

Спосіб застосування

Відновлюють розчин, як описано в інструкції для користувача препарату НовоСевен®, та вводять у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції протягом 2-5 хвилин.

Проведення моніторингу не є обов’язковою вимогою, оскільки тяжкість кровотечі і клінічна реакція на введення препарату НовоСевен® визначають необхідність подальшого його введення.

Після введення препарату НовоСевен® відзначено зменшення значень протромбінового часу і активованого питомого тромбопластинового часу, однак при цьому не було виявлено їх кореляції з клінічною ефективністю препарату.

НовоСевен® - інструкція для користувача

				Перехідник
	Шприц

Розчинення препарату

Розчинення препарату

Препарат завжди розчиняють в асептичних умовах. Зігріти НовоСевен® (порошок) та розчинник (вода для ін’єкцій) до кімнатної температури (але не вище 37 °С), наприклад, тримаючи флакони у руках. Видалити пластикові ковпачки з обох флаконів. Якщо ковпачки відсутні або нещільно закріплені, не використовувати ці флакони. Протерти гумові пробки спиртовими тампонами і дати їм просохнути перед використанням. 

D

Тримаючи шприц з приєднаним до нього флаконом вертикально, витягати поршень, щоб набрати воду у шприц.

Від’єднати від перехідника пустий флакон для води.

E

F

G

Після розчинення хімічна і фізична стабільність препарату зберігається протягом 24 годин при 25 °С. З мікробіологічної точки зору препарат слід використовувати негайно після розчинення. В іншому випадку користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання, що зазвичай не повинні перевищувати 24 години при 2-8 °С за умови, що розчинення препарату виконували у контрольованих і затверджених асептичних умовах. Не слід зберігати розчин в умовах, що не рекомендовані лікарем.

	H
			Перед перевертанням шприца флаконом догори утримувати поршень у нижньому положенні, оскільки високий тиск у флаконі може виштовхнути його зі шприца. Тримаючи шприц з приєднаним до нього флаконом вертикально, витягти поршень і набрати у шприц весь розчин.

			Від'єднати від перехідника пустий флакон. Препарат НовоСевен® готовий для ін’єкції. Далі дотримуватися звичайної процедури введення згідно з вказівками лікаря.
	I

			Шприц, перехідник, флакони, інфузійна система та інші невикористані матеріали мають бути утилізовані згідно з вказівками лікаря.
	J

Побічні реакції

Частота серйозних та несерйозних побічних реакцій наводиться нижче за системами класів органів таким чином: дуже часто (³1/10), часто (³1/100 - <1/10), нечасто (³1/1000 - <1/100), рідко ( ³1/10000 - <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо визначити за існуючими даними).

З боку крові та лімфатичної системи

Рідко – дисеміноване внутрішньосудинне згортання (ДВЗ) та пов’язані лабораторні відхилення, включаючи підвищені рівні D-димеру та АТ-ІІІ (див. розділ «Особливості застосування»), коагулопатія.

З боку імунної системи

Рідко – гіперчутливість (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Частота невідома – анафілактичні реакції.

З боку нервової системи

Рідко – головний біль.

З боку судинної системи

Рідко – артеріальні тромбоемболічні явища (інфаркт міокарда, церебральний інфаркт, ішемія головного мозку, оклюзія судин головного мозку, інсульт, тромбоз артерії нирки, ішемія периферичних судин, периферичний ішемічний тромбоз та інтестинальна ішемія), стенокардія.

Нечасто – венозні тромбоемболічні явища (тромбоз глибоких вен, тромбоз у місці внутрішньовенного введення, легенева емболія, тромбоемболічні явища печінки, включаючи тромбоз портальної вени, тромбоз вени нирки, тромбофлебіт, тромбофлебіт поверхневих вен та інтестинальна ішемія).

З боку травного тракту

Рідко – нудота.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Нечасто – висипання (включаючи алергічний дерматит та еритематозні висипання), свербіж та кропив’янка.

Частота невідома – припливи, ангіоневротичний набряк.

Загальні розлади та реакції у місці введення

Нечасто – зниження терапевтичної відповіді*, гарячка.

Рідко – реакції у місці ін’єкції, біль у місці введення препарату.

Лабораторні дослідження

Рідко – підвищення активності аланінамінотрансферази, лужної фосфатази, лактатдегідрогенази, а також рівня протромбіну.

У кожній групі частоти небажані ефекти представлені у порядку зменшення їх серйозності. Частота побічних ефектів, про які повідомлялося лише у постмаркетинговому періоді (не у клінічних дослідженнях), наводиться як невідома.

*Повідомлялося про випадки відсутності ефекту або слабкий вплив препарату. Слід зазначити, що важливо дотримуватися рекомендацій щодо дозування препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Артеріальні тромбоемболічні явища у пацієнтів з набутою гемофілією зустрічаються часто.

При застосуванні препарату НовоСевен® за незатвердженими показаннями артеріальні тромбоемболічні явища є частими. Вищий ризик артеріальних тромбоемболічних побічних явищ (5,6 % у пацієнтів, які лікувалися НовоСевен®, порівняно з 3 % пацієнтів, які лікувалися плацебо) був продемонстрований у мета-аналізі сукупних даних плацебо-контрольованих досліджень, проведених поза межами затверджених на даний час показань у різних клінічних групах, кожна з яких мала пацієнтів з різними характеристиками, а отже і різний наявний профіль безпеки.

Безпека та ефективність препарату НовоСевен® за межами затверджених показань не встановлені, тому у таких випадках препарат не рекомендується.

Тромбоемболічні явища можуть призводити до зупинки серця.

У хворих на гемофілію А чи В не було виявлено антитіл до препарату НовоСевен® або VII фактора. Пацієнти з дефіцитом фактора VII

В окремих випадках у хворих з дефіцитом VII фактора після лікування препаратом НовоСевен® утворювались антитіла до цього фактора (часто). У двох хворих з п’яти антитіла в умовах in vitro викликали інгібуючий ефект. Фактори ризику, що могли сприяти утворенню антитіл, включали попереднє лікування людською плазмою та/або виділеним з неї VII фактором, тяжкі мутації гена фактора VII та передозування НовоСевен®. У хворих з дефіцитом VII фактора слід постійно контролювати наявність антитіл до VII фактора (див. розділ «Особливості застосування»).

Передозування

Дозолімітуюча токсичність препарату НовоСевен® у клінічних дослідженнях не вивчалася.

Про окремі випадки передозування повідомлялося у пацієнтів з гемофілією. Єдиним ускладненням, про яке повідомлено у зв’язку з передозуванням, було незначне транзиторне підвищення артеріального тиску у пацієнта 16 років, який одержав 24 мг rFVII замість 5,5 мг.

Про випадки передозування у пацієнтів з набутою гемофілією або тромбастенією Гланцмана не повідомлялося.

У пацієнтів з дефіцитом фактора VII при рекомендованій дозі 15-30 мкг/кг rFVIІа один випадок передозування був асоційований з тромботичним явищем (окципітальний удар) у пацієнта літнього віку (> 80 років) чоловічої статі, який перевищив рекомендовану дозу у 10-20 разів. Крім того, формування антитіл проти НовоСевен® та FVII було пов’язано з передозуванням у одного пацієнта з дефіцитом фактора VII.

Встановлені дози не повинні перевищувати рекомендовані через відсутність інформації про можливий додатковий ризик.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Як попереджувальний захід краще уникати застосування препарату НовоСевен® у період вагітності. Обмежені дані про застосування препарату у період вагітності за затвердженими показаннями свідчать про відсутність побічних ефектів rFVIІа на перебіг вагітності або на здоров’я плода/новонародженого. Дотепер інші відповідні епідеміологічні дані відсутні. Дослідження на тваринах свідчать про відсутність прямого або опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток плода/ембріона, пологи або постнатальний розвиток.

Період годування груддю

Невідомо, чи потрапляє rFVIІа у грудне молоко. Екскреція rFVIІа у грудне молоко тварин не досліджувалася. Рішення про продовження/припинення годування груддю або терапії препаратом НовоСевен® слід приймати, враховуючи співвідношення користь/ризик.

Діти

Препарат застосовують дітям (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Особливості застосування

При патологічних станах, коли тканинний фактор експресується більш інтенсивно, ніж у нормі, при введенні препарату НовоСевен® може існувати потенційний ризик розвитку тромбозу або ДВЗ-синдрому. Подібна ситуація може виникнути у хворих з вираженим атеросклерозом, краш-синдромом, септицемією або ДВЗ-синдромом.

Внаслідок ризику тромбоемболічних ускладнень слід з обережністю застосовувати НовоСевен® пацієнтам з ішемічною хворобою серця в анамнезі, захворюваннями печінки, після великих оперативних втручань, новонародженим або пацієнтам із ризиком тромбоемболічних феноменів або ДВЗ. У кожній з таких ситуацій потенційна користь лікування препаратом НовоСевен® повинна зважуватися порівняно з ризиком цих ускладнень.

Оскільки препарат рекомбінантного фактора коагуляції VІІа НовоСевен® може містити сліди імуноглобулінів G мишей і корів, а також інших культуральних білків (сироваткові білки хом'ячків і корів), у хворих, які одержують його, у віддалений термін виникає небезпека розвитку підвищеної чутливості до цих білків. У таких випадках слід розглянути можливість внутрішньовенного лікування антигістамінами.

При виникненні алергічних або анафілактичних реакцій слід негайно припинити застосування препарату. При розвитку шоку слід вдатися до стандартного медичного лікування шоку. Пацієнта слід проінформувати про ранні ознаки реакцій гіперчутливості. При виникненні таких симптомів пацієнту слід порекомендувати негайно припинити застосування препарату та звернутися до лікаря.

При тяжких кровотечах цей препарат слід вводити у лікувальних установах, що спеціалізуються на лікуванні хворих на гемофілію з наявністю інгібіторів VIII або IX факторів, а при відсутності такої можливості – у тісному співробітництві з лікарем, який є фахівцем з лікування гемофілії.

Якщо не вдалося зупинити кровотечу, хворого обов'язково госпіталізують. Хворі або особи, які надавали їм допомогу, мають якнайшвидше інформувати співробітників лікувальної установи про всі ін'єкції препарату НовоСевен®. У хворих із дефіцитом VII фактора перед і після введення препарату НовоСевен® слід визначати протромбіновий час і активність VII фактора коагуляції. Якщо активність VIІа фактора не досягає очікуваного рівня або введенням доз, що рекомендуються, не вдається зупинити кровотечу, можна припустити утворення антитіл. У цих випадках необхідно визначити їх рівень. Ризик виникнення тромбозу у хворих із дефіцитом VII фактора не з'ясований.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Досліджень ефекту препарату на здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилося.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Ризик взаємодії препарату НовоСевен® з концентратами факторів коагуляції невідомий. Слід уникати одночасного застосування концентратів протромбінового комплексу (активованого чи неактивованого).

Введення антифібринолітиків хворим на гемофілію зменшує крововтрату при хірургічних втручаннях, особливо ортопедичних або у ділянках з високою фібринолітичною активністю, наприклад у ротовій порожнині. Проте досвід одночасного введення антифібринолітиків і препарату НовоСевен® обмежений.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

До складу препарату НовоСевен® входить активований рекомбінантний VII фактор коагуляції з молекулярною масою ~50000 Дальтон, вироблений методом генної інженерії з використанням як клітини-хазяїна клітин нирок новонароджених хом'ячків (ННХ-клітини). Механізм дії полягає у зв'язуванні фактора VІІа з тканинним фактором. Цей комплекс переводить фактори IX і Х в активну форму – ІХа і Ха, що викликає перетворення невеликих кількостей протромбіну в тромбін. Тромбін у місці ушкодження активує тромбоцити, V і VIII фактори, що викликають перетворення фібриногену у фібрин і утворення гемостатичного згустку. НовоСевен® у фармакологічних дозах незалежно від тканинного фактора прямо активує Х фактор безпосередньо на поверхні активованих тромбоцитів, що знаходяться у зоні ушкодження. Це викликає перетворення великої кількості протромбіну в тромбін без участі тканинного фактора. Відповідно, фармакодинамічна дія VIІа фактора полягає в локальному збільшенні утворення Ха фактора, тромбіну і фібрину.

Теоретично не можна цілком виключити генералізовану активацію системи згортання крові у пацієнтів із захворюваннями, що сприяють розвитку синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ).

Фармакокінетика.

Фармакокінетика препарату НовоСевен® досліджувалася у 35 здорових добровольців білої раси та японців у дослідженні з ескалацією дози з використанням коагуляційного аналізу FVII. Учасники були стратифіковані за статтю та етнічним походженням і одержували дози 40, 80 та 160 мкг препарату НовоСевен® на кілограм маси тіла та/або плацебо (3 дози). Фармакокінетичні профілі були пропорційними дозі. Фармакокінетика не залежала від статі та етнічної групи. Середній об’єм розподілу у рівноважному стані коливався від 130 до 165 мл/кг, середні значення кліренсу – від 33,3 до 37,2 мл/кг/год, а середній кінцевий період напіввиведення – від 3,9 до 6 годин.

Використовуючи FVII аналіз, фармакокінетичні властивості препарату НовоСевен® досліджувалися у 12 дітей (2-12 років) та 5 дорослих пацієнтів при відсутності кровотечі. Пропорційність дози вивчалася у дітей для досліджуваних доз 90 та 180 мкг/кг маси тіла відповідно до одержаних раніше даних при нижчих дозах (17,5-70 мкг/кг rFVIIa). Середній кліренс був приблизно на 50 % вище у дітей порівняно з дорослими (78 проти 53 мл/кг/год), у той час як середній кінцевий період напіввиведення був визначений як 2,3 години для обох груп. Середній об’єм розподілу у рівноважному стані становив 196 мл/кг у дітей порівняно з 159 мл/кг у дорослих. Очевидно, що кліренс пов’язаний з віком, тому у молодших пацієнтів кліренс може зростати більше ніж на 50 %.

Фармакокінетика одноразового введення препарату НовоСевен® з розрахунку 15 і 30 мкг/кг маси тіла істотно не розрізнялася за значеннями таких незалежних від дози показників, як загальний кліренс – 70,8-79,1 мл/кг/год, об’єм розподілу в стаціонарному стані – 280-290 мл/кг, середня тривалість перебування у кровотоці – 3,75-3,80 години, період напіввиведення – 2,82-3,11 години. Середнє значення вмісту в плазмі крові становило  ~20 % дози, що була введена.

Фармакокінетику препарату НовоСевен® у хворих на тромбастенію Гланцмана не досліджували, проте можна припустити, що вона істотно не відрізняється від фармакокінетики при гемофілії А і В.

Основні фізико-хімічні властивості

ліофілізований порошок білого кольору.

Несумісність

НовоСевен® не можна змішувати з інфузійними розчинами чи вводити краплинно.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати препарат у холодильнику (при температурі 2-8 °С) в оригінальній упаковці, щоб захистити від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Не заморожувати для запобігання пошкодження розчинника у флаконі.

Доведена хімічна і фізична стабільність розчиненого препарату впродовж 24 годин при 25 °С. З мікробіологічної точки зору, продукт слід використати негайно. Інакше термін і умови зберігання є відповідальністю користувача. Якщо розчинення не проводилося у контрольованих і валідованих асептичних умовах, термін зберігання розчиненого препарату не повинен перевищувати 24 години при 2-8 °С.

Упаковка

Кожна картонна коробка містить такі компоненти:

• 1 флакон з порошком білого кольору (НовоСевен®) для приготування розчину для ін'єкцій;
• 1 флакон з розчинником (вода для ін'єкцій);
• 1 стерильний перехідник для змішування;
• 1 стерильний одноразовий шприц для змішування і введення препарату;
• 1 стерильний набір для внутрішньовенного вливання (для введення препарату);
• 2 змочених спиртом тампони (для протирання гумових пробок);
• інструкцію для застосування.

Флакони для порошку

По 2,4 мг (120 КMО) порошку НовоСевен® у скляних флаконах, укупорених бромбутиловими гумовими пробками і обжатих алюмінієвими ковпачками.

Закриті флакони забезпечені захисними знімними ковпачками з поліпропілену.

Флакони для розчинника

По 4,3 мл води для ін'єкцій у скляних флаконах, укупорених бромбутиловими гумовими пробками, покриті тефлоном і обжатих алюмінієвими ковпачками.

Закриті флакони забезпечені захисними знімними ковпачками з поліпропілену.

Шприц

Стерильний одноразовий шприц ємністю 6 мл, виготовлений з поліпропілену.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

А/Т Ново Нордіск (Данія).

Місцезнаходження

Novo Nordisk A/S, 2880 Bagsvaerd, Denmark/Данія.