Лозартик плюс

Склад

діючі речовини: лозартан, гідрохлоротіазид;

1 таблетка містить лозартану калію 50 мг, гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат дигідрат, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, тальк, магнію стеарат;

оболонка: Опадрай II 32К54870 рожевий (гіпромелоза, лактози моногідрат, титану діоксид (Е 171), гліцеролу триацетат, заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Антагоністи ангіотензину ІІ у комбінації з діуретиками. Код АТС С09D А01.

Показання

Артеріальна гіпертензія у хворих, яким рекомендована бажана комбінована терапія.

Протипоказання

Підвищена чутливість до компонентів препарату. Анурія. Гіперчутливість до інших засобів, які є похідними сульфонамідів. Вагітність.

Спосіб застосування та дози

Дорослим застосовують внутрішньо. Приймають незалежно від прийому їжі. Звичайна початкова і підтримуюча доза препарату (50 мг лозартану і 12,5 мг гідрохлоротіазиду) – 1 таблетка 1 раз на день. Коли відповідь пацієнтів на лікування препаратом неадекватна, дозу можна збільшити до 2 таблеток 1 раз на день. Максимальна доза становить 2 таблетки 1 раз на день. Загалом антигіпертензивного ефекту досягають протягом 3 тижнів після початку терапії.

Побічні реакції

У клінічних дослідженнях з лозартаном калію – гідрохлоротіазидом не спостерігали побічних ефектів, притаманих цій комбінації препаратів. Досвід побічних ефектів обмежується тими, про які раніше повідомляли у зв’язку з прийманням лозартану та/або гідрохлоротіазиду. Загальна частота побічних ефектів, пов’язаних з комбінацією препаратів, наближається до плацебо. Відсоток випадків припинення терапії також можна порівняти з плацебо.

Препарат переноситься добре. Здебільшого побічні ефекти були м’які, транзиторні за природою і не вимагали припинення терапії.

У контрольованих клінічних дослідженнях при есенціальній гіпертензії запаморочення було єдиним побічним ефектом, який зустрічався частіше, ніж при прийомі плацебо в одного відсотка або більшої кількості хворих, які застосовували лозартан калію – гідрохлоротіазид.

Побічні ефекти повідомляли у післямаркетинговій фазі.

Гіперчутливість: у зв’язку з лікуванням пацієнтів лозартаном рідко (< 1 %) – анафілактичні реакції, ангіоедема, включаючи набрякання гортані та язичка, що призводить до обструкції дихальних шляхів та/або набрякання обличчя, губ, гортані та/або язика; у деяких із цих пацієнтів ангіоедема спостерігалася раніше при застосуванні інших препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ; васкуліт, включаючи хворобу Шенляйн-Геноха.

Гастроінтестинальні: гепатит, діарея.

Респіраторні: у зв’язку із застосуванням лозартану повідомляли про випадки кашлю.

Шкірні: кропив'янка.

Додаткові побічні ефекти, які спостерігалися при застосуванні одного з окремих компонентів препарату і можуть бути потенційними побічними ефектами препарату, такі:

лозартан: висипи, дозозалежні ортостатичні ефекти, біль у животі, астенія/втома, біль у грудній клітці, набряки/набряклість, відчуття серцебиття, тахікардія, диспепсія, нудота, біль у спині, м’язові судоми, головний біль, безсоння, кашель, застій у носі, фарингіт, синусові розлади, інфекції верхніх дихальних шляхів, мігрень, порушення функції печінки, анемія, міалгія, пруритус;

гідрохлоротіазид: анорексія, подразнення шлунка, нудота, блювання, судоми, діарея, запор, жовтяниця (внутрішньопечінкова холестатична жовтяниця), панкреатит, сіалоаденіт, вертиго, парестезії, головний біль, ксантопсія, лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, апластична анемія, гемолітична анемія, пурпура, фоточутливість, гарячка, некротизуючий ангіїт (васкуліт) (шкірний васкуліт), респіраторний дистрес (включаючи пневмоніт і набряк легень), токсичний епідермальний некроліз, гіперглікемія, глюкозурія, гіперурикемія, електролітний дисбаланс, включаючи гіпонатріємію і гіпокаліємію, порушення функції нирок, інтерстиціальний нефрит, ниркова недостатність, м’язові спазми, слабкість, неспокій, минуща втрата гостроти зору.

За даними контрольованих клінічних досліджень, клінічно значущі зміни стандартних лабораторних показників були рідко пов’язані із застосуванням препарату. Гіперкаліємія (рівень калію в сироватці > 5,5 мекв/л) спостерігалась у 0,7 % пацієнтів, але не була підставою для припинення терапії препаратом. Підвищення АЛТ спостерігалося рідко і зазвичай минало після припинення терапії.

Передозування

Немає специфічної інформації стосовно лікування передозування препаратом. Лікування симптоматичне і підтримуюче. Терапію препаратом слід припинити і ретельно спостерігати за пацієнтом. Можливі лікувальні заходи включають викликання блювання у тих випадках, коли пацієнт нещодавно прийняв препарат, а також корекцію дегідратації, електролітного дисбалансу, печінкової коми і гіпотензії звичайними методами.

Лозартан

Відносно небагато даних щодо передозування у людей. Найвірогідніший прояв передозування – гіпотензія і тахікардія; може виникнути брадикардія, зумовлена парасимпатичною (вагусною) стимуляцією. При виникненні симптоматичної гіпотензії слід почати підтримуюче лікування.

Ні лозартан, ні активний метаболіт не можна усунути гемодіалізом.

Гідрохлоротіазид

Найпоширеніші ознаки і симптоми, які спостерігаються, пов’язані із втратою електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) і дегідратацією, спричиненою надмірним сечовиділенням. При одночасному застосуванні дигіталісу гіпокаліємія може спричинити посилення серцевих аритмій.

Ступінь, до якого гідрохлоротіазид видаляється шляхом гемодіалізу, не встановлений.

Застосування у період вагітності або годування груддю

При застосуванні під час ІІ і ІІІ триместрів вагітності препарати, що безпосередньо впливають на ренін-ангіотензинову систему, можуть спричинити ушкодження або навіть смерть плода. При виявленні вагітності препарат слід відмінити якомога швидше.

Хоча немає досвіду застосування препарату у вагітних жінок, дослідження на тваринах з лозартаном калію засвідчили ушкодження або смерть плода або новонародженого; механізм такого впливу, вірогідно, фармакологічно пов’язаний з ефектами на ренін-ангіотензинову систему. У людей перфузія нирок плода залежна від розвитку ренін-ангіотензинової системи, починається у ІІ триместрі. Отже, ризик для плода зростає, якщо препарат призначають під час ІІ або ІІІ триместрів вагітності. 

Тіазидові діуретики перетинають плацентарний бар’єр і з’являються в крові пуповини. Рутинне застосування діуретиків у вагітних жінок без іншої патології не рекомендують, оскільки при цьому жінки або плід опиняються перед небезпекою непотрібної шкоди, включаючи жовтяниця плода або новонародженого, тромбоцитопенію і, можливо, інші побічні реакції, які з’являються у дорослих. Діуретики не запобігають розвитку токсикозу вагітності також немає задовільних доказів того, що вони корисні в його лікуванні.

Годування груддю

Не відомо, чи виводиться лозартан у грудне молоко. Тіазидові діуретики виявляються у молоці. Рішення щодо припинення приймання ліків слід приймати з урахуванням важливості препарату для матері. За необхідності прийому препарату для матері годування груддю слід припинити, зважаючи на потенційно можливі побічні ефекти у дитини. 

Діти

Безпека та ефективність застосування лозартану і гідрохлоротіазиду у дітей не встановлені, тому не слід застосовувати препарат цій віковій категорії.

Особливості застосування

Лозартан-гідрохлоротіазид

Гіперчутливість: ангіоедема (див. «Побічні реакції»).

Печінкова і ниркова недостатність

Препарат не рекомендують хворим з ураженням печінки або тяжким ураженням нирок (кліренс креатиніну < 20 мл/хв) (див. «Спосіб застосування та дози»).

Лозартан

Порушення функції нирок

Як наслідок пригнічення ренін-ангіотензинової системи у вразливих осіб спостерігаються зміни функції нирок, включаючи ниркову недостатність. Ці зміни функції нирок можуть бути зворотними після припинення терапії.

Інші препарати, які впливають на ренін-ангіотензинову систему, можуть збільшити рівень сечовини в крові і креатиніну в сироватці у хворих з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки. Про подібні ефекти повідомляли щодо лозартану. Ці зміни функції нирок можуть бути оборотними після припинення терапії.

Гідрохлоротіазид

Гіпотензія, водно-електролітний дисбаланс

Так само, як і при застосуванні всіх антигіпертензивних засобів, у деяких пацієнтів виникає симптоматична гіпотензія. Пацієнтів слід спостерігати на предмет клінічних ознак водного або електролітного дисбалансу, наприклад, зневоднення, гіпонатріємії, гіпохлоремічного алкалозу, гіпомагнеземії або гіпокаліємії, які можуть з’являтися під час супутньої діареї або блювання. У цих випадках необхідно періодично, через відповідні інтервали часу, визначати рівень електролітів сироватки.

Метаболічні та ендокринні ефекти

При застосуванні тіазидових діуретиків можливе порушення толерантності до глюкози, що може вимагати зміни дозування протидіабетичних засобів, включаючи інсулін (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тіазидові діуретики можуть зменшити екскрецію кальцію з сечею і спричинити переміжне та незначне підвищення рівня кальцію в сироватці. Відчутна гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Лікування тіазидовими препаратами потрібно припиняти до виконання тестів з метою оцінки функції паращитовидної залози.

Підвищення рівнів холестерину і тригліцеридів може бути пов’язано з терапією тіазидовими діуретиками.

Тіазидові діуретики можуть спричинити гіперурикемію та/або подагру у окремих пацієнтів. Оскільки лозартан знижує вміст сечової кислоти, його поєднання з гідрохлоротіазидом зменшує ступінь спричиненої діуретиками гіперурикемії.

Інші

У хворих, які отримують тіазидові діуретики, можуть виникнути реакції гіперчутливості, незалежно від анамнестичних даних про алергію або бронхіальну астму. Повідомляли також про загострення або активацію системного червоного вовчака у зв’язку із застосуванням тіазидових діуретиків.

Препарат не слід призначати пацієнтам із зменшеним внутрішньосудинним об’ємом (наприклад, тим, які отримують високі дози діуретиків).

Препарат не рекомендується пацієнтам з помірним ураженням нирок (кліренс креатиніну – 20 - 50 мл/хв). Лозартан не рекомендується пацієнтам з тяжким ураженням нирок (кліренс креатиніну менше 20 мл/хв) або пацієнтам, які перебувають на діалізі.

Літні пацієнти. Немає необхідності особливого початкового дозування препарату у літніх пацієнтів.

Лозартан можна призначати разом з іншими антигіпертензивними засобами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Під час лікування препаратом слід утримуватися від керування автотранспортними засобами або роботи зі складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Лозартан

У клінічних фармакокінетичних дослідженнях не було виявлено клінічно вагомих взаємодій з такими ліками: гідрохлоротіазид, дигоксин, варфарин, циметидин, фенобарбітал (див. нижче гідрохлоротіазид, алкоголь, барбітурати або наркотичні засоби), кетоконазол і еритроміцин. Повідомляли, що рифампін і флуконазол зменшують рівні активного метаболіту. Клінічні наслідки цих взаємодій не оцінювались.

Так само, як і при застосуванні препаратів, що блокують ангіотензин II або його ефекти, супутнє застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, спіронолактону, тріамтерену, амілориду), калієвих добавок або замінників солі, що містять калій, може спричинити збільшення вмісту калію в сироватці.

Так само, як при застосуванні інших антигіпертензивних засобів, антигіпертензивний ефект лозартану може послаблюватися нестероїдним протизапальним препаратом – індометацином.

Гідрохлоротіазид

Якщо призначати у поєднанні, такі препарати можуть взаємодіяти з тіазидовими діуретиками:

алкоголь, барбітурати або наркотичні засоби – може спостерігатися потенціювання ортостатичної гіпотензії.

Протидіабетичні препарати (пероральні або інсулін) – може вимагатися зміна дозування протидіабетичних препаратів.

Інші антигіпертензивні засоби – додатковий ефект.

Смоли (холестирамін і колестипол) – абсорбція гідрохлоротіазиду порушується за наявності аніонних обмінних смол. Поодинокі дози холестираміну або колестиполу зв’язують гідрохлоротіазид і зменшують його абсорбцію зі шлунково-кишкового тракту відповідно на 85 % і 43 %.

Кортикостероїди, АКТГ – посилення втрати електролітів, зокрема гіпокаліємія.

Пресорні аміни (наприклад, адреналін) – можливе зменшення відповіді на пресорні аміни, але недостатньо підстав для того, щоб відмовитися від їх застосування.

Релаксанти скелетної мускулатури, недеполяризуючі (наприклад, тубокурарин) – можливе посилення відповіді на м’язові релаксанти.

Препарати літію – діуретики зменшують кліренс літію в нирках і підвищують ризик літієвої інтоксикації; супутнє застосування не рекомендують. Слід звернутися до інструкцій із застосування препаратів літію перед їх прийомом.

Нестероїдні протизапальні засоби – у деяких пацієнтів призначення нестероїдних протизапальних засобів може зумовити зменшення діуретичного, натрійуретичного і антигіпертензивного ефектів діуретиків.

Взаємодія з реактивами – внаслідок впливу на метаболізм кальцію тіазидові діуретики можуть вплинути на оцінку функції паращитовидної залози (див. «Особливості застосування»).

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Лозартан-калій

Компоненти препарату мають адитивний ефект на зниження артеріального тиску, знижуючи тиск краще, ніж кожен окремий препарат. Цей ефект вважають наслідком доповнюючої дії обох компонентів. Через діуретичний ефект гідрохлоротіазид підвищує активність реніну в плазмі, секрецію альдостерону та рівні ангіотензину ІІ і знижує вміст калію в сироватці, тоді як лозартан блокує всі фізіологічно значущі ефекти ангіотензину ІІ, у тому числі пригнічення секреції альдостерону; це може послабити втрату калію, асоційовану з прийомом гідрохлоротіазиду.

Антигіпертензивний ефект препарату зберігається протягом 24-годинного періоду. У клінічних дослідженнях тривалістю принаймні один рік антигіпертензивний ефект утримувався при тривалому лікуванні. Незважаючи на істотне зниження артеріального тиску, препарат не чинив клінічно значущого впливу на серцевий ритм.

Препарат ефективний для зниження артеріального тиску у чоловіків і жінок, чорношкірих і нечорношкірих, а також у пацієнтів віком до і після 65 років і ефективний не лише при м’якій, а й при тяжкій гіпертензії.

Лозартан

Лозартан належить до пероральних антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ типу АТ₁. Ангіотензин ІІ, потужний вазоконстриктор, є активним гормоном ренін-ангіотензинової системи і важливим визначальним фактором патофізіології гіпертензії. Ангіотензин ІІ зв’язується з рецепторами АТ₁, які містяться в багатьох тканинах (наприклад, гладких м’язах судин, наднирникових залозах, нирках і серці), і чинить декілька важливих біологічних ефектів, у тому числі вазоконстрикцію і звільнення альдостерону. Ангіотензин ІІ також стимулює проліферацію гладком’язових клітин. Даних щодо значення рецепторів підтипу АТ₂ у гомеостазі серцево-судинної системи немає.

Ангіотензин ІІ селективно зв’язується з рецептором АТ₁. Лозартан і його фармакологічно активний метаболіт блокують усі фізіологічно значущі ефекти ангіотензину ІІ, незалежно від його джерела або шляху синтезу. На відміну від деяких пептидних антагоністів ангіотензину ІІ, лозартан не має агоністичних ефектів.

Лозартан не зв’язується і не блокує інші гормональні рецептори або іонні канали, важливі у регуляції серцево-судинної системи. Лозартан не пригнічує АПФ (кініназу ІІ), ензим, який сприяє розпаду брадикініну. Зважаючи на це, ефекти, безпосередньо не пов’язані з блокуванням рецепторів АТ₁, зокрема тих, медіатором яких є брадикінін, або поява набряків (на тлі лозартану 1,7 %, плацебо 1,9 %), не асоційовані із застосуванням лозартану.

У дослідженні, яке було специфічно задумане для оцінки частоти кашлю в пацієнтів, лікованих лозартаном, порівняно з тими, які отримували інгібітори АПФ, частота кашлю при лікуванні лозартаном або гідрохлоротіазидом була подібною і достовірно нижчою, ніж при застосуванні інгібітору АПФ.

Лозартан не чинить впливу на автономні рефлекси та стійкої дії на вміст норадреналіну в плазмі.

Гідрохлоротіазид

Механізм антигіпертензивної дії тіазидових діуретиків невідомий. Тіазиди звичайно не впливають на нормальний артеріальний тиск.

Гідрохлоротіазид є діуретиком та антигіпертензивним засобом. Він впливає на механізм реабсорбції електролітів у дистальних ниркових канальцях. Гідрохлоротіазид підвищує екскрецію натрію і хлориду в приблизно еквівалентних кількостях. Натрійурез може супроводжуватись деякою втратою калію і бікарбонату. Після орального прийому діурез починається через 2 години, досягає піку приблизно через 4 години і утримується протягом приблизно 6 - 12 годин.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Лозартан

Після перорального застосування лозартан добре абсорбується і підлягає метаболізму першого проходження, формуючи активний метаболіт карбоксильної кислоти та інші неактивні метаболіти. Системна біодоступність лозартану становить приблизно 33 %. Середні пікові концентрації лозартану та його активного метаболіту досягаються відповідно через 1 годину і 3 - 4 години. Не було клінічно значущого ефекту на профіль концентрації лозартану в плазмі у тих випадках, коли препарат призначався разом із стандартизованим прийомом їжі.

Розподіл

Лозартан

І лозартан, і активний метаболіт на ³ 99 % зв’язуються з протеїнами плазми, передусім альбуміном. Об’єм розподілу лозартану становить 34 л. Дослідження на тваринах вказують на те, що лозартан погано проходить (якщо взагалі проходить) бар’єр між кров’ю і мозком.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид проходить плацентарний бар’єр, але не проникає через гематоенцефалічний. Гідрохлоротіазид проникає в грудне молоко.

Біотрансформація

Приблизно 14 % дози лозартану, призначеної внутрішньовенно або перорально, конвертується в його активний метаболіт. Після перорального або внутрішньовенного призначення лозартану калію, маркованого 14С, радіоактивність циркулюючої плазми пов’язана передусім з лозартаном та його активним метаболітом. Мінімальну конверсію лозартану в його активний метаболіт спостерігали приблизно в одного відсотка із включених у дослідження індивідуумів.

Крім активного метаболіту, формуються неактивні метаболіти, в тому числі два найважливіших метаболіти, сформовані шляхом гідроксилювання ланцюга бутилового боку і малий метаболіт, N-2 тетразол глюкуронід.

Елімінація

Лозартан

Кліренс з плазми лозартану і його активного метаболіту становить відповідно приблизно 600 мл/хв і 50 мл/хв відповідно. Нирковий кліренс лозартану і його активного метаболіту становить відповідно приблизно 74 мл/хв і 26 мл/хв. При пероральному прийомі майже 4 % прийнятої дози препарату виводиться у незміненому вигляді з сечею, а приблизно 6 % дози – із сечею у вигляді активного метаболіту. Фармакокінетичні властивості лозартану та його активного метаболіту лінійно змінюються при застосуванні пероральних доз лозартану калію до 200 мг.

Після перорального призначення концентрації лозартану та його активного метаболіту в плазмі зменшуються поліекспоненціально, з термінальним часом напіввиведення приблизно 2 години і 6 - 9 годин відповідно. При одноразовому дозуванні 100 мг на добу ні лозартан, ні його активний метаболіт істотно не накопичуються в плазмі.

І біліарна, і ниркова екскреція відіграють роль в елімінації лозартану та його активних метаболітів. Після прийому пероральної дози лозартану, маркованого 14С, приблизно 35 % радіоактивності виявляють у сечі, а 58 % – у фекаліях.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид не метаболізується, але швидко елімінується нирками. Коли рівні препарату в плазмі контролювали протягом принаймні 24 години, час напіввиведення з плазми гідрохлоротіазиду становив 5,6 - 14,8 годин. Принаймні 61 % пероральної дози елімінується в незміненому вигляді протягом 24 години.

Основні фізико-хімічні властивості

світло-рожеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка

По 14 таблеток у блістері; по 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ТОВ “ПЛІВА Хорватія”.

Місцезнаходження

10000, Загреб, вул. Гр. Вуковара, 49, Хорватія.