Неотаксел-Здоровье концентрат для р-ра д/инф 6 мг/мл (30 мг) по 5 мл №1 во флак:

Склад

діюча речовина: 1 мл розчину містить паклітакселу 6 мг;

допоміжні речовини: олія рицинова поліетоксильована; етанол безводний; кислота лимонна, моногідрат.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Таксани. Код АТС L01C D01.

Клінічні характеристики.

Показання

• ;Рак яєчників.
• Неотаксел-Здоров’я застосовується як препарат першої лінії для лікування раку яєчника, а також у комбінації з цисплатином при розповсюдженій формі раку яєчника або при залишкових пухлинах розміром більше 1 см після лапаротомії. 
• Неотаксел-Здоров’я застосовується як препарат другої лінії для лікування метастатичного раку яєчника, якщо стандартна терапія препаратами платини виявилася неефективною.
• ;Рак молочної залози. Неотаксел-Здоров’я застосовується для лікування метастатичного раку молочної залози, якщо стандартна терапія препаратами антрациклінового ряду не показана або виявилася неефективною.
• ;Недрібноклітинний рак легені. Комбінована хіміотерапія з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічного лікування і (або) променевої терапії.

Протипоказання

• Гіперчутливість до паклітакселу або інших компонентів препарату (особливо олії рицинової поліетоксильованої).
• Супутні, тяжкі інфекції.
• Нейтропенія (вихідна кількість нейтрофілів < 1,5 x 10⁹/л).
• Вагітність і період годування груддю.
• Дитячий вік.

Спосіб застосування та дози

Застосовують дорослим внутрішньовенно краплинно.

Первинне лікування раку яєчника. Комбінована схема: Неотаксел-Здоров’я у дозі 135 мг/м², введення шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю понад 24 години, з наступним введенням цисплатину у дозі 75 мг/м². Інтервал між курсами лікування – 3 тижні.

Вторинне лікування раку яєчника і раку молочної залози. Неотаксел-Здоров’я у дозі 175 мг/м², введення шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю не менше 3 годин. Інтервал між курсами – 3 тижні.

Лікування недрібноклітинного раку легені. Комбінована схема: Неотаксел-Здоров’я у дозі 175 мг/м², введення шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години, потім введення цисплатину у дозі 80 мг/м². Інтервал між курсами – 3 тижні.

Наступні дози Неотакселу-Здоров’я повинні коригуватися залежно від індивідуальної реакції пацієнтів. Повторні введення можливі лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ³ 1,5 ´ 10⁹/л, а тромбоцитів – до рівня ³ 100 ´ 10⁹/л. Хворим з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів була нижчою 0,5 ´ 10⁹/л протягом 7 днів і більше) або тяжкою периферичною нейропатією, наступні дози слід зменшувати на 20 %.

Всі пацієнти повинні отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами і антагоністами H₂-рецепторів, наприклад, за такою схемою:

Приготування інфузійних розчинів для внутрішньовенного введення

Розчини Неотакселу-Здоров’я необхідно вводити внутрішньовенно краплинно за допомогою інфузійних систем із вбудованими мембранними фільтрами з розміром пор £ 0,22 мкм. При введенні через таку систему помітних втрат активності діючої речовини не спостерігається. Не застосовувати з іншими розчинниками, окрім зазначених.

Перед застосуванням концентрат для приготування розчину для інфузій Неотаксел-Здоров’я необхідно розвести, дотримуючись правил асептики. Концентрат розводиться 0,9 % розчином хлориду натрію, 5 % розчином глюкози або 5 % розчином глюкози в 0,9 % розчині хлориду натрію до кінцевої концентрації 0,3–1,2 мг/мл. При кімнатній температурі (близько 25 °C) і кімнатному освітленні розведені розчини є фізично і хімічно стабільними протягом 48 годин (включаючи час приготування і введення). Розведені розчини не слід зберігати в холодильнику.

Побічні реакції

З боку системи кровотворення. Найпоширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом було пригнічення функції кісткового мозку. Тяжка нейтропенія (< 0,5 ´ 10⁹/л), яка не супроводжувалася гарячкою, спостерігалася у 28 % пацієнтів. Лише в 1 % хворих спостерігали тяжку нейтропенію, яка тривала 7 діб.  Тромбоцитопенія спостерігалася в 11 % хворих. У 3 % пацієнтів під час лікування було відмічено щонайменше одноразове зниження рівня тромбоцитів до < 50 ´ 10⁹/л. Анемія спостерігалась у 64 % пацієнтів, а тяжка анемія (Hb < 81 г/л) – у 6 % хворих. Частота і тяжкість анемії залежали від вихідних рівнів гемоглобіну. Зафіксований один випадок гострої мієлоїдної лейкемії і один випадок мієлодиспластичного синдрому. Мієлосупресія спостерігалася рідше і була менш вираженою при введеннях тривалістю 3 години, порівняно з 24-годинними. Комбінована терапія паклітакселом і цисплатином спричинювала більш тяжке пригнічення функції кісткового мозку, ніж при монотерапії паклітакселом у дозі 175 мг/м² і при тривалості інфузій 3 години, однак збільшення кількості клінічних ускладнень при цьому не спостерігалося. 

Інфекції. У 24 % пацієнтів були відмічені інфекційні ускладнення. Під час клінічних досліджень у рамках фази III були зафіксовані два випадки інфекцій з летальним кінцем при застосуванні паклітакселу в рекомендованих дозах і за рекомендованих схем введення.

Реакції гіперчутливості. Артеріальна гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання, ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, що вимагають застосування бронходилататорів, генералізована кропив’янка; припливи та висипи, які не вимагали терапевтичного втручання і припинення терапії паклітакселом.

З боку серцево-судинної системи. Артеріальна гіпотензія і брадикардія спостерігались у 22 % і 5 % пацієнтів відповідно. У більшості випадків зміни були незначними і не вимагали терапевтичного втручання.

У 17 % хворих під час клінічних випробувань були зафіксовані відхилення на ЕКГ. У більшості випадків не було чіткого зв’язку між застосуванням паклітакселу і змінами ЕКГ, а самі зміни не були клінічно значущими або мали мінімальне клінічне значення.

В одного пацієнта (< 1 %) під час терапії паклітакселом була відмічена артеріальна гіпертензія, а у двох пацієнтів (< 1 %) – тяжкі тромботичні епізоди (тромбоз судин верхніх кінцівок і тромбофлебіт). Значні порушення функції серцево-судинної системи – артеріальна гіпотензія внаслідок септичного шоку (1 пацієнт), кардіоміопатія (1 пацієнт) і тахікардія з пропасницею (1 пацієнт) були відмічені менше ніж в 1 % хворих. На початкових стадіях клінічних випробувань, при експериментах з різними дозами і схемами введення, у 2 % пацієнтів були зафіксовані тяжкі порушення діяльності серцево-судинної системи, можливо, пов’язані з паклітакселом (асимптоматична шлуночкова тахікардія, тахікардія з бігемінією, атріовентрикулярна блокада, синкопе). Ці явища частіше спостерігались у хворих на недрібноклітинний рак легені.

Зафіксовані поодинокі випадки інфаркту міокарда. Застійна серцева недостатність спостерігалася переважно у пацієнтів, які раніше отримували інші види хіміотерапії, особливо антрацикліни.

З боку нервової системи. Периферична нейропатія, що проявлялася, головним чином, у вигляді парестезії, спостерігалась у 66 % пацієнтів, однак тяжкий перебіг вона мала лише у 5 % хворих. У хворих на недрібноклітинний рак легені тяжка периферична нейропатія спостерігалася дещо частіше (у 6 %). Периферична нейропатія може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Вона була причиною припинення терапії паклітакселом у 3 випадках. Симптоми ураження сенсорної системи зазвичай послаблювались або зникали через декілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

У пацієнтів також були зафіксовані великі епілептичні напади (grand mal), енцефалопатія, моторна нейропатія з незначною атрофією дистальної мускулатури, автономна нейропатія, що призвела до паралітичної непрохідності кишечнику, а також ортостатична гіпотензія. Також є повідомлення про пошкодження зорового нерва і розлади зору (миготлива скотома), особливо після терапії паклітакселом у дозах, що перевищували рекомендовані. Звичайно ці зміни були оборотними.

З боку опорно-рухового апарату. Артралгія або міалгія спостерігалися приблизно у 60 % пацієнтів, у тяжкій формі – у 13 % хворих.

З боку шкіри та її похідних. Алопеція спостерігалася практично в усіх пацієнтів. Були зафіксовані оборотні незначні зміни стану нігтів і шкіри. Є поодинокі повідомлення про реакцію шкіри на опромінення після терапії паклітакселом.

З боку шлунково-кишкового тракту.. Нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок шлунково-кишкового тракту (спостерігалися відповідно у 43 %, 28 % і 18 % пацієнтів); обструкція і перфорація кишечнику, тромбоз судин брижі, ішемічний коліт.

З боку гепатобіліарної системи. Значне підвищення (у 5 разів і більше порівняно з нормою) рівнів аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази і білірубіну спостерігалося відповідно у 5 %, 4 % і < 1 % пацієнтів. Також були повідомлення про некроз печінки і печінкову енцефалопатію у пацієнтів, які лікувалися паклітакселом.

Місцеві реакції. У місцях ін’єкцій може спостерігатися локальний набряк, біль, еритема та індурація. В деяких випадках екстравазація спричиняє виникнення целюліту. Можливі зміни пігментації шкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату. Специфічні методи лікування реакцій, зумовлених екстравазацією, поки що не відомі.

Зафіксовано випадки радіаційного пневмоніту у пацієнтів, які паралельно проходили курс променевої терапії.

Доклінічні дані щодо безпеки. Канцерогенний потенціал паклітакселу не досліджувався. Однак, враховуючи механізм його дії, паклітаксел є потенційним канцерогенним і генотоксичним засобом. Дослідження in vitro та in vivo виявили мутагенну дію паклітакселу у ссавців.

Передозування

Антидот паклітакселу не відомий. У разі передозування можна очікувати пригнічення функції кісткового мозку, периферичних нейротоксичних уражень і запалення слизових оболонок. Лікування: симптоматична та детоксикаційна терапія.

Застосування у період вагітності або годуванню груддю. У результаті досліджень, проведених на тваринах, встановлено, що паклітаксел є ембріотоксичним і фетотоксичним. Також паклітаксел знижує фертильність у дослідах, проведених на щурах. Неотаксел-Здоров’я не можна призначати в період вагітності, а жінкам слід запобігати вагітності в період лікування препаратом. Якщо в період лікування жінка завагітніла, їй потрібно негайно сповістити про це лікаря. 

Не відомо, чи виділяється паклітаксел у грудне молоко. Тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити.

Діти

Немає достатнього клінічного досвіду щодо ефективності і безпеки застосування паклітакселу для лікування дітей, тому препарат не застосовують у педіатричній практиці.

Особливі заходи безпеки

При роботі з Неотакселом-Здоров’я, як і з іншими цитотоксичними препаратами, необхідна обережність. Приготуванням розчинів для інфузій повинен займатися персонал, який має досвід роботи з відповідними препаратами, у спеціально відведеній зоні, з дотриманням усіх правил асептики. Необхідно користуватися захисними рукавичками. Слід уникати потрапляння розчинів Неотакселу-Здоров’я на шкіру та слизові оболонки. Якщо це все ж трапилось, уражені ділянки шкіри слід промити водою з милом. У цих місцях можливе поколювання, жар і почервоніння шкіри. При потраплянні препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою. При вдиханні розчинів Неотакселу-Здоров’я можливі задишка, біль у грудях, печіння в горлі та нудота.

Невикористані розчини, інструменти та матеріали, що були в контакті з Неотакселом-Здоров’я, мають знищуватися згідно з установленою процедурою утилізації відходів, що містять цитотоксичні речовини.

Особливості застосування

Лікування Неотакселом-Здоров’я повинен контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів. Оскільки можливі реакції гіперчутливості, терапію слід проводити за наявності відповідного реанімаційного обладнання.

Перед введенням Неотакселу-Здоров’я пацієнти повинні отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами H₂-рецепторів. При комбінованому застосуванні із цисплатином паклітаксел слід вводити до цисплатину.

Після премедикації тяжкі реакції гіперчутливості (що виявляються у вигляді задишки, артеріальної гіпотензії, ангіоневротичного набряку, генералізованої кропив’янки вимагають терапевтичного втручання) спостерігаються менш ніж в 1 % пацієнтів. Ці реакції є гістамінопосередкованими. У разі тяжких реакцій гіперчутливості введення Неотакселу-Здоров’я необхідно негайно припинити і почати симптоматичне лікування. Повторно таким пацієнтам Неотаксел-Здоров’я не повинен призначатися.

Пригнічення функції кісткового мозку (що виявляється переважно нейтропенією) є головним дозолімітуючим фактором. Під час лікування Неотакселом-Здоров’я необхідно через короткі проміжки часу визначати кількість формених елементів крові. Повторні введення препарату можливі тільки після підвищення рівня нейтрофілів до ³ 1,5 ´ 10⁹/л, а тромбоцитів – до ³ 100 ´ 10⁹/л.

Тяжкі порушення провідності серця при лікуванні Неотакселом-Здоров’я спостерігаються рідко. У разі порушень провідності призначається відповідне лікування, а під час наступних введень препарату проводиться безперервний моніторинг функції серця. В усіх інших пацієнтів рекомендується контролювати основні показники життєдіяльності, особливо в першу годину введення Неотакселу-Здоров’я.

Під час введення препарату можлива артеріальна гіпотензія або гіпертензія, брадикардія. Звичайно вони асимптоматичні і не вимагають лікування. Тяжкі порушення роботи серцево-судинної системи частіше спостерігаються у хворих на недрібноклітинний рак легені, ніж у хворих на рак молочної залози або яєчників.

Хоча периферична нейропатія є частим побічним ефектом при лікуванні Неотакселом-Здоров’я, її тяжкі форми спостерігаються рідко. В тяжких випадках рекомендується знижувати дозування на 20 % при всіх наступних введеннях препарату. У хворих на недрібноклітинний рак легені частота тяжких нейротоксичних уражень при комбінованому лікуванні Неотакселом-Здоров’я і цисплатином вища, ніж при монотерапії Неотакселом-Здоров’я.

Препарат не рекомендується призначати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки.

Оскільки Неотаксел-Здоров’я містить етанол, слід враховувати його можливий вплив на ЦНС, а також інші ефекти.

Приготовані розчини для інфузій можуть бути каламутними, що зумовлено складом основи-носія. Фільтрація не усуває цю каламутність. Щоб мінімізувати вилуговування диетилгексилфталату (DEHP) з інфузійних мішків, систем або іншого медичного обладнання з пластифікованого полівінілхлориду, розведені розчини для інфузій слід зберігати в посуді з матеріалів, що не містять ПВХ (пляшках зі скла, поліпропілену, мішках з поліпропілену, поліолефіну) і вводити через інфузійні системи з поліетилену. Фільтри можуть підключатися короткими трубками з полівінілхлориду, що не спричиняє значного вилуговування DEHP.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Оскільки Неотаксел-Здоров’я містить алкоголь, він може впливати на здатність керувати транспортними засобами та механізмами, тому слід утримуватися від керування автотранспортом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.

При комбінованому лікуванні Неотакселом-Здоров’я і цисплатином раку яєчника перший рекомендується вводити до цисплатину. В цьому разі профіль безпеки такий самий, як і при монотерапії Неотакселом-Здоров’я. Якщо ж Неотаксел-Здоров’я вводиться після цисплатину, спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20 %.

Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4 системи цитохрому Р₄₅₀. У ході клінічних досліджень виявлено, що головною метаболічною трансформацією у людей є CYP2C8-опосередковане перетворення паклітакселу у 6a-гідроксипаклітаксел. Клінічно значущої взаємодії з іншими ферментами, за винятком CYP2C8, не очікується. Паралельне застосування кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, не уповільнює виведення паклітакселу з організму, тому обидва препарати можна застосовувати одночасно, без коригування доз. Оскільки відомостей відносно взаємодії паклітакселу з іншими субстратами, індукторами та інгібіторами CYP3A4 не достатньо, необхідно з обережністю застосовувати комбінацію цих препаратів.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Паклітаксел є антимітогеном рослинного походження, що діє на мікротрубочковий апарат клітини. Він стимулює утворення мікротрубочок з димерів тубуліну і стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації. Внаслідок цього порушується структура і функціонування мережі мікротрубочок, що важливо для життєвих функцій клітини (мітоз). Окрім того, паклітаксел індукує утворення аномальних структур або "зв’язок" мікротрубочок протягом клітинного циклу, а також множинних "зірок" з мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення спостерігається двофазне зниження концентрації паклітакселу в плазмі крові.

Фармакокінетика паклітакселу вивчалася після введення препарату в дозах 135 мг/м² і 175 мг/м² протягом 3 і 24 годин. Середня тривалість періоду напіввиведення під час термінальної фази становила 3,0–52,7 години, а середній загальний кліренс в організмі – 11,6–24,0 л/год/м². Спостерігалася тенденція до зниження загального кліренсу паклітакселу в організмі при підвищенні його концентрації у плазмі крові. Середній рівноважний об’єм розподілу паклітакселу становив 198–688 л/м², що свідчить про широкий екстраваскулярний розподіл і (або) зв’язування з тканинами. При інфузіях тривалістю 3 години фармакокінетика паклітакселу мала нелінійний характер. При збільшенні доз на 30 % (з 135 мг/м² до 175 мг/м²) максимальна концентрація (С_max) і площа під кривою "концентрація - час" (AUC_0-a) збільшилися відповідно на 75 % і 81 %.

Коливання рівнів системної експозиції паклітакселу під час різних курсів терапії були мінімальними. Кумуляції паклітакселу при багаторазових курсах лікування не було зафіксовано.

Результати досліджень in vitro свідчать, що 89–98 % паклітакселу зв’язується з білками плазми. Введення циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенілгідраміну не впливає на зв’язування паклітакселу з білками.

Метаболізм паклітакселу у людини ще не повністю вивчений. Із сечею в незміненому вигляді виводиться від 1,3 % до 12 % від введеної дози, що свідчить про інтенсивний позанирковий кліренс. Паклітаксел метаболізується переважно в печінці і виводиться, головним чином, з фекаліями – до 70%. Метаболізм паклітакселу відбувається за участі ізоферментів системи цитохрому Р₄₅₀. На сьогодні відомі 11 метаболітів паклітакселу. З них охарактеризовані 6a-гідроксипаклітаксел (26 % введеного препарату), 3'-р-дигідроксипаклітаксел (2 %) та  6a-3'-р-гідроксипаклітаксел ( 6 %). Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується відповідно ізоферментами CYP2C8, CYP3A4 і CYP2C8 та CYP3A4 одночасно. Метаболіти мають меншу цито- та мієлотоксичність порівняно із самим препаратом. Вплив порушень функцій нирок і печінки на метаболізм паклітакселу при 3-годинних інфузіях формально не вивчався. Фармакокінетичні показники в одного пацієнта, який потребував гемодіалізу і застосовував паклітаксел у дозі 135 мг/м² шляхом 3-годинних введень, не відрізнялися від показників у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості

безбарвний або блідо-жовтий розчин.

Несумісність

Олія рицинова поліетоксильована, що входить до складу Неотакселу-Здоров’я, може вилуговувати диетилгексилфталат (DEHP) з пластифікованого полівінілхлориду. Інтенсивність цього процесу залежить від тривалості дії і концентрації рицинової олії. Тому при розведенні, зберіганні і введенні препарату слід користуватись інструментарієм, що не містить полівінілхлориду.

Не застосовувати з іншими розчинами, окрім зазначених у розділі „Спосіб застосування та дози”.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі від 2 до 8 °C у захищеному від світла, недоступному для дітей місці.

Приготований розчин стабільний протягом 27 годин у разі зберігання при температурі 25 °C. Його не слід охолоджувати, оскільки при цьому може утворюватись осад.

З мікробіологічної точки зору препарат слід застосовувати негайно. Якщо інфузійний розчин не був застосований відразу ж, слід дотримуватися терміну і умов його зберігання.

Упаковка

Флакони по 5 мл (30 мг), 16,67 мл (100 мг), 41,7 мл (250 мг), 25 мл (150 мг), 35 мл (210 мг), по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ТОВ “Фармацевтична компанія “Здоров’я”, Україна (пакування з упаковки “in bulk” Напрод Лайф Саінсис Пвт. Лтд., Індія ).

Місцезнаходження

61013, Україна, м. Харків, вул. Шевченка, 22.