Норвир раствор д/перор прим 80 мг/мл по 90 мл №5 во флак:

Склад

діюча речовина: 1 мл розчину для перорального застосування містить 80 мг ритонавіру;

допоміжні речовини: етанол, вода очищена, кислота лимонна безводна, натрію сахарин, Sunset Yellow (E110), м'ятна олія, кремовий ароматизатор карамелі, поліоксил 35 рицинової олії, пропіленгліколь.

Лікарська форма

Розчин для перорального застосування.

Фармакотерапевтична група

Антивірусний засіб. Інгібітор ВІЛ - протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Код АТС J05AE03.

Показання

ВІЛ-1 інфіковані дорослі і діти старше 2 років у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Вибір Норвіру при лікуванні пацієнтів, які раніше отримували інгібітори протеази, повинен грунтуватися на результатах тестування індивідуальної вірусної резистентності та попередньої терапії.

Протипоказання

Ритонавір протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю до ритонавіру або будь-якого з його компонентів

Досліди in vitro показали, що ритонавір є потужним інгібітором багатьох біотрансформацій, медіатором яких є цитохром Р₄₅₀. Можна очікувати, що одночасне застосування ритонавіру з наступними препаратами, що метаболізуються цитохромом Р₄₅₀ призведе до значного підвищення їх концентрації в плазмі крові, а саме: алфузозину (можливість гіпотензії), аміодарону, бепридилу, флекаїніду, пропафенону, хінідину, енкаїніду, астемізолу, терфенадину, цизаприду, пімозиду (можливе виникнення аритмій), блонансерину (може призвести до збільшення частоти нейротоксичних впливів, асоційованих з застосуванням блонансерину), ловастатину та симвастатину (ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз), салметеролу (можливі кардіо-васкулярні порушення) та силденафілу, якщо він застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії через можливість розвитку асоційованих з ним побічних реакцій, що включають гіпотензію та синкопе.

Крім того, постмаркетингові повідомлення інформують про гостру токсичність групи ріжків (ergot), яка характеризується спазмом периферичних судин та ішемією кінцівок при одночасному призначенні ритонавіру та ергоновіну, ерготаміну, дигідроерготаміну та метилергоновіну. Ці препарати не слід застосовувати спільно з ритонавіром.

Ритонавір здатний значно підвищити рівні седативних та снодійних засобів: мідозаламу та тріазоламу. Оскільки ці засоби мають потенціал вираженої седації та пригнічення дихання, їх не слід застосовувати разом з ритонавіром.

Одночасне застосування вориконазолу та ритонавіру протипоказане через значне зниження плазмових концентрацій вориконазолу та втрату протигрибкової активності.

Спосіб застосування та дози

Рекомендована доза Ритонавіру, розчину для пеорального застосування для дорослих складає 600 мг (7,5 мл) 2 рази на добу, бажано разом з їжею.

Застосування режиму підвищення дози може сприяти зниженню негативних ефектів із одночасним підтриманням належної дози ритонавіру в плазмі крові. Початкова доза ритонавіру має становити не менше 300 мг 2 рази на добу і збільшуватись по 100 мг 2 рази на добу до 600 мг 2 рази на добу протягом періоду не довше 14 днів. Пацієнти мають знати, що негативні ефекти, які часто спостерігаються, а саме: легкі шлунково-кишкові розлади та парестезії, можуть зменшитися при продовженні терапії. Не слід продовжувати лікування у дозі 300 мг ритонавіру два рази на добу більше, ніж 3 дні.

Комбіновані схеми лікування з двома інгібіторами протеази (ІП).

Клінічний досвід подвійної терапії, яка передбачає застосування терапевтичних доз ритонавіру в поєднанні з іншими інгібіторами протеази, обмежений. Отже, при плануванні подвійної терапії із застосуванням ритонавіру слід приймати до уваги фармакокінетичну взаємодію і дані про безпечність лікарських засобів, які застосовуються. Цей клас лікарських засобів характеризується високою перехресною резистентністю. Застосовуючи ритонавір у подібних схемах лікування, слід керуватися вказаними факторами.

При застосуванні ритонавіру в поєднанні із саквінавіром проводять ретельний підбір дози, починаючи лікування дозою ритонавіру 300 мг 2 рази на добу.

При застосуванні ритонавіру в поєднанні із індинавіром проводять ретельний підбір дози, починаючи лікування дозою ритонавіру 200 мг 2 рази на добу та збільшуючи дворазовий добовий прийом на 100 мг до дози 400 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів.

Ритонавір слід застосовувати разом з іншими антиретровірусними препаратами. Рекомендована доза ритонавіру становить 350 - 400 мг/м² поверхні тіла два рази на добу перорально і не повинна перевищувати 600 мг 2 рази на добу. Початкова доза має становити не менше 250 мг/м² і підвищуватись кожні 2 - 3 дні на 50 мг/м² 2 рази на добу. Якщо пацієнти не переносять максимальну щоденну дозу через негативні ефекти, необхідно використовувати для терапії максимальну дозу, що переноситься, в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. У разі можливості, дозу слід вводити, користуючись каліброваним дозувальним шприцом.

* Площа поверхні тіла може бути розрахована за такою формулою:

ППТ (м²) = √ (Ріст (см) X маса тіла (кг) / 3600)

Гіркий присмак Норвіру, розчину для перорального застосування, можна зменшити шляхом змішування з їжею, наприклад з шоколадним молоком, Advera або Ensure.

Стаканчик для дозування розчину необхідно вимити з милом відразу після використання. Стаканчик для дозування має бути сухим перед використанням.

Побічні реакції

Побічні реакції представлені за органами та системами органів та по частоті виникнення: дуже часто - більше 10 %, часто - 1 - 10 %, нечасто - 0,1 - 1 %, поодинокі - 0,01 - 0,1 %, рідкісні - менше 0,01 %.

Інфекції та інвазії: часто - фарингіт.

Порушення обміну речовин, метаболізму: часто - анорексія, гіперліпідемія, втрата маси тіла, нечасто - авітаміноз, кахексія, дегідратація, набряки, глюкозурія, подагра, гіперхолестеринемія, периферичні набряки, перерозподіл/накопичення жирових відкладень.

Ендокринні розлади: нечасто - цукровий діабет.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто - анемія, екхімози, лейкопенія, лімфаденопатія, лімфоцитоз, тромбоцитопенія.

Порушення з боку імунної системи: нечасто - алергічні реакції.

Психічні розлади: часто - занепокоєння, безсоння; нечасто - збудження, сплутаність свідомості, депресія, емоційна лабільність, ейфорія, галюцинації, знижене лібідо, нервозність, розлади особистості, порушення процесів мислення.

Неврологічні розлади: часто - навколоротова парастезія, запаморочення, головний біль, парестезія, гіперестезії, сонливість, спотворення смаку; нечасто - незвичайні сновидіння, амнезія, афазія, атаксія, судоми, епілептичні напади, дискоординація, невралгія, нейропатія, параліч, паросмія, периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, втрата смаку, тремор, звуження полів зору.

Порушення з боку органів зору: нечасто - порушення зору, амбліопія/затуманений зір, блефарит, диплопія, біль в очах, ірит, фотофобія, увеїт.

Порушення з боку органу слуху та вестибулярного апарату: нечасто - біль у вухах, недочування, підвищення продукції вушної сірки, дзвін у вухах, запаморочення.

Кардіальні порушення: нечасто - відчуття серцебиття, синкопе.

Судинні розлади: часто - вазодилятація; нечасто - крововиливи, артеріальна гіпотензія, мігрень, розлади периферичних судин, постуральна гіпотензія, тахікардія.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто - кашель, нечасто - астма, диспное, носова кровотеча, гикавка, гіповентиляція, інтерстиційна пневмонія, порушення з боку легенів, риніт.

Шлунково-кишкові розлади: часто - біль у животі, діарея, сухість у роті, диспепсія, відрижка, метеоризм, катаральні явища в глотці, виразка порожнини рота, нудота блювання; нечасто - здуття живота, порушення випорожнення, кривава діарея, хейліт, коліт, запор, дисфагія, езофагіт, гастрит, гастроентерит, гастроінтестинальні розлади, гастроінтестинальна кровотеча, гінгівіт, ілеїт, кандидоз порожнини рота, панкреатит, періодонтальний абсцес, порушення у прямій кишці, тенезми, спрага.

Розлади гепатобіліарної системи: нечасто - холангіт, гепатит, гепатомегалія, ураження печінки.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: часто - макулопапульозний висип, свербіж, висипи на шкірі, підвищена пітливість; нечасто - акне, контактний дерматит, сухість шкіри, екзема, набряк обличчя, фолікуліт, контагіозний молюск, реакції фоточутливості, псоріаз, себорея, кропив’янка, везикуло-бульозний висип.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто - міалгія, нечасто - артралгія, артроз, біль у спині, біль в області обличчя, порушення функції суглобів, спазми у м`язах, слабкість м`язів, міозит, біль у шиї, ригідність шиї, посмикування.

Розлади з боку сечовидільної системи: нечасто - дизурія, гематурія, камні у нирках, ниркова недостатність, нирковий біль, ніктурія, поліурія, пієлонефрит, уретрит, збільшення частоти сечовипускання, затримка сечовипускання.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто - імпотенція, порушення функції пеніса.

Лабораторні дослідження: часто - зміни рівнів печінкових ферментів, нечасто - зміни електроокулограми, зміни електроретинограми, зміни рівнів гормонів.

Пошкодження (травми, рани), отруєння: випадкове пошкодження, гіпотермія.

Постмаркетинговий досвід:

Неврологічні розлади: були повідомлення про судоми. Причина та зв`язок встановлені не були.

Порушення обміну речовин, метаболізму: дегідратація, зазвичай пов`язана з гастро-інтестинальними розладами та інколи призводить до артеріальної гіпотензії, синкопе або ниркової недостатності. Артеріальна гіпотензія, синкопе або ниркова недостатність можуть бути й без відомої дегідратації.

Кардіальні порушення: було повідомлення про інфаркт міокарда.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: було повідомлення про менорагію.

Порушення клінічних і біохімічних показників крові: підвищення рівня сечової кислоти, АСТ, АЛТ, ГГТ, тригліцеридів, амілази, КФК, зниження рівня калію, гемоглобіну, зниження показника гематокриту, зниження кількості еритроцитів, лейкоцитів, нейтрофілів, еозинофілів в плазмі крові.

Зареєстровані побічні реакції у 1 % і менше пацієнтів: підвищення/зниження вмісту глюкози, натрію, хлора, загального кальцію, магнію; підвищення вмісту калію, неорганічного фосфору, загального білірубіну, лужної фосфатази, ЛДГ, холестерину, кількості лейкоцитів, нейтрофілів, збільшення протромбінового і активного часткового тромбопластинового часу; зниження рівня альбуміну, зниження кількості тромбоцитів.

Побічні реакції, що спостерігались у дітей, відповідають таким у дорослих.

Передозування

Існує обмежений досвід гострого передозування ритонавіру в людини. Один пацієнт при клінічних дослідженнях два дні приймав 1500 мг ритонавіру на добу і повідомив про парестезії, які припинились після зменшення дози. Описаний постмаркетинговий випадок ниркової недостатності з еозинофілією при передозуванні ритонавіру.

Специфічного антидоту для ритонавіру немає. Лікування при передозуванні ритонавіру має складатися із заходів загальної підтримки, що включає моніторинг життєво важливих функцій та спостереження за клінічним станом пацієнта. При лікуванні передозування проводять також промивання шлунка та застосовують активоване вугілля. Оскільки ритонавір активно метаболізується печінкою та інтенсивно зв‘язується з білками, діаліз навряд чи буде корисним для суттєвого виведення препарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Адекватні та добре контрольовані досліди на вагітних жінках відсутні. Оскільки вивчення репродукції на тваринах не завжди дозволяє прогнозувати реакцію у людини, цей препарат слід застосовувати при вагітності лише в тому випадку, коли очікувані переваги значно перевищують потенційні ризики.

Невідомо, чи цей препарат виводиться з молоком матері. Оскільки з молоком виводиться багато препаратів, а також, оскільки вплив ритонавіру на розвиток немовляти невідомий, ритонавір слід застосовувати у жінок, що годують груддю, лише в тих випадках, коли очікувані переваги значно перевищують потенційні ризики. Деякі експерти рекомендують, щоб ВІЛ-інфіковані жінки не годували своїх немовлят груддю, щоб запобігти передачі ВІЛ-інфекції.

Діти

Ритонавір вивчався на 265 педіатричних пацієнтах віком від 1 місяця до 21 року, профіль негативних ефектів був подібний такому у дорослих пацієнтів

Особливі заходи безпеки

Резистентність/перехресна резистентність

Потенціал перехресної ВІЛ-резистентності серед інгібіторів протеаз не був повністю досліджений. Тому невідомо, який вплив матиме терапія ритонавіром на активність інгібіторів протеаз, введених одночасно або в подальшому.

Лабораторні аналізи/дослідження

З ритонавіром пов’язували зміни рівнів тригліцеридів, холестерину, АСТ, АЛТ, креатинфосфокінази та сечової кислоти в плазмі крові. Необхідно проводити відповідні лабораторні тести перед початком та з періодичними інтервалами під час терапії ритонавіром або при появі клінічних симптомів під час такої терапії.

Гемофілія

Мають місце повідомлення про підвищену кровоточивість, в тому числі спонтанні шкірні гематоми та гемартрози, у хворих на гемофілію типів А і В, яких лікували інгібіторами протеаз. Деяким пацієнтам призначали додатковий фактор VIII. Більш ніж в половині описаних випадків лікування інгібіторами протеаз було продовжено або відновлено. Причинний зв’язок був прийнятий без доказів, хоча механізм дії не було встановлено.

Подовження інтервалу PR

При застосуванні ритонавіру спостерігалось асимптоматичне подовження інтервалу PR у декількох пацієнтів. Мають місце поодинокі повідомлення про атріовентрикулярну блокаду 2-го або 3-го ступеня у хворих, у яких в анамнезі є хвороби серця та порушення провідної системи серця або у пацієнтів, які отримують лікарські засоби, які, як відомо, подовжують інтервал PR (наприклад, верапаміл або атазанавір), при одночасному застосуванні ритонавіру. Ритонавір слід застосовувати з обережністю у таких пацієнтів.

Перерозподіл жиру

Перерозподіл/накопичення жиру, в тому числі центральне ожиріння, збільшення кількості дорсоцервікального жиру, периферичне спустошення, збільшення грудей та “кушингоподібну зовнішність” спостерігали у пацієнтів, які застосовували інгібітори протеаз. Механізм та віддалені наслідки цих явищ на цей час невідомі. Причинний взаємозв’язок не встановлений.

Ліпідні порушення

Терапія ритонавіром ізольовано або в комбінації із саквінавіром призвела до значного підвищення концентрації загальних тригліцеридів та холестерину. Дослідження на вміст тригліцеридів та холестерину слід проводити до початку терапії ритонавіром та з періодичними інтервалами під час терапії. Лікування ліпідних порушень має проводитися згідно із клінікою.

Синдром імунної реактивації

Синдром імунної реактивації був описаний у ВІЛ - інфікованих пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію, включаючи ритонавір. Під час початкової фази антиретровірусної терапії, коли імунна система реагує, у пацієнтів може розвитися запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції (така як інфекція Micobacterium Avium, цитомегаловірусна інфекція, пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci pneumonia, або туберкульоз), які можуть потребувати подальшого нагляду і лікування.

Особливості застосування

Описані алергічні реакції, а саме: кропив’янка, шкірний висип, бронхоспазм та ангіоневротичний набряк. Описані також рідкісні випадки анафілаксії та синдрому Стівенса - Джонсона.

У пацієнтів, які отримували тільки ритонавір або ритонавір в комбінації з іншими противірусними препаратами, зустрічались підвищення рівня печінкових трансаміназ (АЛТ, АСТ) до рівня, що в п’ять разів перевищує верхню межу норми, клінічний гепатит та жовтяниця. Можливий підвищений ризик збільшення трансаміназ (АЛТ, АСТ) у пацієнтів з гепатитом В або С в анамнезі. Тому слід бути обережними при застосуванні ритонавіру у пацієнтів з існуючими захворюваннями печінки, з відхиленням від норми печінкових ферментів або гепатитом в анамнезі.

Мають місце постмаркетингові повідомлення про порушення функції печінки, в тому числі декілька смертельних випадків. Як правило, вони мали місце у пацієнтів, які одночасно приймали багато інших медикаментів, та/або з прогресуючим СНІДом. Причинна залежність не була встановлена з певністю.

Панкреатит

Панкреатит спостерігався у пацієнтів, які отримували терапію ритонавіром, включаючи тих, в кого розвинулась гіперглікемія, в деяких випадках зі смертю пацієнта. В пацієнтів із вираженою ВІЛ - хворобою можливий підвищений ризик збільшення вмісту тригліцеридів та розвитку панкреатиту.

Панкреатит слід брати до уваги за наявності характерних для нього клінічних симптомів (нудота, блювання, біль в животі) або відхилення лабораторних показників (як підвищення концентрації в сироватці ліпази або амілази). Необхідно провести дослідження пацієнтів, в яких з’явились ці ознаки або симптоми, і якщо діагноз панкреатиту буде підтверджено, терапію ритонавіром слід припинити.

Описано появу цукрового діабету вперше, загострення існуючого цукрового діабету та гіперглікемія у ВІЛ - інфікованих пацієнтів, які отримували терапію інгібіторами протеаз. У деяких пацієнтів для лікування цих явищ виникла потреба у введенні або в корекції дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних засобів. В деяких випадках розвивався діабетичний кетоацидоз. У пацієнтів, які припинили терапію інгібіторами протеаз, гіперглікемія в окремих випадках залишилась. Оскільки про ці явища повідомлялося нерегулярно в ході клінічної практики, їх частоту неможливо оцінити, і причинна залежність між терапією інгібіторами протеаз і цими подіями не була встановлена.

Особливу обережність слід проявляти при призначенні силденафілу, тадалафілу або варденафілу для лікування еректильної дисфункції пацієнтам, які отримують ритонавір. Можна очікувати, що спільне введення ритонавіру та цих препаратів суттєво підвищить їх концентрацію (підвищення AUC в 11 разів) і може призвести до посилення негативних ефектів, включаючи гіпотонію та тривалу ерекцію. Сумісне призначення ритонавіру з силденафілом протипоказане, якщо силденафіл застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії (див. розділ “Протипоказання”).

Звіробій продірявлений

Пацієнти, які отримують ритонавір, не повинні застосовувати препарати, що містять звіробій (Hipericum perforatum), оскільки можна очікувати, що їх спільне застосування призведе до зниження концентрації ритонавіру в плазмі крові. Наслідком цього можуть стати втрата терапевтичної дії та розвиток резистентності.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази

Спільне застосування ритонавіру разом із ловастатином або симвастатином протипоказане. Слід проявляти обережність, якщо інгібітори ВІЛ - протеази, в тому числі ритонавір, застосовуються разом з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, які також метаболізуються шляхом CYP3A4 (наприклад, аторвастатин або церивастатин).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Препарат містить 42,2 об. % спирту, що треба мати на увазі водіям

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Впливи на ритонавір. Можна очікувати, що препарати, які підвищують активність CYP3A (наприклад, фенобарбітал, карбамазепін, дексаметазон, фенітоїн, рифампін та рифабутин), підвищуватимуть кліренс ритонавіру, що призведе до зниження його концентрації в плазмі крові. Вживання тютюну пов’язане із 18 % зниженням AUC ритонавіру.

Вплив на спільно застосовувані препарати. Ритонавір має високу спорідненість з рядом ізоформ цитохрому Р₄₅₀ (CYP) в наступному порядку: CYP3A4> CYP2D6> CYP2C9> CYP2C19>> CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1. Існують свідчення, що ритонавір може підвищувати активність глюкуронозил трансферази таким чином, втрата терапевтичного ефекту від безпосередньо глюкуронованих засобів під час терапії ритонавіром може означати потребу в зміні доз цих засобів. Крім препаратів, наведених в розділі „Протипоказання”, деякі препарати, що призначаються у звичайній практиці при спільному застосуванні разом із ритонавіром, можуть вступати у взаємодію з ним. При одночасному застосуванні цих препаратів разом із ритонавіром рекомендується здійснювати ретельне спостереження за терапевтичними та негативними ефектами. Може виникнути потреба у зменшенні дози тих препаратів, які інтенсивно метаболізуються CYP3A.

Альпразолам: спільне застосування альпразоламу разом із ритонавіром призводило до статистично суттєвого зменшення середніх значень С_макс (16 %) альпразоламу, але не середніх значень AUC (12 %). Аналогічний статистично вірогідний ефект спостерігався відносно кривої седативного ефекту, але не на рівні седації. Ці фармакокінетичні та фармакодинамічні результати несумісні, якщо брати до уваги фармакологічну дію альпразоламу. Ці результати не були визнані клінічно важливими.

Бупропіон: конкурентне призначення бупропіону з ритонавіром знижує плазмові рівні бупропіона.

Буспірон: конкурентне призначення буспірону з ритонавіром підвищує плазмові рівні буспірону та потребує зниження його дози.

Кларитроміцин: дослідження фармакокінетики показало, що спільне застосування ритонавіру 200 мг кожні 8 годин та кларитроміцину 500 мг кожні 12 годин призвело до вираженого гальмування метаболізму кларитроміцину. С_макс кларитроміцину підвищилась на 31 %, С_мін - на 182 % і AUC - на 77 % при спільному застосуванні з ритонавіром. Було помічене майже повне гальмування утворення 4-[R]-гідроксикларитроміцину. У зв’язку із широким терапевтичним вікном для кларитроміцину зменшення дози для пацієнтів із нормальною функцією нирок не було визнане необхідним. Однак при наявності ураження нирок слід провести такі зміни дози: для пацієнтів із кліренсом креатиніну від 30 до 60 мл/хв. дозу кларитроміцину треба знизити на 50 %. При кліренсі креатинину < 30 мл/хв. дозу слід знизити на 75 %. При спільному застосуванні разом із ритонавіром доза кларитроміцину не повинна перевищувати 1 г/день.

Делавірдин: при одночасному призначенні з ритонавіром впливу на фармакокінетику делавірдину не виявлено, в той час як середні рівноважні концентрації ритонавіру зростали, тому необхідна редукція дози ритонавіру.

Дезипрамін: фармакокінетичне дослідження показало, що спільне введення ритонавіру 500 мг кожні 12 годин та однієї дози дезипраміну 100 мг привело до підвищення AUC дезипраміну в середньому на 145 %. При такій комбінації слід подумати про зниження дози дезипраміну.

Диданозин: фармакокінетичне дослідження показало, що спільне застосування ритонавіру

600 мг кожні 12 годин та диданозину 200 мг кожні 12 годин призвело до зменшення С_макс та AUC диданозину відповідно на 16 та 13 %. В той же час вплив на фармакокінетику ритонавіру був невеликий або взагалі відсутній. Зміна дози диданозину під час супутньої терапії ритонавіром не є необхідною; однак дози цих препаратів треба вводити з інтервалом не менше 2,5 години, щоб запобігти несумісності препаратів.

Дигоксин: при спільному застосуванні збільшується рівень дигоксину в плазмі крові, тому призначають з обережністю.

Дисульфурам/метронідазол: розчин та м’які капсули ритонавіру містять етанол (43% та 12% відповідно), тому спільне застосування ритонавіру та дисульфураму або препаратів із реакціями, подібними до реакції дисульфураму (наприклад, метронідазолу), слід уникати.

Ефавіренц: середні рівноважні концентрації ефавіренцу збільшуються.

Флутиказону пропіонат: одночасне призначенння з ритонавіром може підвищити його концентрації. Застосовуйте з обережністю. Потрібно знайти альтернативу флутиказону, особливо при тривалому застосуванні.

Фузидинова кислота. При спільному застосуванні інгібіторів протеаз, в тому числі ритонавіру із фузидиновою кислотою, можна очікувати підвищення концентрації в плазмі крові фузидинової кислоти, а також інгібітора протеази.

Індинавір: ритонавір гальмує метаболізм індинавіру. У здорових осіб 300 - 400 мг ритонавіру два рази на добу, введені спільно з 400 - 600 мг індинавіру, підвищували AUC індинавіру на 170 - 450 % у порівнянні із ізольованим застосуванням 400 - 600 мг індинавіру. При спільному застосуванні 400 мг ритонавіру та 400 мг індинавіру два рази на добу разом із їжею спостерігались незмінна AUC індинавіру, підвищення С_мін в 4 рази та зниження С_макс на 50 - 60 % у порівнянні із застосуванням 800 мг індинавіру трирази на добу натщесерце.

Кетоконазол: при спільному застосуванні ритонавіру (500 мг кожні 12 годин) та кетоконазолу (200 мг щодня) спостерігалося підвищення середньої AUC₂₄ кетоконазолу та С_макс на 244 та 55 % відповідно. Середнє зменшення концентрації кетоконазолу зростало з 2,7 до 13,2 г. Середні AUC₂₄ та С_макс ритонавіру - на 18 та 10 % відповідно. Зміна дози ритонавіру не є необхідною; однак дозами кетоконазолу 200 мг/день і вище слід користуватися при комбінації з ритонавіром із обережністю, і, можливо, розглянути питання про зниження дози кетоконазолу.

Метадон: можна очікувати, що спільне застосування ритонавіру та метадону знизить концентрації метадону. Можна розглянути питання про збільшення дози метадону.

Пероральні контрацептиви: дослідження фармакодинаміки показали, що спільне застосування ритонавіру 500 мг кожні 12 годин та певної комбінації пероральних контрацептивів призвели до зниження середніх С_макс та AUC етинілестрадіолу на 32 та 40 % відповідно. Можна розглянути питання про підвищення доз пероральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол, або про інші засоби контрацепції.

Рифабутин: дослідження фармакодинаміки показали, що спільне застосування ритонавіру

500 мг кожні 12 годин та рифабутину призвело до підвищення AUC рифабутину та його активного метаболіту 25-О-деацетилрифабутину приблизно у 4 та 35 разів відповідно. Вірогідність цієї взаємодії було підтверджено в клінічних випробуваннях.

Рекомендується зниження дози рифабутину як мінімум на три чверті звичайної дози 300 мг/день (наприклад, до 150 мг через день або тричі на тиждень). Можлива необхідність в зменшенні дози в подальшому.

Саквінавір: дослідження фармакодинаміки показали, що ритонавір сильно гальмує метаболізм саквінавіру, що призводить до значного підвищення концентрації саквінавіру в плазмі крові. Приблизно через чотири тижні спільного застосування саквінавіру в твердих желатинових капсулах (400 або 600 мг два рази на добу) та ритонавіру (400 або 600 мг два рази на добу) у пацієнтів з ВІЛ - інфекцією значення AUC саквінавіру були приблизно в 17 разів більшими, ніж попередні значення AUC у пацієнтів, які одержували 600 мг саквінавіру три рази на добу без ритонавіру. Застосування для спільної терапії до 24 тижнів дози понад 400 мг два рази на добу ритонавіру або саквінавіру супроводжувалось почастішанням негативних ефектів. Картини плазми крові, досягнуті з Інвіразою (саквінавіру месилат в твердих желатинових капсулах, 400 мг два рази на добу та ритонавіром 400 мг два рази на добу), аналогічні таким при застосуванні Фортовазу (саквінавір в м’яких желатинових капсулах, 400 мг два рази на добу та ритонавіру 400 мг два рази на добу).

Силденафіл: слід призначати пацієнтам для лікування еректильної дисфункції, з обережністю у знижених дозах 25 мг кожні 48 годин та під контролем побічних ефектів. Можна очікувати, що спільне введення ритонавіру із силденафілом суттєво збільшить концентрації силденафілу (збільшення AUC в 11 разів) і може призвести до збільшення пов’язаних із силденафілом негативних ефектів, в тому числі артеріальна гіпотензія, синкопе, порушення зору та тривалої ерекції. Одночасне застосування ритонавіру та силденафілу, якщо він застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії протипоказане.

Тадалафіл: застосовувати з обережністю у знижених дозах (не більше 10 мг кожні 72 години) з моніторингом побічних реакцій.

Варденафіл: застосовувати з обережністю у знижених дозах (не більше 2,5 мг кожні 72 години) з моніторингом побічних реакцій.

Сульфометазол/триметоприм: дослідження фармакодинаміки показали, що спільне застосування ритонавіру 500 мг кожні 12 годин та сульфометазол/триметоприму призвело до

20 % зниження AUC сульфометоксазолу та 20 % підвищення AUC триметоприму. Зміна дози сульфометазол /триметоприму при спільній терапії з ритонавіром не є необхідною.

Теофілін: дослідження фармакодинаміки показали, що спільне застосування ритонавіру 500 мг кожні 12 годин та теофіліну призвело до 43 % зниження AUC теофіліну. Може бути потрібним збільшення дози теофіліну.

Тразодон: одночасне призначення з ритонавіром призводить до збільшення концентрацій тразодону. Мали місце побічні реакції - нудота, блювання, артеріальна гіпотензія та синкопе. Може бути необхідним зниження дози тразодону. Комбінацію застосовувати з обережністю.

Протипухлинні препарати (вінбластин, вінкристин): при одночасному призначенні підвищуються їх сироваткові концентрації, що потенціює збільшення асоційованих з ними побічних реакцій.

Варфарин: при одночасному призначенні необхідно моніторувати показники згортальної системи крові.

Зидовудин: дослідження фармакодинаміки показали, що спільне застосування ритонавіру

300 мг кожні 6 годин та зидовудину (АЗТ) 200 мг кожні 8 годин призвело до зниження С_макс і AUC зидовудину відповідно на 27 та 25 %. В той же час вплив на фармакокінетику ритонавіру був незначним або відсутнім. Зміна дози АЗТ під час спільної терапії з ритонавіром не потрібна.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Ритонавір – це пептидоміметичний інгібітор ВІЛ-1 та ВІЛ-2 аспартил протеаз для перорального застосування. Гальмування ВІЛ-протеази робить цей фермент нездатним до обробки попередника gag pol поліпротеїну, що призводить до утворення морфологічно незрілих ВІЛ-часток, нездатних до ініціювання нових циклів інфекції. Ритонавір має селективну спорідненість з ВІЛ - протеазою і низьку інгібіторну активність проти людських аспартил - протеаз.

Противірусна активність in vitro. Дані в штучних умовах показують, що ритонавір активний проти всіх штамів ВІЛ, випробуваних в різних трансформованих та первинних клітинних лініях людини. Концентрація препарату, яка гальмує in vitro 50 % і 90 % реплікації вірусу, складає приблизно 0,02 мкмоль та 0,11 мкмоль відповідно. Аналогічну дію було виявлено як із АЗT-(азидотимідин) чутливими, так і з АЗТ-резистентними штамами ВІЛ. Дослідження, в яких вимірювалась пряма клітинна токсичність ритонавіру в різних клітинних лініях, не виявили прямої клітинної токсичності при концентраціях до 25 мкмоль, з підсумковим терапевтичним індексом в умовах in vitro не менше 1000.

Резистентність. Ритонавір-резистентні ізоляти ВІЛ-1 були відібрані in vitro. Резистентні ізоляти мали знижену чутливість до ритонавіру, а аналіз генотипу показав, що ця резистентність обумовлена, в основному, специфічними амінокислотними замісниками у ВІЛ-1 протеазі в кодонах 84 (lle до Val), 82 (Val до Phe), 71 (Ala до Val) та 46 (Met до lle). За змінами фенотипу та генотипу в ізолятах ВІЛ від обраних пацієнтів, яких лікували ритонавіром, проводилося спостереження в фазах І/ІІ випробувань. Серійні аналізи фенотипу та генотипу показали, що чутливість до ритонавіру зменшувалась визначено та поступово. Початкові мутації відбувались в позиції 82 (Vаl до Ala/Phe), 54 (lle до Val), 71 (Ala до Val/Thr) та 36 (lle до Leu) з наступними комбінаціями мутацій в додаткових п’яти специфічних позиціях амінокислот. Ізольовані in vitro штами вірусу без змін в кодоні 82 не мали зниженої чутливості до ритонавіру. Мутація 82, певно, була необхідною, але недостатньою для надання фенотипічної резистентності. Фенотипічна резистентність була визначена як зниження чутливості вірусу in vitro в 5 і більше разів в порівнянні із базовою лінією. Клінічну значимість фенотипічних та генотипічних змін, пов’язаних із терапією ритонавіром, не було оцінено.

Перехресна резистентність. Можливість перехресної ВІЛ-резистентності серед інгібіторів протеаз не була повністю досліджена. Тому невідомо, який вплив матиме терапія ритонавіром на активність інгібіторів протеаз, введених одночасно або пізніше. Серійні ізоляти ВІЛ, отримані від шести пацієнтів під час терапії ритонавіром, показали зниження чутливості до ритонавіру in vitro, але не продемонстрували одночасного зниження чутливості до саквінавіру in vitro в порівнянні з відповідними вихідними ізолятами. Однак ізоляти від двох пацієнтів показали знижену чутливість до ритонавіру in vitro (в 8 разів). Ізоляти від 5 пацієнтів також були випробувані на перехресну чутливість до ампенавіру та нелфінавіру; ізоляти від двох пацієнтів мали зниження чутливості до нелфінавіру (в 12-14 разів), але не до ампренавіру.

Перехресна чутливість між ритонавіром та інгібіторами зворотної транскриптази є маловірогідною, оскільки ці ферменти мають різне призначення.

Фармакокінетика. При фармакокінетичному дослідженні з разовою дозою у ВІЛ-позитивних чоловіків натщесерце були досягнуті високі концентрації препарату, які підтримувались кілька годин після перорального введення 100 мг, 200 мг, 400 мг, 600 мг, 800 мг або 1000 мг ритонавіру. Площі під кривими концентрація-час (AUC) становили від 3,92 до 123 мг/год/мл відповідно, а максимальна концентрація (С_макс) – від 0,416 до 12,7 мкг/мл. Фармакокінетика ритонавіру була дозозалежною; повідомляють про надпропорційне підвищення AUC та С_макс при збільшенні дози. Час до створення максимальної концентрації (Т_макс) залишався постійним при збільшенні дози - приблизно три години. Середній нирковий кліренс становив менше 0,1 л/год. і був відносно постійним в даному діапазоні доз.

Після разової дози 600 мг без голодування 100 мг (n = 57) в м’якій желатиновій капсулі та пероральному розчині (n = 18) мали місце середні значення AUC 121,7 +/- 53,8 мкг/год/мл та 129,0 +/- 39,3 мкг/год/мл, відповідно. Після вживання разової дози 100 міліграм ритонавира в таблетках концентрації ритонавиру в плазмі відповідали таким при вживанні препарату в капсулах. У порівнянні із умовами при голодуванні, ступінь всмоктування ритонавіру з капсул був на 12 % вищий, ніж при застосуванні із їжею. При застосуванні рідкого препарату в умовах голодування пікові концентрації ритонавіру підвищувались на 28 % в порівнянні з умовами без голодування. Їжа дещо знижує біодоступність таблеток ритонавіру. Вживання одноразової дози 100 мг ритонавира в таблетках із з середньожирною або дуже жирною їжею супроводжується зниженням AUC і С_макс ритонавира на 20 - 23 %.

Фармакокінетика ритонавіру при режимах кількаразових доз була досліджена у ВІЛ -позитивних дорослих добровольців без голодування. Після кількаразових доз накопичення ритонавіру відбувається дещо менше, ніж прогнозувалось на базі разової дози, завдяки часу та дозозалежному збільшенню уявного кліренсу (Cl/F). Спостерігалось, що сумарні концентрації ритонавіру з часом знижувались, можливо, внаслідок індукції ферментів, однак, певно, стабілізувалися на кінець двох тижнів. При стабільному стані й дозі 600 мг/добу спостерігались значення С_макс та С_заг 11,2 і 3,7 мкг/мл відповідно. Період напіврозпаду ритонавіру становив приблизно від трьох до п’яти годин. Уявний кліренс при стаціонарному стані пацієнтів, які одержували 600 мг/добу, становив в середньому 8,8 +/- 3,2 л/год.

Клінічно важливі розходження між AUC та С_макс у чоловіків та жінок не спостерігались. Фармакодинамічні параметри ритонавіру не були статистично вірогідно пов’язані з масою тіла або знежиреною масою тіла.

Уявний об’єм розподілу (V_B/F) ритонавіру становить приблизно 0,41+/-0,25 л/кг після однієї дози 600 мг. Було відзначено, що зв’язування ритонавіру з білками плазми людини становить приблизно 98 - 99 %. Ритонавір зв’язується як із людським альфа1-кислим протеїном (AAG), так і з людським сироватковим альбуміном (HSA) із порівнюваною активністю. Загальне зв’язування з білками плазми є постійним в ділянці концентрацій від 1 до 100 мкг/мл.

Дослідження розподілу в тканинах з ¹⁴С ритонавіром у щурів показали, що печінка, надниркові залози, підшлункова залоза, нирки та щитоподібна залоза містять найвищу концентрацію ритонавіру. Співвідношення тканини/плазма, яке становило в лімфатичних вузлах щурів приблизно одиницю, наводить на думку, що ритонавір розподіляється в лімфатичні тканини. Проникнення ритонавіру в головний мозок є мінімальним.

Було відзначено, що ритонавір широко метаболізується системою печінкового цитохрому Р₄₅₀, переважно ізоферментом CYP3A і в меншій мірі – CYP2D6. Досліди на тваринах, а також in vitro з мікросомами печінки людини показали, що метаболізм ритонавіру є переважно оксидативний. В людини були ідентифіковані 5 метаболітів ритонавіру. Головним метаболітом є оксидативний метаболіт ізопропілтіазол (М-2), антивірусна активність якого подібна до активності вихідної лікарської речовини. Однак AUC метаболіту М-2 становила приблизно 3 % від AUC вихідної лікарської речовини.

Дослідження у людини з радіоактивно позначеним ритонавіром показали, що елімінація ритонавіру відбувається переважно через гепатобіліарну систему; приблизно 86 % радіаційної мітки були знайдені в калі. В цих дослідженнях було встановлено, що елімінація нирками не є основним шляхом виведення ритонавіру.

Фармакокінетичного профілю ритонавіру у дітей до двох років не було встановлено. Оцінка фармакокінетики при стабільному стані проводилась у 37 ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 2 до 14 років, які отримували дози від 250 мг/м² два рази на добу до 400 мг/м² два рази на добу. Незалежно від дози, уявний пероральний кліренс ритонавіру при стабільному стані був у дітей приблизно в 1,5 разу швидше, ніж у дорослих. Концентрації ритонавіру, отримані у дітей при дозах від 350 до 400 мг/м² два рази на добу, були подібними до концентрацій, які утворювались у дорослих при дозі 600 мг (приблизно 330 мг/м²) два рази на добу.

Ефекти на електрокардіограмі: інтервал QTcF був оцінений у рандомізованому, плацебоконтрольованому дослідженні і в дослідженні з порівнянням (моксифлоксацин 400 мг один раз на добу) на 45 здорових дорослих добровольцях, по 10 параметрам з інтервалом 12 годин на третій день. Максимальні середні (95% верхнього довірчої межі) відмінності QTcF для плацебо та для дози ритонавіру 400 мг два рази на добу становили 5,5 (7,6) мсек. При цьому не спостерігалося збільшення QTcF > 60 мсек відносно базового рівня або інтервалу QTcF, який перевищував клінічно потенційно значущий поріг 500 мсек.

Помірне подовження інтервалу PR також було відмічене у пацієнтів, які отримували лопінавір/ритонавір в такому ж дослідженні на третій день. Середні відхилення від базового для інтервалу PR, розташувалися від 11,6 мсек до 24,4 мсек в 12 годинному інтервалі. Максимальний інтервал PR склав 286 мсек.

На даний час немає достатніх даних щодо цієї категорії пацієнтів. Ритонавір не буде значно виводитися з організму за допомогою гемодіалізу та перитонеального діалізу.

Печінкова недостатність

У пацієнтів із середнім ступенем печінкової недостатності немає необхідності у зниженні дози.

Основні фізико-хімічні властивості

практично прозорий розчин оранжевого кольору.

Термін придатності

6 місяців.

Умови зберігання

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 ⁰С. Не заморожувати! Зберігати в щільно закритому флаконі. Не піддавати надмірній дії тепла.

Упаковка. По 90 мл у пластиковому флаконі, по 5 флаконів з дозатором в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Ебботт Лабораторіз Лтд, Великобританія / Abbott Laboratories Ltd, United Kingdom

Місцезнаходження

Квінборо Кент МЕ 11 5 ЕЛ, Великобританія / Queenborough Kent ME 11 5EL, United Kingdom.