Невимун

Склад

діюча речовина: невірапін;

5 мл суспензії містить 50 мг невірапіну (у формі напівгідрату);

допоміжні речовини: метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), сорбіту розчин, що не кристалізується (Е 420), авіцел, сахарин натрію, полісорбат 80, емульсія симетикону, вода очищена.

Лікарська форма

Суспензія оральна.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби прямої дії. Нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази.

Код АТС J05A G01.

Показання

Лікування ВІЛ-1-інфікованих (у комбінації з іншими протиретровірусними засобами).

Для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитини у вагітних жінок, які не приймають антиретровірусної терапії під час пологів, а також у вигляді одноразової пероральної дози для дитини після народження.

Протипоказання

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

НЕВІМУН не слід повторно призначати пацієнтам, яким раніше довелося припинити прийом цих ліків через тяжку форму висипань, а також через висипання, що супроводжувалися симптомами, які свідчать про генералізацію процесу або гіперчутливість через клінічні прояви гепатиту, спричиненого невірапіном.

Тяжка дисфункція печінки (за класифікацією Чайлд-П’ю клас С) або пацієнтам, які пройшли попереднє лікування з метою нормалізації рівня АСТ або АЛТ, більшого у 5 разів від верхньої межі норми (ВМН), до стабілізації рівня, коли АСТ/АЛТ були нижче 5 ВМН від верхньої межі норми.

НЕВІМУН не слід повторно призначати пацієнтам, у яких раніше рівні АСТ або АЛТ перевищували верхню межу норми у 5 разів під час терапії невірапіном, а також тим, у кого раніше через повторне призначення невірапіну виникли відхилення у функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Рослинні препарати, що містять звіробій (hypericum perforatum), не слід застосовувати під час прийому НЕВІМУНУ через ризик зниження концентрації невірапіну у плазмі крові та зменшення клінічних ефектів невірапіну (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

НЕВІМУН протипоказаний у випадку рідкісних спадкових станів, через які можлива непереносимість допоміжної речовини препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування та дози

Терапію має призначати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції. Тривалість терапії визначає лікар.

Препарат застосовують незалежно від прийому їжі.

Загальна добова доза для пацієнтів всіх вікових груп не має перевищувати 400 мг невірапіну.

При застосуванні суспензії необхідно ретельно збовтати флакон у закритому стані. Дозу препарату слід відміряти мірним шприцом або мірним ковпачком, які потрібно кожен раз промити після застосування для видалення залишків препарату. 

Діти віком до 8 років. Рекомендовано приймати 7 мг/кг маси тіла 2 рази на добу.

До початку лікування потрібно пройти 14-денний початковий період  у дозі 4 мг/кг маси тіла 1 раз на добу.

Діти віком від 8 до 16 років. Рекомендовано приймати 4 мг/кг маси тіла 2 рази на день. До початку лікування потрібно пройти 14-денний початковий період  у дозі 4 мг/кг маси тіла 1 раз на день.

Таблиця 1 розрахунку необхідного об’єму препарату у рекомендованій дозі залежно від маси тіла дитини:

Діапазон маси тіла (кг) для пацієнтів віком < 8 років при дозуванні 7 мг/кг	Діапазон маси тіла (кг) для пацієнтів віком  8 років при дозуванні 4 мг/кг	Об'єм, (мл)
1,79 - 5,36	3,13 - 9,38	2,5
5,36 - 8,93	9,38 - 15,63	5
8,93 - 12,5	15,63 - 21,88	7,5
12,5 - 16,07	21,88 - 28,12	10
16,07 - 19,64	28,12 - 34,37	12,5
19,64 - 23,21	34,37 - 40,62	15
23,21 - 26,79	40,62 - 46,88	17,5
понад 26,79	понад 46,88	20

Препарат можна також призначати з урахуванням поверхні тіла дитини. Тоді рекомендована доза, незалежно від віку дитини, становитиме 150 мг/м² поверхні тіла дитини 2 рази на день. До початку лікування потрібно пройти 14-денний початковий період у дозі 150 мг/м² поверхні тіла 1 раз на день.

Площу поверхні тіла (далі – ППТ) можна визначити за допомогою формули Мостелера:

Таблиця 2 розрахунку необхідного об’єму препарату у рекомендованій дозі залежно від площі поверхні тіла:

Дорослі та діти віком старше 16 років. Рекомендовано приймати по 20 мл (200 мг) 2 рази на день. До початку лікування необхідно пройти 14-денний початковий період у дозі 20 мл (200 мг) 1 раз на день.

Пацієнтам віком старше 16 років і підліткам з масою тіла > 50 кг або з площею поверхні тіла > 1,25 м² рекомендовано призначати невірапін у формі таблеток.

Для профілактики ВІЛ-інфекції у новонароджених дітей. Препарат призначають матерям, інфікованим ВІЛ-1, одноразово, якомога швидше після початку пологів, у дозі 200 мг невірапіну у комплексі з іншими антиретровірусними препаратами. Новонародженій дитині невірапін призначають у дозі 2 мг/кг маси тіла одноразово одразу після народження.

Корекція дозування при появі висипань протягом 14-денного початкового періоду. При появі висипань, залежно від ступеня його тяжкості, не можна підвищувати дозу після закінчення початкового періоду або лікування слід припинити і поновити тільки тоді, коли висипання зникнуть (див. «Особливості застосування»). Поновлювати лікування потрібно знову з 14-денного початкового періоду у дозі 200 мг 1 раз на день.

Корекція дозування при захворюваннях нирок. Пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності, що вимагає діалізу, для компенсації впливу необхідно прийняти додаткову дозу 200 мг невірапіну після кожного сеансу діалізу.

В інших випадках пацієнти з кліренсом креатиніну ≥ 20 мл/хв не потребують корекції дози.

Корекція дозування при ураженнях печінки. НЕВІМУН не слід призначати пацієнтам із тяжкою дисфункцією печінки (за класифікацією Чайлд-П’ю клас С). Пацієнти з незначною та помірною дисфункцією печінки не потребують корекції дози.

Корекція дозування для хворих літнього віку. При призначенні препарату людям літнього віку слід враховувати більш високу частоту випадків зниження функції серця, печінки та нирок, наявність супутніх захворювань та застосування інших лікарських засобів.

Пацієнтам, які перервали лікування препаратом більш ніж на 7 днів, слід поновлювати терапію з 14-денного початкового періоду у рекомендованій дозі 1 раз на день.

 Використання мірного шприца

1. Зняти кришку	2. Вставити канюлю до упору у флакон
3. Вставити шприц у кришечку канюлі	4. Набрати необхідний об’єм суспензії (призначений лікарем) у шприц, запобігаючи потраплянню повітря

5. Після кожного використання необхідно промити шприц водою.

Побічні реакції

Дорослі: крім висипань і відхилень у лабораторних показниках функції печінки, найпоширенішими побічними ефектами, пов’язаними з терапією НЕВІМУНОМ, що спостерігалися протягом усіх клінічних випробувань, були нудота, втома, гарячка, головний біль, блювання, діарея, біль у животі та міальгія. Зрідка терапія НЕВІМУНОМ може спричинити анемію або нейтропенію. У поодиноких випадках повідомлялося про артралгію як про автономне захворювання у пацієнтів, які отримували терапію, до схеми якої входить НЕВІМУН.

Найсерйознішими побічними реакціями були синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, тяжка форма гепатиту або тяжка печінкова недостатність і синдром гіперчутливості, що характеризується висипом, який супроводжується як загальними симптомами, такими як гарячка, артралгія, міалгія і лімфоаденопатія, так і вісцеральними ушкодженнями, такими як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і ниркова дисфункція. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, який потребує пильного нагляду.

Повідомлялося про наступні побічні реакції, що, можливо, пов’язані із застосуванням НЕВІМУНУ. Зазначена частота грунтується на даних клінічних випробувань.

Критерії оцінки частоти розвитку побічної реакції лікарського засобу:

понад 10 % – дуже часті; 1 - 10 % – часті; 0,1 - 1 % – нечасті; 0,01 - 0,1 % – поодинокі; менше 0,01 % – рідкісні.

З боку системи крові та лімфатичної системи: поодинокі – гранулоцитопенія, анемія.

З боку імунної системи: часті – алергічні реакції; нечасті – синдром гіперчутливості (див. інформацію нижче), анафілаксія.

З боку нервової системи: часті – головний біль.

З боку травного тракту: часті – нудота; нечасті – блювання, біль у животі; поодинокі – діарея.

З боку гепатобіліарної системи: часті – гепатит (1,2 %), відхилення у лабораторних показниках функції печінки (див. інформацію нижче); нечасті – жовтяниця; поодинокі – печінкова недостатність/фулмінантний гепатит (див. інформацію нижче).

З боку шкіри і підшкірної клітковини: часті – висипання (9 %); нечасті – синдром Стівенса-Джонсона (0,3 %), кропив’янка; поодинокі – токсичний епідермальний некроліз, ангіоневротичний набряк.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: нечасті – біль у м’язах (міалгія); поодинокі – біль у суглобах (артралгія).

Загальні розлади і порушення в місці введення: нечасті – втома, гарячка.

З боку шкіри: найтиповішим клінічним проявом токсичності НЕВІМУНУ є висипання. Тяжкі або шкірні реакції, які загрожують життю, виникають з частотою приблизно у 2 %. До них належать синдром Стівенса-Джонсона (приблизно у 0,3 %) або рідше – токсичний епідермальний некроліз, який виникає тільки протягом перших 6 тижнів терапії. Висипання бувають або самостійними, або як складова синдрому гіперчутливості, що характеризується висипом, загальними симптомами, такими як пропасниця, артралгія, міалгія і лімфаденопатія, так і вісцеральними ушкодженнями, такими як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і ниркова дисфункція. Повідомлялося про летальні наслідки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу та синдрому гіперчутливості.

Висипання зазвичай незначні або помірні, у вигляді плямисто-папульозних еритематозних елементів, зі свербежем або без нього, на тулубі, обличчі і кінцівках. Повідомлялося про алергічні реакції (включаючи анафілаксію, ангіоневротичний набряк і кропив’янку). Переважна більшість випадків висипу будь-якої тяжкості трапляється протягом перших 6 тижнів терапії.

Гепатобіліарні явища. Найчастіше в лабораторних аналізах спостерігаються такі відхилення від норми: підвищення рівня лабораторних показників функції печінки, включаючи АЛТ, АСТ, гамаглютамілтрансферазу, загальний білірубін і лужну фосфатазу. Найчастіше трапляються безсимптомні підвищення рівня гамаглютамілтрансферази. Є повідомлення про випадки захворювання на жовтяницю. У пацієнтів, які приймали невірапін, спостерігалися випадки захворювання на гепатит, тяжку і життєво небезпечну гепатотоксичність та фатальний фулмінантний гепатит. Ризик розвитку гепатиту серед пацієнтів, які приймали НЕВІМУН протягом року, був у два рази вищим порівняно з плацебо. Підвищені показники АСТ або АЛТ і/або позитивна серологічна реакція на гепатит В або С асоціювалися з більшим ризиком розвитку печінкових побічних явищ в обох групах – НЕВІМУНУ і в контрольній групі. Ризик розвитку печінкових побічних явищ протягом 1 року терапії НЕВІМУНОМ був менше 2 % серед пацієнтів із негативною пробою на гепатит В і/або С. Перші 18 тижнів є критичним періодом, який потребує пильного нагляду. Ризик розвитку побічних явищ з боку печінки є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії. Проте ризик залишається і після цього періоду, тому протягом усього періоду лікування слід продовжувати з короткими інтервалами здійснювати пильний нагляд за станом пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»). Клінічні прояви гепатиту можуть бути ізольованими або поєднуватися з висипом і/або іншими загальними симптомами. Щодо нагляду за результатами лабораторних показників функції печінки див. розділ «Особливості застосування».

Діти. Побічні дії, пов’язані з НЕВІМУНОМ, які найчастіше спостерігаються у дітей, подібні до тих, що й у дорослих, за винятком гранулоцитопенії, яка найчастіше спостерігається у дітей. У постмаркетингових спостереженнях анемія частіше виникала серед дітей. Повідомлялося про поодинокі випадки синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некрозу у дітей.

Профілактика вертикальної передачі. Ні у матерів, ні у дітей не виникало серйозних випадків висипань або печінкових побічних реакцій, які мали б відношення до НЕВІМУНУ.

Комплексна протиретровірусна терапія супроводжувалася перерозподілом жиру (ліподистрофією) у ВІЛ-пацієнтів, включаючи втрату периферичного та лицьового підшкірного жиру, збільшення інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз та дорзоцервікальне накопичення жиру («бичачий горб»).

Комбінована протиретровірусна терапія призводила до метаболічних відхилень (гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та гіперлактатемія).

При застосуванні НЕВІМУНУ у комбінації з іншими протиретровірусними препаратами повідомлялося також про наступні реакції: панкреатит, периферична невралгія, тромбоцитопенія.

Були описані випадки гепаторенального синдрому.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент проведення комплексної протиретровірусної терапії може виникати запальна реакція на асимптоматичну або залишкову опортуністичну інфекцію.

У поодиноких випадках виникав остеонекроз, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-хворобою та/або тривалою комплексною протиретровірусною терапією.

Передозування

Антидот при передозуванні НЕВІМУНУ невідомий. Повідомлялося про випадки передозування НЕВІМУНУ у межах від 800 до 6000 мг/добу протягом 15 діб прийому. У пацієнтів спостерігалися набряки, вузлова еритема, втома, гарячка, головний біль, безсоння, нудота, інфільтрати у легенях, короткотривале запаморочення, блювання, підвищення рівня трансаміназ і зменшення маси тіла. Після припинення прийому НЕВІМУНУ всі явища зникали.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Значне число даних щодо вагітних жінок (584 експозиції – І триместр та 1044 – ІІ - ІІІ триместри, згідно з Реєстром випадків застосування протиретровірусної терапії вагітним станом на 31 липня 2007 р.) не вказує на жодну аномалію чи фето/неонатальну токсичність.

За необхідності можна розглянути питання про застосування НЕВІМУНУ під час вагітності.

Адекватних і добре контрольованих досліджень лікування вагітних від ВІЛ-інфекції не проводилося.

У Реєстрі випадків застосування протиретровірусної терапії вагітним, що містить спостереження від січня 1989 р., немає повідомлень про вроджені дефекти, пов’язані із застосуванням НЕВІМУНУ. На цей момент недостатньо популяції, яка застосовувала препарати, відповідно до Реєстру, та була перевірена для того, щоб виявити підвищення ризику появи вроджених порушень. Проте, що стосується НЕВІМУНУ, була перевірена достатня кількість експозицій протягом першого триместру, щоб виявити підвищення ризику всіх вроджених дефектів щонайменше у 2 рази. Ці дані мають надати деяку впевненість при проведенні консультацій з пацієнтами.

НЕВІМУН слід застосовувати у період вагітності, якщо потенційна користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода.

Відповідно до рекомендації, ВІЛ-інфікованим матерям не можна годувати груддю дітей, щоб уникнути ризику післяпологової передачі ВІЛ, навіть якщо матері одержують НЕВІМУН.

Діти

Препарат рекомендовано застосовувати для профілактики ВІЛ-інфекції у новонароджених дітей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Побічні реакції, пов’язані із застосуванням невірапіну, які спостерігались у дітей, подібні до тих, що спостерігаються у дорослих. Виняток становить гранулоцитопенія, яка частіше спостерігається у дітей.

Особливості застосування

Якщо НЕВІМУН призначається як монотерапія, до нього розвивається швидка і стійка резистентність. Тому НЕВІМУН слід завжди призначати у комбінації принаймні з двома додатковими протиретровірусними засобами.

Перші 18 тижнів терапії невірапіном є критичним періодом, протягом якого необхідно забезпечити пильний контроль стану пацієнтів, щоб виявити потенційно можливі тяжкі або загрозливі для життя шкірні реакції (включаючи випадки синдрому Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз) або серйозну форму гепатиту чи печінкової недостатності. Найбільший ризик виникнення відхилень з боку печінки і шкірних реакцій існує у перші 6 тижнів терапії. Проте після закінчення цього періоду ризик розвитку печінкових ускладнень ще існує, і стан пацієнта слід продовжувати контролювати через короткі проміжки часу.

Жінки зі збільшеною кількістю CD4 на початку лікування мають підвищений ризик розвитку печінкових побічних реакцій.

Ґрунтуючись на серйозних і загрозливих для життя випадках гепатотоксичності, що спостерігалися у контрольованих і неконтрольованих випробуваннях, НЕВІМУН не слід призначати жінкам, у яких показник CD4+ перевищує 250 клітин/мм³, або чоловікам із показником CD4+, більшим за 400 клітин/мм³, якщо користь від прийому препарату не перевищує ризик, пов’язаний з ним.

У деяких випадках печінкові ураження прогресують, незважаючи на припинення лікування. Пацієнтам, у яких розвиваються симптоми гепатиту, тяжкі шкірні реакції або реакції гіперчутливості, слід припинити прийом НЕВІМУНУ й одразу пройти медичне обстеження.

Не слід поновлювати прийом НЕВІмуну після прояву тяжких печінкових, шкірних реакцій або реакцій гіперчутливості. Дозу слід підбирати дуже ретельно, особливо протягом 14-денного початкового періоду (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Шкірні реакції. У пацієнтів, які отримували НЕВІМУН, спостерігалися тяжкі і загрозливі для життя шкірні реакції, включаючи летальні випадки. У разі виникнення окремих висипань слід також запровадити пильний контроль. Застосування НЕВІМУНу слід повністю припинити, якщо у пацієнта спостерігається сильний висип або висип, що супроводжується системними симптомами (такими як пропасниця, пухирі, ураження слизової оболонки рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язах або суглобах, загальний дискомфорт), включаючи синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз. Застосування НЕВІМУНУ слід повністю припинити, якщо у пацієнта виникають реакції гіперчутливості, що характеризуються висипом із системними симптомами, а також вісцеральні ураження, такі як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і дисфункція нирок або інші ознаки вісцеральних уражень (див. розділ «Побічна дія»).

Пацієнтам слід повідомити, що найчастішим проявом токсичності НЕВІМУНУ є висипання. Слід запроваджувати початковий період, оскільки було встановлено, що він зменшує частоту висипу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Більшість випадків висипу, пов’язаного з НЕВІМУНОМ, виникає протягом перших 6 тижнів терапії, тому слід забезпечити пильний нагляд за станом пацієнта щодо появи висипу протягом цього періоду. Пацієнтів слід поінформувати, що у разі появи висипу протягом початкового періоду доза підвищуватися не буде, доки висип не зникне. Режим дозування 200 мг 1 раз на добу триває не довше 28 днів, після чого слід перейти на альтернативний режим.

У рідкісних випадках спостерігався рабдоміоліз у пацієнтів, у яких були реакції з боку шкіри та/або печінки, пов’язані із застосуванням НЕВІМУНУ.

Супутній прийом преднізолону (40 мг/добу протягом перших 14 днів прийому НЕВІМУНУ) не призводить до зменшення частоти появи висипу, пов’язаного із НЕВІМУНОМ, і може спричинити збільшення висипу протягом перших 6 тижнів терапії НЕВІМУНОМ.

До факторів ризику розвитку шкірних реакцій належать недотримання встановленого режиму прийому дози 200 мг протягом початкового періоду. Затримка між появою початкових симптомів і наданням медичної консультації може збільшити ризик серйозніших наслідків шкірних реакцій. При ВІЛ-терапії жінки мають більший ризик появи висипу, ніж чоловіки, незалежно від того, отримують вони терапію, до складу якої входить НЕВІМУН, чи ні.

Будь-якому пацієнту, у якого виникли серйозні висипання, що супроводжуються системними симптомами, такими як гарячка, пухирі, ураження слизової оболонки рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язах або суглобах, загальний дискомфорт, слід припинити прийом препарату і звернутися по медичну допомогу. Таким пацієнтам НЕВІМУН повторно призначати не слід.

Якщо у пацієнта виявлені висипання, що може бути пов’язано із прийомом НЕВІМУНУ, слід зробити аналіз функції печінки. Пацієнтам із помірним або значним підвищенням показників (АСТ або АЛТ >5 х ВМН) слід припинити прийом НЕВІМУНУ.

У разі розвитку реакцій гіперчутливості, що характеризуються висипом із системними симптомами, такими як пропасниця, артралгія, міальгія і лімфаденопатія, плюс вісцеральні ураження, такі як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і дисфункція нирок, застосування препарату слід повністю припинити і звернутися по медичну допомогу. Таким пацієнтам застосування препарату у подальшому не можна поновлювати.

У рідкісних випадках спостерігався рабдоміліоз у пацієнтів, в яких були реакції з боку шкіри та/або печінки, пов’язані із застосуванням невірапіну.

Печінкові реакції. У пацієнтів, які отримували НЕВІМУН, спостерігалася тяжка і загрозлива для життя гепатотоксичність, включаючи фатальний фулмінантний гепатит. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, протягом якого необхідно здійснювати пильний контроль. Ризик розвитку печінкових реакцій є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії.

Проте ризик залишається і після закінчення цього періоду, отже, протягом усього лікування слід продовжувати здійснювати контроль з частими інтервалами. Пацієнтів слід повідомити про те, що печінкові реакції є головними проявами токсичності НЕВІМУНУ. Пацієнтам із симптомами гепатиту слід порадити припинити прийом НЕВІМУНУ і негайно звернутися по медичну допомогу з обов’язковим проведенням лабораторного обстеження печінки.

У рідкісних випадках спостерігався рабдоміоліз у пацієнтів, у яких були реакції з боку шкіри та/або печінки, пов’язані із застосуванням НЕВІМУНУ.

Повідомлялося про тяжку гепатотоксичність, включаючи печінкову недостатність, що потребує трансплантації, яка виникала в осіб, неінфікованих ВІЛ, які отримували багаторазові дози НЕВІМУНУ у межах профілактики після контакту з ВІЛ, і яка є незатвердженим показанням і, таким чином, застосування НЕВІМУНУ не можна рекомендувати.

Підвищені рівні АСТ і АЛТ > 2,5 х ВМН та/або супутня інфікованість гепатитом B і/або C на початку протиретровірусної терапії, пов’язані з підвищеним ризиком розвитку печінкових побічних реакцій під час протиретровірусної терапії в цілому, включаючи схеми лікування, до яких належить НЕВІМУН.

Жінки і пацієнти зі збільшеною кількістю CD4 належать до групи підвищеного ризику розвитку печінкових реакцій.

У жінок ризик розвитку печінкових реакцій, часто з появою висипань, у 3 рази більший (5,8 % порівняно з 2,2 %), а пацієнти з підвищеним показником CD4 на початку прийому НЕВІМУНУ зазнають більшого ризику розвитку печінкових реакцій, пов’язаних з НЕВІМУНОМ. Згідно з ретроспективним оглядом, жінки з показником CD4 > 250 клітин/мм³ мають у 12 разів більший ризик печінкових побічних реакцій порівняно з жінками, у яких показник CD4 < 250 клітин/мм³ (11,0 % порівняно з 0,9 %). Підвищений ризик спостерігався у чоловіків з показником CD4 > 400 клітин/мм³ (6,3 % порівняно з 1,2 % у чоловіків з показником CD4 < 400 клітин/мм³).

Контроль стану печінки. Під час застосування НЕВІМУНУ повідомлялося про відхилення у показниках функції печінки, у деяких випадках – у перші тижні терапії. Часто повідомлялося про безсимптомне підвищення рівня ферментів печінки, що не є обов’язковим протипоказанням для застосування НЕВІМУНУ. Безсимптомне підвищення рівня гамаглютамілтрансферази не є протипоказанням для продовження терапії.

Суворо рекомендується проводити аналізи показників функції печінки з частими інтервалами згідно з клінічними потребами пацієнта, особливо протягом перших 18 тижнів терапії. Клінічний і лабораторний контроль має тривати протягом усього часу лікування НЕВІМУНОМ. Лікарям і пацієнтам необхідно пильно стежити за появою будь-яких продромальних проявів або даних аналізів, що свідчать про гепатит, таких як анорексія, нудота, жовтяниця, білірубінурія, ахолічний кал або збільшення болючості печінки. Пацієнтів слід застерегти, що у разі виявлення цих ознак слід звернутися по медичну допомогу.

Якщо АСТ або АЛТ> 2,5 х ВМН до або під час лікування, аналіз функції печінки слід проводити частіше протягом регулярних клінічних візитів. НЕВІМУН не слід призначати пацієнтам, у яких АСТ або АЛТ до лікування > 5х ВМН до стабілізації початкового рівня АСТ або АЛТ < 5X ВМН.

Якщо АСТ або АЛТ збільшується > 5х ВМН протягом лікування, застосування НЕВІМУНУ слід негайно припинити. Якщо АСТ або АЛТ повернулися до своїх початкових рівнів і у пацієнта немає жодних клінічних ознак або симптомів гепатиту або загальних симптомів і якщо результати аналізів не свідчать про будь-які порушення функцій органів, можна поновити прийом НЕВІМУНУ, ґрунтуючись на клінічних потребах і оцінці або виходячи з окремого випадку. Прийом НЕВІМУНУ слід поновити з посиленим клінічним і лабораторним контролем, починаючи з дози 200 мг/добу протягом 14 днів, після чого перейти на прийом 400 мг/добу. У разі повторного виникнення відхилень у функції печінки застосування невірапіну слід припинити зовсім.

У разі виникнення клінічного гепатиту, який характеризується анорексією, нудотою, блюванням, жовтяницею і результатами лабораторних аналізів (такими як помірні або значні відхилення у показниках функції печінки (за винятком гамаглютамілтрансферази), застосування невірапіну слід повністю припинити. НЕВІМУН не слід повторно призначати пацієнтам, яким довелося припинити його прийом внаслідок розвиненого через невірапін клінічного гепатиту.

Інші застереження. При застосуванні НЕВІМУНУ у комбінації з іншими протиретровірусними препаратами повідомлялося також про наступні реакції: панкреатит, периферична невралгія, тромбоцитопенія. Ці захворювання є типовими під час прийому інших протиретровірусних препаратів, їх прояви однак можна очікувати при прийомі НЕВІМУНУ у комбінації з іншими препаратами; проте малоймовірно, що ці реакції пов’язані з лікуванням невірапіном.

У пацієнтів, які отримують НЕВІМУН або будь-яку іншу протиретровірусну терапію, можуть і далі розвиватися умовно-патогенні інфекції та інші ускладнення інфікування ВІЛ, тому їм слід залишатися під пильним клінічним наглядом лікарів, досвідчених у лікуванні пацієнтів із ВІЛ-захворюваннями. Терапія НЕВІМУНОМ не зменшує ризику горизонтальної передачі ВІЛ-1 іншим особам.

Хоча ефективність застосування НЕВІМУНУ для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитини вже була продемонстрована стосовно жінок, які не отримували інші протиретровірусні препарати, рекомендується, якщо можливо, проводити до пологів лікування жінки комбінацією з протиретровірусних препаратів для мінімізації ризику передачі ВІЛ-1 дитині.

Комплексна протиретровірусна терапія супроводжувалася перерозподілом жиру (ліподистрофією) у ВІЛ-пацієнтів, включаючи втрату периферичного та лицьового підшкірного жиру, збільшення інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз та дорзоцервікальне накопичення жиру («бичачий горб»).

Комбінована антиретровірусна терапія призводила до метаболічних відхилень (гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та гіперлактатемія).

Були описані випадки гепаторенального синдрому.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент проведення комплексної протиретровірусної терапії може виникати запальна реакція на асимптоматичну або залишкову опортуністичну інфекцію.

У поодиноких випадках виникав остеонекроз, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-хворобою та/або тривалою комплексною протиретровірусною терапією.

У жінок та немовлят, які попередньо приймали тільки одноразові дози невірапіну для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитини, може бути зменшена ефективність НЕВІМУНУ як частини комбінаційної терапії.

НЕВІМУН активно метаболізується печінкою, а метаболіти невірапіну виводяться переважно нирками. Фармакокінетичні результати свідчать про те, що у пацієнтів із нирковою недостатністю, які проходять діаліз, додаткова доза 200 мг НЕВІМУНУ після кожного сеансу діалізу може компенсувати послаблення впливу діалізу на кліренс НЕВІМУНУ. В іншому разі пацієнти із кліренсом креатиніну ≥ 20 мл/хв не мають потреби в коригуванні дози НЕВІМУНУ (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Жінкам, які приймають НЕВІМУН, не слід застосовувати гормональні методи контрацепції, окрім DMPA як єдиного методу, оскільки невірапін може знижувати концентрацію цих засобів у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тому при застосуванні гормональної терапії в постменопаузний період під час прийому НЕВІМУНУ слід перевіряти його терапевтичний ефект.

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із гострою імунною недостатністю у період впровадження комбінованої противірусної терапії може виникнути запальна реакція на сапрофітну або умовно-патогенну флору і спричинити серйозні клінічні стани або загострення симптомів. Зазвичай ці реакції спостерігаються протягом перших кількох тижнів або місяців з початку комбінованої протиретровірусної терапії. Прикладом може бути цитомегаловірусний риніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis carinii. Слід проводити оцінку будь-яких запальних реакцій і у разі необхідності – розпочинати лікування.

Суспензія НЕВІМУНУ протипоказана пацієнтам з винятково спадковою непереносимістю фруктози, оскільки суспензія містить у дозі 20 мл (200 мг) приблизно 0,7 г сорбіту.

Суспензія НЕВІМУНУ містить у своєму складі метилпарагідроксибензоат (Е 218) та пропілпарагідроксибензоат (Е 216), які можуть спричинити алергічну реакцію (може бути відстроченою).

Застереження щодо супутнього прийому з іншими препаратами (детальну інформацію див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). НЕВІМУН може змінити експозицію у плазмі крові щодо інших препаратів, а інші препарати можуть змінити експозицію в плазмі крові до НЕВІМУНУ.

Не рекомендується супутній прийом НЕВІМУНУ з наступними речовинами: ефаверенц, рифампіцин, кетоконазол; якщо супутньо не приймаються низькі дози ритонавіру: фосампренавір, саквінавір, атазанавір.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Окремі дослідження щодо здатності керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Доведено, що НЕВІМУН є індуктором метаболічних ферментів цитохрому печінки P450 (CYP3A, CYP2B) і може спричиняти зниження плазмової концентрації інших супутньо призначених ліків, які значною мірою метаболізуються CYP3A чи CYP2B (див. підрозділ «Фармакокінетика»). Отже, може виникнути потреба у корекції дози.

На абсорбцію невірапіну не впливає прийом їжі, антациди чи лікарські препарати, які створені за допомогою алкалінового буферного препарату.

Більша частина інформації про взаємодію представлена у відсотковій зміні (геометрично середня) з інтервалом 95 % прогнозування (95 % PI).

§ = C_min нижче рівня визначення

↑ = Збільшення, ↓ = Зменшення, « = Жодного ефекту

^a дані представлені як геометрично середні з інтервалом 90 % прогнозування (90 % PI).

Інша інформація: утворення невірапінгідроксильних метаболітів не порушується через присутність дапсону, рифабутину, рифампіну і триметоприму/сульфаметоксазолу. Кетоконазол та еритроміцин достовірно інгібують утворення невірапінгідроксильних метаболітів.

Невірапін може зменшувати концентрації метадону у плазмі крові, підсилюючи його метаболізм печінкою. При наявності невірапіну показники стабільної концентрації метадону в крові знижувалися на 42 % у точці C_max і на 60 % щодо тривалості дії метадону (AUC). Повідомлялося, що у пацієнтів, які одночасно отримували НЕВІМУН і метадон, може розвинутися синдром наркотичної абстиненції. За пацієнтами, які розпочинають лікування невірапіном, приймаючи метадон, треба наглядати з приводу ознак абстиненції і відповідно коригувати дозу метадону.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Невірапін – ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Невірапін зв'язується безпосередньо зі зворотною транскриптазою і блокує РНК-залежну та ДНК-залежну активність ДНК-полімерази, викликаючи руйнування каталітичної ділянки ферменту. Дія невірапіну не конкурує ні з матричними, ні з нуклеозидними трифосфатами. Невірапін не є інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ-2 чи еукаріотної ДНК-полімерази (таких як ДНК-полімерази людини типу a, b, g і d).

У клінічних дослідженнях невірапін асоціювався з підвищенням рівня холестерину ЛПВЩ та загальним покращанням співвідношення рівня загального холестерину до холестерину ЛПВЩ, вважається, що у загальній популяції це асоціюється з меншим ризиком серцево-судинних явищ. Однак за відсутності спеціальних досліджень з НЕВІМУНОМ щодо зміни ризику серцево-судинних явищ у ВІЛ-інфікованих пацієнтів клінічний вплив цих спостережень залишається невідомим. Вибір протиретровірусних препаратів має керуватися у першу чергу їхньою противірусною ефективністю.

Противірусна активність невірапіну in vitro була виміряна у різноманітних лініях клітин, включаючи мононуклеарні клітини периферичної крові, макрофаги, похідні моноцитів, та лімфобластоїдні клітинні лінії. У недавніх дослідженнях із використанням лімфоцитів крові спинного мозку людини та 293 клітин нирки людського ембріона EC50 значення (концентрація 50 % пригнічення) мали діапазон 14-302 нМ відносно лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1.

Невірапін пригнічував противірусну активність in vitro проти ізолятів групи M ВІЛ-1 з монофілетичних груп A, B, C, D, F, G та H та циркулюючих рекомбінантних форм (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG та CRF12_BF (середнє EC50 значення 63 нM). Невірапін не мав противірусної активності in vitro проти ізолятів з групи O ВІЛ-1 та ВІЛ-2.

Невірапін у комбінації з ефавіренцем чинив сильну антагоністичну проти ВІЛ-1 дію in vitro та доповнював антагоністичну дію ритонавіру, інгібітора протеази або енфувіртиду, інгібітора фузії. Невірапін мав додаткову синергічну проти ВІЛ-1 активність у комбінації з інгібіторами протеази: ампренавіром, атазанавіром, індинавіром, лопінавіром, нелфінавіром, саквінавіром і типранавіром та NRTI (нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази): абакавіром, диданозином, емтрицитабіном, ламівудином, ставудином, тенофовіром та зидовудином. Проти ВІЛ-1 активності невірапіну протидіяв анти-HBV (вірус гепатиту В) препарат адефовір та анти-HCV (вірус гепатиту С) препарат рибавірин in vitro.

При виборі нових протиретровірусних препаратів, які будуть призначати у комбінації з невірапіном, слід враховувати вірогідність перехресної резистентності. При припиненні курсу лікування протиретровірусними препаратами, до якого входить невірапін, слід брати до уваги довгу тривалість напівжиття невірапіну; при одночасному припиненні прийому протиретровірусних препаратів, тривалість напівжиття яких коротша за невірапін, низькі концентрації невірапіну у плазмі крові можуть утримуватися протягом тижня або більше і як наслідок – може розвинутися резистентність.

Фармакокінетика. Фармакокінетика у дорослих. Невірапін легко всмоктується (> 90 %) після перорального прийому у здорових людей і дорослих, інфікованих ВІЛ-1. Абсолютна біодоступність у здорових дорослих після прийому разової дози становила 93 % (середнє значення) для таблетки 50 мг. Пікова концентрація невірапіну у плазмі крові 2 мкг/мл (7,5 мкМ) досягається за 4 години після прийому разової дози 200 мг. Після багаторазового прийому пікова концентрація невірапіну у межах дози від 200 до 400 мг/добу збільшується лінійно. Постійна концентрація невірапіну – 4,5 мкг/мл (17 мкМ), досягається при 400 мг/добу.

Ні їжа, ні антацидні засоби чи лікарські препарати на основі лужного буфера (наприклад, диданозину) на всмоктування невірапіну не впливають.

Невірапін легко проникає крізь плаценту і грудне молоко. Невірапін приблизно на 60 % зв'язується з білками плазми крові в діапазоні плазмової концентрації від 1 до 10 мкг/мл. Концентрація невірапіну у спинномозковій рідині людини становила 45 % від його концентрації у плазмі крові. Це відношення приблизно дорівнює частці, що не зв'язується з білками плазми крові.

Невірапін біотрансформується через окислювальний метаболізм за участі цитохрому P450 до кількох гідроксильних метаболітів. Дослідження іn vitro мікросом печінки людини дають підстави припускати, що окислювальний метаболізм невірапіну опосередковується безпосередньо ізоферментами цитохрому P450 з ряду CYP3A, хоча інші ізоферменти можуть відігравати вторинну роль. Препарат виводиться переважно із сечею (81,3 %) , а незначна частина – з фекаліями (10,1 %). Понад 80 % препарату в сечі становлять глюкоронідні сполуки гідроксильних метаболітів. Лише < 3 % загальної дози виводиться у незмінному стані.

Невірапін є індуктором метаболічних ферментів цитохрому P450 печінки. У міру продовження лікування при дозі 200 - 400 мг/добу протягом 2 - 4 тижнів фармакокінетика характеризується приблизно 1,5 - 2-разовим збільшенням видимого кліренсу невірапіну порівняно з одноразовим прийомом. Аутоіндукція також призводить до відповідного скорочення періоду напівжиття невірапіну у плазмі крові від приблизно 45 годин при разовій дозі до приблизно 25 - 30 годин після багаторазових доз 200 - 400 мг/добу.

У межах багатонаціонального дослідження 2NN було проведено фармакокінетичне субдослідження популяції з 1077 пацієнтів, яке включало 391 жінку. Пацієнти жінки показали на 13,8 % менший кліренс невірапіну, ніж чоловіки. Ця різниця не вважалась клінічно важливою.

Оскільки ні маса тіла, ні індекс маси тіла (BMI) не мали впливу на кліренс невірапіну, вплив статі не можна пояснити розміром тіла.

Фармакокінетика невірапіну у ВІЛ-1-інфікованих дорослих не змінюється залежно від віку (у межах 18 - 68 років) або раси.

Ниркова дисфункція. Ниркова недостатність (незначна, помірна і тяжка) не призводить до будь-яких достовірних змін у фармакокінетиці невірапіну. Однак в осіб із термінальною стадією ниркової недостатності, що вимагає діалізу, протягом тижневого періоду експозиції спостерігалося скорочення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) невірапіну на 43,5%. Так само мало місце накопичення у плазмі крові метаболітів гідроксиневірапіну. Отже, для компенсації ефекту діалізу на кліренс невірапіну можна було б підсилити терапію невірапіном  додатковою його дозою 200 мг після кожного сеансу діалізу. В інших випадках пацієнти з кліренсом креатиніну ³ 20 мл/хв не потребують корекції дози невірапіну.

Порушення функції печінки: було проведено дослідження стабільного дозування, в якому порівнювали 46 пацієнтів з легким (n = 17: Бал за Ішак 1 - 2), помірним (n = 20; Бал за Ішак 3 - 4) або тяжким (n = 9; Бал за Ішак 5 - 6, за Чайлд-П’ю A за 8 пунктами, не підходить для 1 бала за Чайлд-П’ю) фіброзом печінки, як вимірювання порушення функції печінки.

Пацієнти приймали протиретровірусну терапію, до якої входили невірапін 200 мг двічі на добу протягом щонайменше 6 тижнів до взяття фармакокінетичного зразка із середньою тривалістю терапії 3,4 року. У цьому дослідженні не була змінена фармакокінетична диспозиція багатократного дозування невірапіну та п’яти окислених метаболітів.

Однак приблизно 15 % цих пацієнтів з фіброзом печінки мали найменші концентрації невірапіну понад 9000 нг/мл (що вдвічі перевищує середню найменшу концентрацію). Пацієнтів із порушенням функції печінки слід ретельно перевіряти на наявність токсичності, викликаної препаратом.

У фармакокінетичному дослідженні однократної 200 мг дози невірапіну за участю ВІЛ-негативних пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки (Чайлд-П’ю A, n=6; Чайлд-П’ю B, n=4) спостерігалося значне збільшення AUC невірапіну в одного пацієнта з Чайлд-П’ю B з асцитом, вказуючи на те, що пацієнти з погіршенням функції печінки та асцитом можуть мати ризик накопичення невірапіну в системному кровообігу.

Оскільки невірапін індукує власний метаболізм при багатократному дозуванні, то це дослідження однократної дози може не відображати вплив порушення функції печінки на фармакокінетику багатократного дозування (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика у дітей.

Дані про фармакокінетику невірапіну були отримані з двох крупних джерел:

48-тижневого педіатричного дослідження у Південній Африці за участю 123 ВІЛ-1-позитивних пацієнтів віком від 3 місяців до 16 років, які ніколи не приймали протиретровірусні препарати та об’єднаний аналіз п’яти протоколів групи педіатричних клінічних досліджень зі СНІДу (PACTG), в яких порівнювали 495 пацієнтів віком від 14 днів до 19 років.

Результати 48-тижневого аналізу південно-африканського дослідження підтвердили, що у групах прийому 4/7 мг/кг та 150 мг/м² невірапіну відзначали добру переносимість та ефективність у лікуванні дітей, які ніколи не приймали протиретровірусні препарати. Спостерігалося помітне покращання у відсотку CD4+ клітин на 48-ий тиждень для обох груп дозування. Також обидва режими дозування були ефективними щодо зменшення вірусного навантаження. У цьому 48-тижневому дослідженні в жодній групі дозування не спостерігалось неочікуваних побічних явищ.

Фармакокінетичні дані у 33 пацієнтів (віковий діапазон 0,77 - 13,7 року) у групі інтенсивного взяття зразків продемонстрували, що після перорального прийому кліренс невірапіну збільшувався зі зростанням віку таким чином, що відповідає збільшенню площі поверхні тіла. Дозування невірапіну 150 мг/м² BID (після двотижневого застосування при 150 мг/м² QD) спричинило геометрично середні чи середні найменші концентрації невірапіну 4 - 6мкг/мл (дані у дорослих). Крім того, найменші концентрації невірапіну, які спостерігалися, були аналогічними для двох методів.

Об’єднаний аналіз п’яти протоколів групи педіатричних клінічних досліджень зі СНІДу (PACTG), в яких порівнювали 245, 356, 366, 377 та 403 пацієнтів, дозволив провести оцінку дітей віком до 3 місяців (n = 17), залучених до цих досліджень PACTG.

Концентрація невірапіну у плазмі крові була в діапазоні, який спостерігався у дорослих, а також в іншої дитячої популяції, але відрізнялася більшою мірою серед дітей, особливо двомісячних.

Основні фізико-хімічні властивості

однорідна суспензія білого або майже білого кольору.

Термін придатності

3 роки.

Суспензія придатна до застосування протягом 1 місяця після першого розкриття флакона.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 100 мл у прозорому флаконі бурштинового кольору із поліетилентерефталату з алюмінієвою кришкою, що нагвинчується, з нанесеним логотипом Cipla і мірним стаканчиком на 10 мл, на якому нанесені ділильні риски, які відповідають 2,5 мл, 5,0 мл та 10,0 мл. По одному флакону і комплекту, що містить поліпропіленовий шприц об'ємом 2 мл для перорального дозування та поліетиленовий переходний пристрій (канюлю) в картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Ципла Лтд, Індія/ CIPLA Ltd, India.

Місцезнаходження

Секція I, Дільниці №№ L-139, S-103 та М-62, Верна Індастріал Естейт, Верна Гоа - 403722, Індія / Unit I, Plot № L-139, S-103 & М-62, Verna Industrial Estate, Verna Goa IN-403722, India.